Her_2_基因与乳腺癌
HER-2阳性乳腺癌全程管理
目前并不能常规推荐含铂方案作为三阴性乳腺癌的优选方案。
不同类型乳腺癌pCR与预后的关系
Luminal A
Luminal B(HER-2阴性）
Luminal B（HER-2阳性）
T3N1/T4，或N2/N3，或侵犯同侧锁骨上淋 巴结
TECHNO
EC-TH
≥2cm或炎性乳腺癌
GeparQuinto ECHH
cT4/cT3 ， HR 阴 性 ， 或 HR 阳 性 (cN+; for cT2)或pNSLN+(for cT1) T2-3,N0-2或不能保乳的炎性乳腺癌
HER2阳性
三阴性
von Minckwitz G et al. J Clin Oncol. 2012. 30(15):1796-804.
HER-2阳性乳腺癌术前治疗研究概览
研究
方案
入组分期
MDACC
PH-FECH vs. P-FEC
II-IIIA
NOAH
AT-T-CMF+H vs. AT-T-CMF
HER-2+乳腺癌全程管理
天津市人民医院肿瘤诊疗中心 天津市中西医结合肿瘤研究所
肿瘤2科 崔宇
术前 术后 晚期解救 总结与疑问
术前 术后 晚期解救 总结与疑问
满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗：
•
1. 肿块较大（＞5cm）
•
2. 腋窝淋巴结转移
新辅助治疗的适应证不再仅仅依据
•
3. HER-2阳性
术前新辅助化疗 注意事项
her2表达分类
her2表达分类HER2（人类表皮生长因子受体2），也称为ERBB2基因，在乳腺癌的分子分类中起着重要的角色。
HER2属于EGFR（表皮生长因子受体）家族的成员之一，其过度表达与乳腺癌的形成和发展密切相关。
本文将讨论HER2表达的分类，以及与HER2表达相关的乳腺癌治疗方案。
在乳腺癌的分子分类中，HER2表达分为四个级别：HER2阴性、HER2阳性（2+）、HER2阳性（3+）和HER2异质性表达。
HER2阴性指的是乳腺癌细胞中没有HER2蛋白的过度表达，这种情况下HER2基因未被放大。
HER2阳性（2+）表示乳腺癌细胞表达了部分HER2蛋白，但表达量不足以被视为阳性。
HER2阳性（3+）意味着乳腺癌细胞中HER2蛋白的过度表达，并且HER2基因经过放大。
HER2异质性表达则表示乳腺癌细胞中同时存在HER2阴性和阳性亚克隆群。
HER2表达分类的重要性在于指导乳腺癌患者的治疗方案选择。
HER2阳性乳腺癌患者通常对HER2靶向治疗更为敏感，因此HER2阳性乳腺癌患者是针对HER2的治疗的最佳候选人。
常用的HER2靶向治疗药物包括曲妥珠单抗（Trastuzumab）、托莫珠单抗（Pertuzumab）和拉普替尼（Lapatinib）。
曲妥珠单抗是一种单克隆抗体，可结合HER2阳性乳腺癌细胞表面的HER2受体，从而阻断信号传导通路，抑制肿瘤生长。
托莫珠单抗和拉普替尼也具有类似的作用机制。
这些药物的临床应用已显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。
然而，乳腺癌中HER2异质性表达给治疗带来了一定的挑战。
HER2异质性表达的原因可能是由于HER2基因在原位和转移灶中的不同表达水平，或者与肿瘤进程中其他分子的共同表达有关。
这种异质性表达可能导致对HER2靶向治疗的耐药性，从而限制了患者的治疗效果。
为了解决这一问题，研究人员正在努力发现新的治疗策略，以提高HER2异质性乳腺癌患者的治疗效果。
除了HER2表达分类，还有其他分子标志物与乳腺癌的分类和预后密切相关。
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HER2 低表达乳腺癌又有新定义
1987年，HER2过表达被发现与乳腺癌预后 有关。HER2 阳性乳腺癌恶性程度高，其 10 年生存率明显低于其他亚型。 抗HER2 靶向治疗应用以来，HER2 阳性乳腺 癌的生存预后有了显著的改善。基于此， HER2 阳性成为乳腺癌治疗的重要参考指标。
图 1 HER2+/ER-乳腺癌经过长期随访，其 10 年的生存率显著更低
吡咯替尼
PHENIX 研究中，吡咯替尼+卡培他滨组的 mPFS 为 11.1 个月，mOS 为 34.9 个月。 PHOEBE 研究中，吡咯替尼+卡培他滨组的 mPFS 为 12.9 个月，mOS 未达到。 T-DM1 EMILIA 研究纳入既往接受过曲妥珠单抗及紫衫烷治疗的 HER2 阳性晚期 乳腺癌患者，结果显示 T-DM1 在晚期 HER2 阳性乳腺癌二线治疗的 mPFS 为 9.6 个月。
HER2 阳性乳腺癌的辅助治疗
对于 HER2 阳性乳腺癌的辅助治疗方案，曲妥珠单抗加帕妥珠单抗仍是高危患者的首选。此外， TKI 的应用或许能够给这部分患者带来更好的生存预后。 III 期 APHINITY 研究 6 年随访结果显示，对于早期 HER2 阳性乳腺癌，曲妥珠单抗治疗的同时， 加入帕妥珠单抗强化治疗 1 年，显著改善生存结局，尤其是淋巴结阳性的高危人群。
HER2 阳性乳腺癌的辅助治疗
ExteNET 研究的 5 年随访结 果显示，曲妥珠单抗治疗 1 年后，引入TKI强化治疗1年， 也可以为HER2 阳性乳腺癌患 者带来显著获益。
表 2 ExteNET 研究 5 年随访数据
HER2 阳性乳腺癌的辅助治疗
专家组一致认可，对于需要强化靶向治疗的患者，应当首选双靶向治疗。在完 成标准的曲妥珠单抗治疗后，高危患者可序贯奈拉替尼治疗。若辅助治疗方案 为双靶方案的高复发风险患者，可考虑奈拉替尼后续强化治疗。
乳腺癌ER、PR、HER-2癌基因的表达及其意义的研究
乳腺癌ER、PR、HER-2癌基因的表达及其意义的研究易少波;黄少敏;付小一【期刊名称】《宜春学院学报》【年(卷),期】2004(026)002【摘要】目的:探讨乳腺癌ER、PR、HER-2癌基因的表达的病理学意义.方法:应用免疫组织化学超敏SP法, 检测106例乳腺癌ER、PR和癌基因HER-2的表达,45例乳腺增生症及乳腺纤维腺瘤HER-2的表达,并按照FDA推荐的DACO公司Hercept Test的标准对HER-2的表达强度进行评分.分析ER、PR和癌基因HER-2的表达与乳腺癌的组织病理学关系.结果:乳腺癌ER阳性率为51.88%,PR阳性率为44.34%,HER-2的阳性率为71.69%.而且ER、PR阳性率随着乳腺癌级数增加(恶性程度增加)而降低;ER、PR的阳性率与淋巴结转移有关联.HER-2阳性程度的增生,乳腺疾病的危险程度随之增加,乳腺癌的恶性程度也相应增加;结论:同时检测乳腺癌ER、PR和HER-2的表达,不仅对指导临床判断疾病的预后有重要参考价值,而且可为临床制定乳腺癌的综合治疗方案提供依据.【总页数】3页(P74-76)【作者】易少波;黄少敏;付小一【作者单位】宜春学院医学院,江西,宜春,336000;宜春学院医学院,江西,宜春,336000;宜春学院医学院,江西,宜春,336000【正文语种】中文【中图分类】R737.9【相关文献】1.免疫组化指标ER、PR、HER-2在乳腺癌中的表达与临床意义 [J], 林梅英;程文德;王伟源2.年轻女性乳腺癌中ER、PR、HER-2和Ki67的表达与临床病理意义研究 [J], 施永胜;孙鑫鑫;钟献3.ER、PR、Her-2、VEGF、p53和Ki67在乳腺癌中\r的表达及临床病理意义分析 [J], 王娟;黄炳臣;吴雪铭;苏群英;林洁;黄小英;龙喜带4.乳腺癌患者行新辅助化疗前后其肿瘤组织ER、PR、Her-2的表达及临床意义[J], 彭厚坤5.新辅助化疗乳腺癌对ER、PR、HER-2、Ki-67表达的影响及意义 [J], 黄湘秦因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
HER-2基因扩增检测(原位杂交法)
HER-2基因扩增检测（荧光原位杂交法）一．目的：乳腺癌组织细胞中的HER-2基因扩增指导临床用药。
二．检验原理：临床上常用病理学检查确诊为乳腺癌患者组织石蜡包埋切片，经处理后用荧光原位杂交方法进行分析。
乳腺癌细胞核中脱氧核糖核酸与HER-2位点及17号染色体着丝粒特异性荧光原位探针分别在高温下变性成单链脱氧核糖核酸，37℃环境中，这些已变性成单链的样本及探针核糖根据碱基互补的原则进行特异性结合，形成可补检测的杂交双链核酸，洗涤非特异性结合物后探针上标记的荧光信号可在显微镜下检测。
正常细胞显示2个HER-2位点及2个绿色17号染色体位点信号。
三．试剂配制四．标本准备1.从福尔马林固定石蜡包埋的乳腺癌组织中获取4微米切片，放置在经过防脱处理过的载玻片上。
2.将组织切片置于72℃下烤片1小时以上。
3.(趁热)将组织切片浸于二甲苯中室温脱蜡2次，每次2-5min，随后浸入100%乙醇中2-5分钟。
4.将组织切片依次置于100%乙醇、85%乙醇、70%乙醇中各1分钟复水。
将组织切片浸入去离子水3分钟，用绒纸巾吸取多余的水分。
5.蒸馏水微波加热至90℃ 30分钟。
6.取适量胃酶滴在组织上，37℃下孵育3分钟（视组织厚度而定），马上放入2X SSC（PH 7.0）清洗两次，5分钟。
7.将组织切片依次置于75%乙醇、90%乙醇、100%乙醇中各3分钟脱水。
8.自然干燥玻片。
9.探针配置前离心以免浪费。
10.将10微升探针混合物滴加于玻片杂交区域，立即盖上盖玻片，用橡皮胶封片。
（可加滴在盖玻片上）11.准备杂交仪器变性：95℃，5分钟，杂交条件37℃，18小时（过夜）。
12.快速洗涤：2X SSC溶液中37℃，振荡1-3秒，漂洗10min；0.3% NP-40/2X SSC溶液中37℃，振荡1-3秒，漂洗5min。
13.室温下将玻片置于70℃乙醇中，漂洗3分钟。
14.暗处自然干燥玻片，将DAPI复染剂加在杂交区域，立即盖上盖玻片。
乳腺癌中HER-2检测
1.24.3.5导管腺瘤 .0
整理课件
6
2. 腺肌上皮病变
2.1肌上皮增生
2.2腺肌上皮腺病
2.3腺肌上皮瘤 .0
2.4恶性肌上皮瘤 .3 〔极少发生局部复发或远处转移〕
3. 间叶肿瘤
3.1血管瘤 .0
3.2血管瘤病
3.3血管周细胞瘤.1
3.4假血管瘤样间质增生
3.5肌纤维母细胞瘤 .0
3.6纤维瘤病〔侵袭性〕.1
1.11.1 纯上皮化生性癌. 3 〔大局部病例预后非常好〕 1.11.1.1鳞状细胞癌 1.11.1.2伴有梭形细胞化生的腺癌 1.11.1.3腺鳞癌 1.11.1.4黏液表皮样癌
1.11.2 上皮/间叶混合性癌. 3 〔高度侵袭性〕
整理课件
4
1.12富于脂质的癌.3 〔不详〕 1.13分泌性癌 . 3 〔在儿童和青少年有极好的预后，在 年长患者有浸润性 行为〕 1.14嗜酸细胞癌 . 3 〔不详〕 1.15腺样囊性癌 . 3 〔低度恶性，单纯切除可治愈〕 1.16腺泡细胞癌 . 3 〔不详〕 1.17富于糖原的透明细胞癌.3 〔比浸润性导管癌更具 有侵袭性〕 1.18皮脂腺癌 . 3 〔不详〕 1.19炎症性癌. 3 〔5年存活率25%～50%〕 1.20小叶肿瘤
整理课件
23
HER2阳性患者的生存期比正常者缩短一半以上
转移性乳腺癌患者的中位生存期
HER2 阳性
8-10个月
HER2 阴性
Slamon DJ et al. Science 1987;235整:1理7课7件–82
17-22个月
24
〔一〕无病生存期和总生存期短相关,肿瘤预后差.在 多变量分析结果中，HER2是肿瘤复发和总生存期 长短的独立预后因素
HER-2基因过表达的乳腺癌病人内分泌治疗探讨
１临 床资料
１１一 般 资料 ： 收 集 到病 例 １ ． 共 ５例 ． 为 Ｈ Ｒ ２过 均 Ｅ 一 表 达 绝经后 妇 女 ， 中 自然绝经 ６例 ， 其 双卵巢 切 除 ２ 例， 化疗 后 闭 经 ５例 ， 物 去势 后 闭经 ２例 ； 药 年龄 ４ ５
～
３ ｍｉ； Ｂ ０ ｎ Ｐ Ｓ液洗 ３次 ： Ａ Ｄ Ｂ显 色 ３ １ｍ ｎ 水 洗 ， ～ ０ ｉ； 苏
过 表达 的病 人 的激素依 赖 性大大 降低 。 至 阴性 ， 甚 临
１ｍｎ水 冲 ；Ｂ ０ ｉ， Ｐ Ｓ液洗 ３次 ， 入抗原 修 复液 内微波 放 修 复 ｌｍｉ。再用 Ｐ Ｓ液 洗 ３次 ， 去 Ｐ Ｓ溶 液 ， Ｏ ｎ Ｂ 甩 Ｂ 每
张 切 片加 １ （０ １ 免疫 性 血 清 ，室 温下 孵 育 滴 ５ １）非 ￣ ｌ ｍ ｎ 擦 去 多 余 血 清 ， 一 抗 ，７ Ｏ ｉ； 加 ３ ℃下 孵 Байду номын сангаас ６ ｍｉ ， ０ ｎ
人 均为 ＋ ＋ 以上． ＋及
６ ８岁 ， 中位年 龄 ５ ３岁 。
１２病 例特 点 ：本 组均 为 既往 未 经 内分 泌治 疗 的局 ．
部晚 期或 术后 放疗 后转移 复发 乳腺癌病 例 。均 经手 术 病 理学检 查 证实 的晚期 患者 ：有 可测量 或评价 的
１ ． ７治疗 方 法 ： 者 均采 用 单 药 治疗 ， 用 瑞 士诺 华 患 采 公 司 的弗 隆片剂 ２５ ｇ 于每天 餐 后 同 一时 间 服用 ， ．ｍ ， 每日１ ， 次 连续 ４周 为 １ 期 。不 同时加 用化 疗 ， 周 其 他 内分泌 治疗 。免疫 治疗 ，或对 目标病 灶 伍用 放疗 （ 骨转移 放疗止 痛 的除外 ） 病 变进 展者 停药 ， 用 对 。 改 其他 治疗 ， 评价疗 效和 不 良反 应 。 其他 患者 进入 第 二 周 期 治疗 。 药 ２ 期 以上者 ， 用 周 须连 续检 查每 个周 期
34例乳腺癌HER-2基因扩增与蛋白表达相关性研究
ｉ ｎ ｓ ｉ ｔ ｕ ｈ ｙ ｂ ｒ ｉ ｄ ｉ ｚ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ（ Ｆ Ｉ Ｓ Ｈ） ａ ｎ ｄ ｉ ｍ ｍｕ ｎ ｏ ｈ ｉ ｓ ｔ ｏ ｃ ｈ ｅ ｍｉ ｓ ｔ ｒ ｙ （ Ｉ ＨＣ ） ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ， ｔ ｈ ｅ ＨＥ Ｒ 一 ２ ｇ ｅ ｎ ｅ ａ ｍ ｐ ｌ ｉ ｉ ｆ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ Ｈ ｅ ｒ 一 ２ ／ ｎ ｅ ｕ
１ ． Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｐ ａ ｔ ｈ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ， Ｌ ｕ ｚ ｈ ｏ ｕ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｇ ｅ ， Ｌ ｕ ｚ ｈ ｏ ｕ ６ ４ ６ ０ ０ ０ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ； ２ ． Ｄｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｐ ａ ｔ ｈ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ， Ｐ ｅ ｏ ｐ ｌ ｅ ’ Ｓ Ｈｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ｏ ｆ Ｄｅ ｙ ａ ｎ ｇ ， Ｄｅ ｙ ａ ｎ ｇ ６ １ ８ ０ ０ ０ ， Ｃｈ ｉ ｎ ａ
ｏ ｆ ｉ ｎ ｖ ａ ｓ ｉ ｖ ｅ ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｔ ｉ ｓ ｓ ｕ ｅ ｓ ． Ｒｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｓ Ｔ ｈ ｅ ｏ ｖ ｅ ｒ ａ ｌ ｌ ｃ ｏ ｉ ｎ ｃ ｉ ｄ ｅ ｎ ｃ ｅ ｒ ａ ｔ ｅ ｏ ｆ Ｆ Ｉ Ｓ Ｈ ａ ｎ ｄ Ｉ Ｈ Ｃ ｗ ａ ｓ ５ ５ － ３ ％（ Ｋ ａ ｐ ｐ ａ ＝ ０ ． １ ８ ９ ． Ｐ ＝ ０ ． ｏ ｏ ｏ ） ， ｗ ｉ ｔ ｈ ｐ ｏ ｓ ｉ ｔ ｉ ｖ ｅ ｃ ｏ ｒ ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ（ ， ＝ ０ ． ４ ３ ４ ， Ｐ＝ Ｏ ． ｏ ｏ ｏ ） ｂ ｅ ｔ ｗ ｅ ｅ ｎ ｔ ｈ ｅ ｍ． Ｃｏ ｎ ｃ ｌ ｕ ｓ ｉ ｏ ｎ Ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｉ ｓ ａ ｃ ｏ ｎ ｃ ｏ ｒ ｄ ａ ｎ ｃ ｅ ｂ ｅ ｔ ｗ ｅ ｅ ｎ
PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益
PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益大约20%的乳腺癌患者存在人表皮生长因子受体2(HER2)过表达或HER2基因扩增的情况，HER2阳性乳腺癌侵袭性强，预后较差。
但幸运的是，抗HER2靶向药物的研发上市为此类患者提供了更长的生存期。
近几年陆续有靶向HER2的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)上市用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌，曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、来那替尼、吡咯替尼等。
吡咯替尼是一种小分子、不可逆、泛ErbB受体TKI，靶向作用于HER1、HER2和HER4。
I期研究证实吡咯替尼单药或联合卡培他滨在既往未接受治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者中应用耐受性良好。
PHENIX研究是由中国人民解放军总医院江泽飞教授领导开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究，评估吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性局部复发或转移性乳腺癌的疗效和安全性。
研究结果已在2019 ASCO上进行口头报告，并于2020年发表于Translational Breast Cancer Research。
PHENIX研究纳入既往经曲妥珠单抗和紫衫类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，随机2：1分为吡咯替尼+卡培他滨组或安慰剂+卡培他滨组。
由研究者决定安慰剂组在出现进展时是否继续接受吡咯替尼单药治疗。
主要研究终点为独立审查委员会(IRC)评估的PFS。
吡咯替尼+卡培他滨较安慰剂+卡培他滨显著改善生存获益PHENIX研究共筛选357例患者，其中279例接受随机分组。
研究结果显示，IRC评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS较安慰剂+卡培他滨组延长7个月(11.1个月vs 4.1个月, P<0.001)，疾病进展或死亡风险降低82%(HR, 0.18 95% CI,0.13−0.26，P<0.001)。
研究者评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS为10.9个月，安慰剂+卡培他滨组为4.1个月(P<0.001)；研究者评估与IRC评估相差不大。
HER-2对乳腺癌预后评估价值展望
HER-2对乳腺癌的预后评估价值及展望【中图分类号】r737.8【文献标识码】b【文章编号】1008-6455（2011）08-0405-01乳腺癌临床上标准的预后因子主要还是一些病理学因子，如腋淋巴结转移情况、肿瘤大小、组织学分级和组织学亚型等。
但在乳腺癌预后的研究中发现，目前的乳腺癌临床预后因子对乳腺癌预后的判断还存在缺陷，例如，临床上认为腋淋巴结阴性的乳腺癌较腋淋巴结阳性者预后好，但却仍有1/3的腋淋巴结阴性的患者发生远处转移而预后不佳。
这主要是因为临床预后因子不能从肿瘤的生物学行为和特征上对乳腺癌的预后进行判断。
如果能将临床预后因子和生物学预后因子结合，就有可能对乳腺癌患者进行更好的预后判断，从而能选择性的、有针对性的对预后不良乳腺癌患者进行系统性的治疗，提高乳腺癌患者的长期生存率。
因而，生物学预后因子的研究一直引起人们的兴趣。
其中，her-2基因的高表达在乳腺癌预后判断中的作用引起了广泛的关注。
1987年slamon等发表了一篇十分重要的文章，通过多因素分析发现，her-2基因的扩增能独立的预测腋淋巴结阴性的乳腺癌患者的总体生存率和无瘤生存率。
此后，大量的临床多因素分析研究也肯定了her-2基因的扩增和过度表达在腋淋巴结阳性的乳腺癌中亦有十分重要的预测价值。
her-2过度表达的乳腺癌多数有早期复发和远处转移倾向，预后不良，其预后判断价值与临床上经典的腋淋巴结转移的预后价值有同等重要的地位。
scorilas 等的研究亦发现，不论是腋淋巴结阴性还是阳性的乳腺癌患者，her-2的过度表达均预示总体生存率低下，预后不佳。
jukkola等对650例乳腺癌患者进行her-2的表达与预后关系进行研究发生，her-2的过度表达与腑淋巴结阳性、肿瘤直径大于3cm、组织学低分化、er（雌激素受体）和pr（孕激素受体）阴性以及总体生存率低等因素密切相关。
在转移性乳腺癌患者中，与her-2阴性患者相比，her-2阳性患者的无瘤生存率明显降低。