药剂3 口服定时与定位给药
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药剂3 口服定时与定位给药
口服定时和定位释药系统
张娜 药剂教研室
一、口服定时释药系统
定时释放系统 （chronopharmacologic drug delivery system ） 是根据人体的生物节律变化特点，按时辰药理
学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统 又称脉冲式给药系统 (pulsatile drug delivery system)
如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物 作用往往受昼夜波动的影响。
80%的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就 寝时服用而在早晨起效。
原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐 渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需 要维持24小时恒定血药浓度。
7
chronopharmacologic drug delivery system
抗生素以脉冲方式与细菌接触，灭菌疗效优于 常规给药方案。
临床前研究发现，一些抗生素脉冲给药不仅可 杀灭更多的细菌，并能更好地预防耐药菌株出 现，而且可显著降低药物剂量。
6
chronopharmacologic drug delivery system
随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学 研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药 物敏感性具有周期节律差异。
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chronopharmacologic drug delivery system
定时释药系统能够根据人体的生物节律变化特点， 按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物， 近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普 遍重视。
理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂 目前研究较多的是单次脉冲给药系统，又称为定
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COVERA-HS® (verapamil hydrochloride) Extended-Release Tablets Controlled-Onset
张娜 药剂教研室
一、口服定时释药系统
定时释放系统 （chronopharmacologic drug delivery system ） 是根据人体的生物节律变化特点，按时辰药理
学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统 又称脉冲式给药系统 (pulsatile drug delivery system)
如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物 作用往往受昼夜波动的影响。
80%的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就 寝时服用而在早晨起效。
原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐 渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需 要维持24小时恒定血药浓度。
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chronopharmacologic drug delivery system
抗生素以脉冲方式与细菌接触，灭菌疗效优于 常规给药方案。
临床前研究发现，一些抗生素脉冲给药不仅可 杀灭更多的细菌，并能更好地预防耐药菌株出 现，而且可显著降低药物剂量。
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chronopharmacologic drug delivery system
随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学 研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药 物敏感性具有周期节律差异。
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chronopharmacologic drug delivery system
定时释药系统能够根据人体的生物节律变化特点， 按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物， 近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普 遍重视。
理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂 目前研究较多的是单次脉冲给药系统，又称为定
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口服定位给药系统
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口服结肠给药系统
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结肠靶向给药即通过药物传输系统，使药物口服 后，在上消化道不释放，将药物输送至人体回盲 部后开始崩解或蚀解并释放出来，而在大肠发挥 局部或全身治疗作用。 20世纪90年代以来，结肠靶向给药系统已受到越 来越多的关注，形成了多种给药类型，开发出多 种靶向性材料。
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传统的口服或直肠给药不仅毒副作用较大，还 存在专一性差、患者不易接受等问题。 而结肠靶向给药直接将药物输送至患处，可提 高药效或降低剂量，同时也可减小不良反应， 方便患者使用。
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口服结肠给药系统的临床应用特点
① 有些药物容易被胃酸破坏或者被胰酶代谢而 失去治疗作用，而药物在结肠就不受这些影响， 把这些药物制成结肠靶向给药系统可以增加其 生物利用度。
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② 蛋白多肽类药物往往在上消化道中被酶降解， 使口服给药遇到很大困难，而大肠中蛋白水解酶 含量很低，把药物运送到大肠部释放，可以解决 酶屏障问题，而且发现多肽类药物在小肠末端的 吸收性很好，结肠靶向给药系统有望解决多肽类 药物的生理屏障问题。
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如吡罗昔康聚碳酸酯空心微球，表面有大量的孔 道和空腔，使其能漂浮在胃肠液中，实验结果表 明该微球在人工胃液中无突释，约 8h 释完，释
药速率与含药量成正比。
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生物黏附给药系统
该类给药系统希望把药物结合在胃黏膜或上皮细 胞表面，达到延长胃内滞留时间的目的，其基本 机制是该给药系统中的聚合物同黏膜通过静电吸 引或由于水化形成氢键而相互结合。
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利用胃肠道pH差异设计 一般在消化道内胃的pH为0.9～1.5，小肠pH为 6.0～6.8，在结肠pH为6.5～7.5。 所以口服结肠定位的体外研究方法一般以 0.1mol·L-1 HCl模拟SCDDS在胃中的情况，pH6.8 磷酸盐缓冲液（PBS）模拟SCDDS在小肠的情况， pH7.2PBS模拟SCDDS在结肠的情况。
口服定时给药系统
的不良反应，且不易产生耐受性，病人治疗的
顺应性提高，是现代药剂学研究的新模式。
这种系统特别适用于夜间或醒后马上需要有一 个血药浓度峰值的疾病，如失眠、哮喘、关节 炎、局部性缺血性心脏病等，这类疾病在入睡 时处于生理低期，不需要药物释放，因此不宜 用缓释制剂控释夜间发作，又由于夜间服药不 便，需要在入睡前服用。 也适用于在肠道较下部位处释放和吸收的疾病 (如结肠癌、溃疡性结肠炎、口服肽类药物等)。
使胶囊内环境的pH降低，酸溶层才溶解并释放药物。
因此药物在小肠中释放的脉冲时间是由酸溶层的厚 度来控制的。
口服定时给药系统的发展趋势
目前，国内外正在研究的定时释药系统主要用 于治疗一些具有清晨症状的疾病，包括诸如哮 喘，心绞痛，高血压，胃溃疡，过敏性鼻炎， 心肌梗死和脑梗死，关节炎，大小便失禁，帕 金森病，失眠等。
（controlled explosion system）。
它可以根据某些疾病的生物节律性特点，按时
间治疗学的思路，定时定量释药，以提高病人
治疗的顺应性。
疾病发作的节律性
节律性是生命的基本特征之一，血压的高低、 脉搏的快慢、血糖的含量、各种激素的分泌、 尿中各种成分的排泄以及各种致病因子的感受 性及药物的敏感性等，无不呈现出各自的节律 变化。
1．抗哮喘药
哮喘是呼吸系统疾病的常见症状，发作也有昼 夜节律性，哮喘在睡眠期间的发作概率是白天 的100多倍；哮喘、支气管炎及肺气肿患者的呼
吸困难症状在23：00～5：00最为严重，即发作
多见于凌晨。
对此类药物进行定时给药系统研究的有茶碱、
硫酸沙丁胺醇、倍他米松、受体激动剂、色甘
酸钠等。
2．治疗心血管病药物
心肌梗死的发病时间多出现于上午，其时间峰 值在10：00，谷值在22：00。 脑梗死及急性心肌缺血的发作时间也多为清晨， 这主要是由于儿茶酚胺、心脏活动、冠状动脉
药剂学课件 -第19章-2-口服定时与定位缓控释制剂
型制剂。
影响漂浮性能的因素
材料的选用 制备工艺的影响 干制剂的密度和持浮力 生理因素的影响
2.胃内膨胀型滞留系统
胃内膨胀型制剂是一种可在胃内迅速膨胀至无 法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃中 释药的给药系统。
膨胀剂的选择是此给药系统设计的关键。
为安全起见，膨胀型胃内滞留制剂在 临床使用前应具备如下条件：
以片剂的漂浮性、漂浮过程中的完整性及体外 释放百分率对时间的关系(F2t)为指标,依次对 片剂制备的处方和工艺因素进行考察,确定影响 片剂释放和漂浮的主要因素及其水平。
漂浮性能的测定：在恒温(37.0±0.5)℃,转速 100r/min搅拌的释放介质中,胃内漂浮型缓释片 均在3min内起漂且表面很快形成一层凝胶屏障, 体积迅速膨胀并可保持片剂形状,持续漂浮一定 时间。
缓 释
脉 冲
脉冲片释放与体积变化曲线
控释层包衣增重对药物释放的影响
柱塞型定时释药胶囊
组成：水溶性囊帽，水不溶性囊体，药物贮库， 定时塞（膨胀型、溶蚀型、酶降解型）。
膨胀型定时塞：亲水性凝胶材料如HPMC与PEO， 用柔性膜包衣，水可渗入。
溶蚀型定时塞：L-HPMC，PVP，PEO 酶降解型定时塞：果胶与果胶酶 释放：当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶
2. 片芯的包衣
（1）时滞衣：取适量羟乙纤维素（易溶于水）溶于50 ％乙醇中，搅拌12h，制成固含量为5％的包衣液。将 片芯置包衣锅内，转速20r/min，包衣液喷速810ml/min，片床温度45℃，时滞衣膜每片增重120mg。
（2）控释衣：取乙酸纤维素-致孔剂羟丙纤维素HPC-L （在水中溶胀成胶体溶液）(7∶3，w/w)溶于丙酮-乙 醇(10∶1，v/v)中，搅拌12h，制成固含量为4％的包 衣液。
影响漂浮性能的因素
材料的选用 制备工艺的影响 干制剂的密度和持浮力 生理因素的影响
2.胃内膨胀型滞留系统
胃内膨胀型制剂是一种可在胃内迅速膨胀至无 法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃中 释药的给药系统。
膨胀剂的选择是此给药系统设计的关键。
为安全起见，膨胀型胃内滞留制剂在 临床使用前应具备如下条件：
以片剂的漂浮性、漂浮过程中的完整性及体外 释放百分率对时间的关系(F2t)为指标,依次对 片剂制备的处方和工艺因素进行考察,确定影响 片剂释放和漂浮的主要因素及其水平。
漂浮性能的测定：在恒温(37.0±0.5)℃,转速 100r/min搅拌的释放介质中,胃内漂浮型缓释片 均在3min内起漂且表面很快形成一层凝胶屏障, 体积迅速膨胀并可保持片剂形状,持续漂浮一定 时间。
缓 释
脉 冲
脉冲片释放与体积变化曲线
控释层包衣增重对药物释放的影响
柱塞型定时释药胶囊
组成：水溶性囊帽，水不溶性囊体，药物贮库， 定时塞（膨胀型、溶蚀型、酶降解型）。
膨胀型定时塞：亲水性凝胶材料如HPMC与PEO， 用柔性膜包衣，水可渗入。
溶蚀型定时塞：L-HPMC，PVP，PEO 酶降解型定时塞：果胶与果胶酶 释放：当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶
2. 片芯的包衣
（1）时滞衣：取适量羟乙纤维素（易溶于水）溶于50 ％乙醇中，搅拌12h，制成固含量为5％的包衣液。将 片芯置包衣锅内，转速20r/min，包衣液喷速810ml/min，片床温度45℃，时滞衣膜每片增重120mg。
（2）控释衣：取乙酸纤维素-致孔剂羟丙纤维素HPC-L （在水中溶胀成胶体溶液）(7∶3，w/w)溶于丙酮-乙 醇(10∶1，v/v)中，搅拌12h，制成固含量为4％的包 衣液。
口服定时给药系统课件
因此药物在小肠中释放的脉冲时间是由酸溶层的厚 度来控制的。
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口服定时给药系统的发展趋势
目前，国内外正在研究的定时释药系统主要用 于治疗一些具有清晨症状的疾病，包括诸如哮 喘，心绞痛，高血压，胃溃疡，过敏性鼻炎， 心肌梗死和脑梗死，关节炎，大小便失禁，帕 金森病，失眠等。
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1．抗哮喘药
哮喘是呼吸系统疾病的常见症状，发作也有昼 夜节律性，哮喘在睡眠期间的发作概率是白天 的100多倍；哮喘、支气管炎及肺气肿患者的呼 吸困难症状在23：0~4次) ，血药浓 度波动大，且不能保证在疾病发作时提供相应 的血药浓度。
一般的缓释或控释制剂可长时间维持稳定血药 浓度，但却不能满足疾病发作节律性的需要， 不能分离药物的治疗作用及毒副作用，反而在 某种程度上加重了其不良反应的发生，降低了 疗效。
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此外药物与受体相互作用长期刺激使之灭活，产 生耐受性，从而降低疗效，如硝酸酯类药物。 最佳给药方案应充分考虑影响药物疗效的各种因 素，使药物的治疗作用与毒副作用最大程度的分 离，突出其疗效，降低其毒副作用。 定时给药系统则可根据疾病发作的节律性特点及 择时用药原理，对释药方案进行时间最优化，在 需要时提供最佳血药浓度。
口服定时给药系统
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口服定时给药系统 ( time controlled drug delivery system ， TCDDS ) 又称智能给药系统
( Intelligence DDS ) ， 是根据时间药理学及时 辰药动学原理，定时释放有效剂量药物的新剂 型，又称定时钟 ( time clock ) ， 控制突释系统 (controlled explosion system) 。
多见于凌晨。 对此类药物进行定时给药系统研究的有茶碱、 硫酸沙丁胺醇、倍他米松、受体激动剂、色甘 酸钠等。
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口服定时给药系统的发展趋势
目前，国内外正在研究的定时释药系统主要用 于治疗一些具有清晨症状的疾病，包括诸如哮 喘，心绞痛，高血压，胃溃疡，过敏性鼻炎， 心肌梗死和脑梗死，关节炎，大小便失禁，帕 金森病，失眠等。
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1．抗哮喘药
哮喘是呼吸系统疾病的常见症状，发作也有昼 夜节律性，哮喘在睡眠期间的发作概率是白天 的100多倍；哮喘、支气管炎及肺气肿患者的呼 吸困难症状在23：0~4次) ，血药浓 度波动大，且不能保证在疾病发作时提供相应 的血药浓度。
一般的缓释或控释制剂可长时间维持稳定血药 浓度，但却不能满足疾病发作节律性的需要， 不能分离药物的治疗作用及毒副作用，反而在 某种程度上加重了其不良反应的发生，降低了 疗效。
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此外药物与受体相互作用长期刺激使之灭活，产 生耐受性，从而降低疗效，如硝酸酯类药物。 最佳给药方案应充分考虑影响药物疗效的各种因 素，使药物的治疗作用与毒副作用最大程度的分 离，突出其疗效，降低其毒副作用。 定时给药系统则可根据疾病发作的节律性特点及 择时用药原理，对释药方案进行时间最优化，在 需要时提供最佳血药浓度。
口服定时给药系统
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口服定时给药系统 ( time controlled drug delivery system ， TCDDS ) 又称智能给药系统
( Intelligence DDS ) ， 是根据时间药理学及时 辰药动学原理，定时释放有效剂量药物的新剂 型，又称定时钟 ( time clock ) ， 控制突释系统 (controlled explosion system) 。
多见于凌晨。 对此类药物进行定时给药系统研究的有茶碱、 硫酸沙丁胺醇、倍他米松、受体激动剂、色甘 酸钠等。
药剂学：口服定时、定位释药系统
• 是用特殊和周密的生物识别设计，将药物定向 地运送到靶区浓集发挥药效。包括修饰的药物 载体和前体药物与药物大分子复合物两大类。
• 修饰方法：①表面修饰；②连接特定的配体， ③连接单克隆抗体。
（一）修饰的药物载体
1.修饰的脂质体 （1）长循环脂质体 （2）免疫脂质体 （3）糖基修饰的脂质体 2.修饰的纳米乳 3.修饰的微球 4.修饰的纳米球 （1）聚乙二醇修饰的纳米球 （2）免疫纳米球
（四）pH敏感的靶向制剂
• 1. pH敏感脂质体 • 肿瘤间质液的pH值显著地低于周围正常组织，
故设计敏感脂质体可达到靶向递药目的。 • 2. pH敏感的口服结肠定位给药系统
（二）前体药物和药物大分子复合物
2. 药物大分子复合物
• 是指药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的 分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。
• 药物的大分子复合物借助EPR效应（肿瘤血管对
大分子物质的渗透性增加以及大分子物质滞留蓄 积于肿瘤的增加）一旦药物大分子复合物内吞进 入细胞，有可能在核内低的pH的的环境或蛋白酶 的作用下，聚合物降解，药物释放，发挥作用。
• 根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃 定位释药系统(OSDDS)，小肠定位释药系统 和结肠定位释药系统(OCDDS)。
靶向制剂
一、概 述
• 靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血药 循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细 胞或细胞内结构的给药系统。
• 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠 靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊 酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如： pH值) 和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到 病变器官、组织或细胞。
• 修饰方法：①表面修饰；②连接特定的配体， ③连接单克隆抗体。
（一）修饰的药物载体
1.修饰的脂质体 （1）长循环脂质体 （2）免疫脂质体 （3）糖基修饰的脂质体 2.修饰的纳米乳 3.修饰的微球 4.修饰的纳米球 （1）聚乙二醇修饰的纳米球 （2）免疫纳米球
（四）pH敏感的靶向制剂
• 1. pH敏感脂质体 • 肿瘤间质液的pH值显著地低于周围正常组织，
故设计敏感脂质体可达到靶向递药目的。 • 2. pH敏感的口服结肠定位给药系统
（二）前体药物和药物大分子复合物
2. 药物大分子复合物
• 是指药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的 分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。
• 药物的大分子复合物借助EPR效应（肿瘤血管对
大分子物质的渗透性增加以及大分子物质滞留蓄 积于肿瘤的增加）一旦药物大分子复合物内吞进 入细胞，有可能在核内低的pH的的环境或蛋白酶 的作用下，聚合物降解，药物释放，发挥作用。
• 根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃 定位释药系统(OSDDS)，小肠定位释药系统 和结肠定位释药系统(OCDDS)。
靶向制剂
一、概 述
• 靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血药 循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细 胞或细胞内结构的给药系统。
• 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠 靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊 酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如： pH值) 和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到 病变器官、组织或细胞。
口服给药操作方法
口服给药操作方法
口服给药是指将药物通过口腔进入消化道，通过肠道吸收，进入循环系统起到治疗作用的一种给药方式。
下面是口服给药的操作方法：
1. 选择适当的时间：一般在饭前、饭中或饭后30分钟左右给药效果较好。
有些药物需要空腹服用，有些则需要在饭后服用。
2. 准备药物：根据医嘱准备所需的药物。
如果需要，可以研磨或切割药片以便于吞咽。
3. 洗手：在给药前洗手，确保双手清洁。
4. 口服给药：将药物放入口腔，用清水或温开水送入胃中。
可以用药杯、药勺等辅助工具。
5. 吞咽药物：将药物送入口腔后，将头倾斜至前方，以便药物顺利进入食道。
然后用足够的水将药物吞下去。
避免将药物咬碎或遗漏在口中。
6. 饭后给药：如果需要饭后服药，可在进餐后约30分钟再给药。
7. 记录用药：及时记录用药情况，包括药物名称、剂量、时间等。
需要注意的是，每个人的具体情况可能有所不同，如药物的剂量、服用时间以及辅助工具的选择等。
在给药前最好根据医生或药剂师的指导进行相应的准备和操作。
第三节定时与定位释药制剂
一、口服定时释药制剂
渗透泵定时释药制剂 包衣脉冲释药制剂
二、口服定位释药制剂
胃内滞留释药制剂
口服小肠定位延迟释药系统 口服结肠定位延迟释药制剂
三、生物黏附制剂
一、口服定时释药制剂
人体许多生理特征在生物钟的调节作用下可发生周期
性变化，如心率、血压、体温、激素等均显示强烈的 时辰节律性。
应用
① 结肠部局部的治疗，如各种结肠炎等;
② 用于在胃肠道易被破坏药物的传输，如蛋白质、多
肽等； ③ 治疗结肠癌的药物，开发成结肠给药，可提高局部 浓度，增强疗效，减少刺激和副作用； ④ 易被胃酸破坏或被胰代谢的药物； ⑤ 临晨发病率较高的疾病，将药物在结肠释放，发挥 脉冲作用。
分类 pH依赖型、时间依赖型、菌群依赖型
溶胶囊壳是药物在结肠溶解释放，另外由于加 入了生物黏附剂，使药物黏附于结肠上，增加 药物在结肠的滞留时间。
4、pH-时滞型
是综合时滞效应和pH差异而设计的，克服了以上单 一型释药可能受胃排空、pH等生理因素、个体差异的 影响，只要求载体在胃的酸性环境中稳定，不释放药 物，在小肠的pH环境载体能够缓慢的水化，保证其水 化的时间内载体能通过小肠，在小肠末端pH升高作为 释药信号，携带药物进入结肠释药。
（一）胃内滞留释药制剂
胃滞留释药系统是通过使制剂驻留在胃中长时间 释放药物，药物一部分在胃内吸收或在胃内发挥 作用，另一部分通过幽门进入小肠再吸收。 主要药物： ① 因肠道pH太高而溶解度降低的药物
② 治疗胃部疾病的药物
③ 有特殊吸收部位的药物
④ 主要从胃部吸收的酸性药物 不宜设计成胃内滞留型的药物： ⑤ 需缓释和控释的大多数药物 ①在胃内不稳定会刺激性太大的药物
在病理状态下，生物调节系统会出现一系列改变而导
渗透泵定时释药制剂 包衣脉冲释药制剂
二、口服定位释药制剂
胃内滞留释药制剂
口服小肠定位延迟释药系统 口服结肠定位延迟释药制剂
三、生物黏附制剂
一、口服定时释药制剂
人体许多生理特征在生物钟的调节作用下可发生周期
性变化，如心率、血压、体温、激素等均显示强烈的 时辰节律性。
应用
① 结肠部局部的治疗，如各种结肠炎等;
② 用于在胃肠道易被破坏药物的传输，如蛋白质、多
肽等； ③ 治疗结肠癌的药物，开发成结肠给药，可提高局部 浓度，增强疗效，减少刺激和副作用； ④ 易被胃酸破坏或被胰代谢的药物； ⑤ 临晨发病率较高的疾病，将药物在结肠释放，发挥 脉冲作用。
分类 pH依赖型、时间依赖型、菌群依赖型
溶胶囊壳是药物在结肠溶解释放，另外由于加 入了生物黏附剂，使药物黏附于结肠上，增加 药物在结肠的滞留时间。
4、pH-时滞型
是综合时滞效应和pH差异而设计的，克服了以上单 一型释药可能受胃排空、pH等生理因素、个体差异的 影响，只要求载体在胃的酸性环境中稳定，不释放药 物，在小肠的pH环境载体能够缓慢的水化，保证其水 化的时间内载体能通过小肠，在小肠末端pH升高作为 释药信号，携带药物进入结肠释药。
（一）胃内滞留释药制剂
胃滞留释药系统是通过使制剂驻留在胃中长时间 释放药物，药物一部分在胃内吸收或在胃内发挥 作用，另一部分通过幽门进入小肠再吸收。 主要药物： ① 因肠道pH太高而溶解度降低的药物
② 治疗胃部疾病的药物
③ 有特殊吸收部位的药物
④ 主要从胃部吸收的酸性药物 不宜设计成胃内滞留型的药物： ⑤ 需缓释和控释的大多数药物 ①在胃内不稳定会刺激性太大的药物
在病理状态下，生物调节系统会出现一系列改变而导
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2. 压制包衣技术
压制方法制片
MF released/%
120 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 Time/h 10 12 14
通过改变包衣厚度
或包衣材料中的疏 水、亲水性物质比 例 可以调节释药的间 隔时间。
Ⅰ Ⅰ Ⅰ
10% 15% 20% 0% 四种不同衣膜材料的时滞不同
临床前研究发现，一些抗生素脉冲给药不仅可 杀灭更多的细菌，并能更好地预防耐药菌株出 现，而且可显著降低药物剂量。
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chronopharmacologic drug delivery system
随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学 研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药 物敏感性具有周期节律差异。 如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物 作用往往受昼夜波动的影响。 80%的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就 寝时服用而在早晨起效。 原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐 渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需 要维持24小时恒定血药浓度。
口服定时和定位释药系统
张娜
药剂教研室
一、口服定时释药系统
定时释放系统 （chronopharmacologic drug delivery system ）
是根据人体的生物节律变化特点，按时辰药理 学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统
又称脉冲式给药系统 (pulsatile drug delivery system)
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Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
Lodotra采用Skyepharma公司的 Geoclock技术，
即利用疏水性蜡质材料压制包衣的技术 来达到延迟释放药物的目的，不受pH值 影响。
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Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
泼尼松控释片由Nitec Pharma公司开发， 商品名Lodotra，已在欧洲上市，
缓 释
脉 冲
脉冲片释放与时间变化曲线
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分类
因技术不同，可将口服脉冲制剂分为：
渗透泵定时释药系统、
包衣脉冲系统、
定时脉冲塞胶囊等。
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（一）渗透泵定时释药系统
1996年塞尔公司上市的每日只需服药一次的 维拉帕米渗透泵片（商品名为Covera－HS） 是此类制剂的代表。 病人睡前口服，药物于服用5小时后开始释 放。 这种渗透泵片的基本组成有片心、半渗透膜 包衣和释药小孔3部分。
蔗糖 药物层 崩解层 控释膜
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法莫替丁脉冲小丸的结构图
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法莫替丁脉冲小丸（b）的血药浓度时间曲线， 有两个脉冲峰 ：一个是在2.5小时，另一个是在13.7小时。
24
(2) 薄膜包衣片
用这种方法制成的脉冲释药制剂包括两个部分--含活 性药物成分的制剂核心（可以是片剂或微丸）和包衣 层（可以是一层或多层），这个衣层可阻滞药物从核 心中释放，阻滞时间（即脉冲释药时间）由衣层厚度 来决定。 有的制剂核心中还含有崩解剂，当衣层溶蚀或破裂后， 崩解剂可促使核心中的药物快速释放，因此阻滞时间 后药物的释放速率将由崩解剂的量来决定。
用激光在靠近药物层的半透膜上打一释药小孔， 药物在渗透压的推力作用下，通过释药小孔释放。
14
（一）渗透泵定时释药系统
Generic Name: Verapamil（维拉帕米） Extended Release Strength: 180 mg Manufacturer: G.D. Searle Trade Name: Covera HS Type: Antihypertensive Class: RX Size (mm): 11 (diameter)
滞后时间和片心或丸心的组成无关，只和包衣层的组成有 关。
26
包衣层厚度的影响
120
5.0% 6.0% 7.0% 8.8%
0 5 Time/h 5.0% 6.0% 7.0% 8.8%
27
MF released/%
100 80 60 40 20 0 10 15
②由衣膜的pH敏感性控制释药时间
蔗糖 药物层 崩解层 控释膜
最外层用带有致孔剂的不溶性包衣材
料（乙基纤维素：滑石粉为 1:1）作 控释膜； 包衣液的溶剂用乙醇：CH2Cl2（4:1）
21
双氯芬酸钠定时爆释系统
研究表明控释膜的 用量不同可以决定 其释药时滞的长短。 膜厚 35μm， 释放 时滞为 3h，膜厚 53μm，6h 开始释药。
15
16
COVERA-HS® (verapamil hydrochloride) Extended-Release Tablets Controlled-Onset
The COVERA-HS formulation has been designed to initiate the release of verapamil 4–5 hours after ingestion. This delay is introduced by a layer between the active drug core and outer semipermeable membrane. As water from the gastrointestinal tract enters the tablet, this delay coating is solubilized and released.
13
（一）渗透泵定时释药系统
Covera－HS渗透泵片的片心有二层，一层是接 近释药小孔的渗透物质和聚合物材料，选用聚氧 乙烯（分子量30万）、PVP 等作促渗剂， 另一层是远离释药小孔的渗透物质层，提供推动 药物释放的渗透压，以分子量700万的聚氧乙烯为 主要渗透压推动剂； 衣膜选用的是醋酸纤维素和PEG。
18
（二）包衣脉冲技术
1. 膜包衣技术 2. 压制包衣技术
19
1. 膜包衣技术
（1） 膜包衣定时爆释系统
（time-controlled explosion system）
这种制剂的衣膜可以有一层或两层。但外衣膜都是由透水性差的材 料如乙基纤维素（EC）、聚氯乙烯等构成。
对于有一层衣膜的脉冲制剂，其片心或丸心中含崩解剂；有二层衣 膜的脉冲制剂，其内衣层为可膨胀型聚合物组成的膨胀层。
肠溶材料包衣后，外层的肠溶衣层可保护药物 不在胃中释放，胃排空后，肠溶衣层溶解，药 物释放；
28
②由衣膜的pH敏感性控制释药时间
如Ishibashi等曾制备了一种定位结肠的控制释药系统，其 在胶囊壳外含有三层包衣，包衣材料从里到外依次是酸溶 性物质聚丙烯酸树脂E、亲水物质HPMC和肠溶性物质聚丙 烯酸树脂L，胶囊体中含药物和作为PH调节剂的琥珀酸。 经服用后，外层的肠溶衣层可保护药物不在胃中释放，胃 排空后，虽然肠溶衣层和亲水物质层都很快溶解，但剩余 的酸溶层仍可防止药物在小肠中释放，直到由于胶囊内有 机酸的溶解使胶囊内环境的 PH降低，酸溶层才溶解并释放 药物。 因此药物在小肠中释放的脉冲时间是由酸溶层的厚度来控 制的。
崩解剂或可膨胀聚合物吸水后产生膨胀力，使衣膜破裂。衣膜破裂 的时间就是药物从片心释放的滞后时间，也就是脉冲释药时间。 其滞后时间由衣层的厚度、衣层的组成、崩解剂和可膨胀型聚合物 的吸水膨胀力以及作为内衣层的膨胀层的厚度等因素来控制。
20
双氯芬酸钠定时爆释系统
该系统为多层包衣制剂 其核心是蔗糖颗粒， 在核心上首先包药物； 利用 HPMC 作粘接剂将崩解剂 L-HPC 包于药物层外
33
Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
片芯层： 泼尼松5mg（水中几乎不溶 ） 乳糖38.8mg（填充剂50～90%） 聚维酮 4mg,（粘合剂2～10%） 羧甲基纤维素钠11mg（崩解剂10～20%，也 可选交联聚维酮或两者混合物） 氧化铁，红色0.3mg（颜料0～1%） 硬脂酸镁0.6mg（润滑剂0.25～1%） 二氧化硅0.3mg（助流剂0.1～2%）
4
阿莫西林脉冲系统控释片
是MiddleBrook制药公司的产品(商品名： Moxatag)，用于一日1次口服治疗成人和12 岁以上儿童化脓链球菌引起的咽炎和扁桃 体炎（通常合称为链球菌喉）。 剂量规格：阿莫西林775mg/片。
5
阿莫西林脉冲系统控释片
Moxatag系采用脉冲系统专利释药技术制备， 每片中含有6种不同释药速率的小丸，服药后 6～8小时内会以脉冲方式释药3～5次。 抗生素以脉冲方式与细菌接触，灭菌疗效优于 常规给药方案。
2
3
chronopharmacologic drug delivery system
定时释药系统能够根据人体的生物节律变化特点， 按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物，
近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普
遍重视。 理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂 目前研究较多的是单次脉冲给药系统，又称为定 时释药制剂或择时释药制剂。
35
Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
工艺：
压制包衣，时滞3～5小时（4小时）
释放机理：
胃肠道水分缓慢通过包衣层渗透并在时滞后
达到片芯， 片芯层中亲水成分吸水，片芯体积大大增加， 包衣层完全突然打开，活性成分快速释放。 时滞后溶出时间小于等于2小时。
晚上10时口服
药物释放 吸收
胃 2h
4~5小时 释药时滞
肠 主要吸收部位
2. 压制包衣技术
压制方法制片
MF released/%
120 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 Time/h 10 12 14
通过改变包衣厚度
或包衣材料中的疏 水、亲水性物质比 例 可以调节释药的间 隔时间。
Ⅰ Ⅰ Ⅰ
10% 15% 20% 0% 四种不同衣膜材料的时滞不同
临床前研究发现，一些抗生素脉冲给药不仅可 杀灭更多的细菌，并能更好地预防耐药菌株出 现，而且可显著降低药物剂量。
6
chronopharmacologic drug delivery system
随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学 研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药 物敏感性具有周期节律差异。 如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物 作用往往受昼夜波动的影响。 80%的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就 寝时服用而在早晨起效。 原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐 渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需 要维持24小时恒定血药浓度。
口服定时和定位释药系统
张娜
药剂教研室
一、口服定时释药系统
定时释放系统 （chronopharmacologic drug delivery system ）
是根据人体的生物节律变化特点，按时辰药理 学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统
又称脉冲式给药系统 (pulsatile drug delivery system)
30
Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
Lodotra采用Skyepharma公司的 Geoclock技术，
即利用疏水性蜡质材料压制包衣的技术 来达到延迟释放药物的目的，不受pH值 影响。
31
Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
泼尼松控释片由Nitec Pharma公司开发， 商品名Lodotra，已在欧洲上市，
缓 释
脉 冲
脉冲片释放与时间变化曲线
11
分类
因技术不同，可将口服脉冲制剂分为：
渗透泵定时释药系统、
包衣脉冲系统、
定时脉冲塞胶囊等。
12
（一）渗透泵定时释药系统
1996年塞尔公司上市的每日只需服药一次的 维拉帕米渗透泵片（商品名为Covera－HS） 是此类制剂的代表。 病人睡前口服，药物于服用5小时后开始释 放。 这种渗透泵片的基本组成有片心、半渗透膜 包衣和释药小孔3部分。
蔗糖 药物层 崩解层 控释膜
22
法莫替丁脉冲小丸的结构图
23
法莫替丁脉冲小丸（b）的血药浓度时间曲线， 有两个脉冲峰 ：一个是在2.5小时，另一个是在13.7小时。
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(2) 薄膜包衣片
用这种方法制成的脉冲释药制剂包括两个部分--含活 性药物成分的制剂核心（可以是片剂或微丸）和包衣 层（可以是一层或多层），这个衣层可阻滞药物从核 心中释放，阻滞时间（即脉冲释药时间）由衣层厚度 来决定。 有的制剂核心中还含有崩解剂，当衣层溶蚀或破裂后， 崩解剂可促使核心中的药物快速释放，因此阻滞时间 后药物的释放速率将由崩解剂的量来决定。
用激光在靠近药物层的半透膜上打一释药小孔， 药物在渗透压的推力作用下，通过释药小孔释放。
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（一）渗透泵定时释药系统
Generic Name: Verapamil（维拉帕米） Extended Release Strength: 180 mg Manufacturer: G.D. Searle Trade Name: Covera HS Type: Antihypertensive Class: RX Size (mm): 11 (diameter)
滞后时间和片心或丸心的组成无关，只和包衣层的组成有 关。
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包衣层厚度的影响
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5.0% 6.0% 7.0% 8.8%
0 5 Time/h 5.0% 6.0% 7.0% 8.8%
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MF released/%
100 80 60 40 20 0 10 15
②由衣膜的pH敏感性控制释药时间
蔗糖 药物层 崩解层 控释膜
最外层用带有致孔剂的不溶性包衣材
料（乙基纤维素：滑石粉为 1:1）作 控释膜； 包衣液的溶剂用乙醇：CH2Cl2（4:1）
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双氯芬酸钠定时爆释系统
研究表明控释膜的 用量不同可以决定 其释药时滞的长短。 膜厚 35μm， 释放 时滞为 3h，膜厚 53μm，6h 开始释药。
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COVERA-HS® (verapamil hydrochloride) Extended-Release Tablets Controlled-Onset
The COVERA-HS formulation has been designed to initiate the release of verapamil 4–5 hours after ingestion. This delay is introduced by a layer between the active drug core and outer semipermeable membrane. As water from the gastrointestinal tract enters the tablet, this delay coating is solubilized and released.
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（一）渗透泵定时释药系统
Covera－HS渗透泵片的片心有二层，一层是接 近释药小孔的渗透物质和聚合物材料，选用聚氧 乙烯（分子量30万）、PVP 等作促渗剂， 另一层是远离释药小孔的渗透物质层，提供推动 药物释放的渗透压，以分子量700万的聚氧乙烯为 主要渗透压推动剂； 衣膜选用的是醋酸纤维素和PEG。
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（二）包衣脉冲技术
1. 膜包衣技术 2. 压制包衣技术
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1. 膜包衣技术
（1） 膜包衣定时爆释系统
（time-controlled explosion system）
这种制剂的衣膜可以有一层或两层。但外衣膜都是由透水性差的材 料如乙基纤维素（EC）、聚氯乙烯等构成。
对于有一层衣膜的脉冲制剂，其片心或丸心中含崩解剂；有二层衣 膜的脉冲制剂，其内衣层为可膨胀型聚合物组成的膨胀层。
肠溶材料包衣后，外层的肠溶衣层可保护药物 不在胃中释放，胃排空后，肠溶衣层溶解，药 物释放；
28
②由衣膜的pH敏感性控制释药时间
如Ishibashi等曾制备了一种定位结肠的控制释药系统，其 在胶囊壳外含有三层包衣，包衣材料从里到外依次是酸溶 性物质聚丙烯酸树脂E、亲水物质HPMC和肠溶性物质聚丙 烯酸树脂L，胶囊体中含药物和作为PH调节剂的琥珀酸。 经服用后，外层的肠溶衣层可保护药物不在胃中释放，胃 排空后，虽然肠溶衣层和亲水物质层都很快溶解，但剩余 的酸溶层仍可防止药物在小肠中释放，直到由于胶囊内有 机酸的溶解使胶囊内环境的 PH降低，酸溶层才溶解并释放 药物。 因此药物在小肠中释放的脉冲时间是由酸溶层的厚度来控 制的。
崩解剂或可膨胀聚合物吸水后产生膨胀力，使衣膜破裂。衣膜破裂 的时间就是药物从片心释放的滞后时间，也就是脉冲释药时间。 其滞后时间由衣层的厚度、衣层的组成、崩解剂和可膨胀型聚合物 的吸水膨胀力以及作为内衣层的膨胀层的厚度等因素来控制。
20
双氯芬酸钠定时爆释系统
该系统为多层包衣制剂 其核心是蔗糖颗粒， 在核心上首先包药物； 利用 HPMC 作粘接剂将崩解剂 L-HPC 包于药物层外
33
Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
片芯层： 泼尼松5mg（水中几乎不溶 ） 乳糖38.8mg（填充剂50～90%） 聚维酮 4mg,（粘合剂2～10%） 羧甲基纤维素钠11mg（崩解剂10～20%，也 可选交联聚维酮或两者混合物） 氧化铁，红色0.3mg（颜料0～1%） 硬脂酸镁0.6mg（润滑剂0.25～1%） 二氧化硅0.3mg（助流剂0.1～2%）
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阿莫西林脉冲系统控释片
是MiddleBrook制药公司的产品(商品名： Moxatag)，用于一日1次口服治疗成人和12 岁以上儿童化脓链球菌引起的咽炎和扁桃 体炎（通常合称为链球菌喉）。 剂量规格：阿莫西林775mg/片。
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阿莫西林脉冲系统控释片
Moxatag系采用脉冲系统专利释药技术制备， 每片中含有6种不同释药速率的小丸，服药后 6～8小时内会以脉冲方式释药3～5次。 抗生素以脉冲方式与细菌接触，灭菌疗效优于 常规给药方案。
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chronopharmacologic drug delivery system
定时释药系统能够根据人体的生物节律变化特点， 按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物，
近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普
遍重视。 理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂 目前研究较多的是单次脉冲给药系统，又称为定 时释药制剂或择时释药制剂。
35
Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片
工艺：
压制包衣，时滞3～5小时（4小时）
释放机理：
胃肠道水分缓慢通过包衣层渗透并在时滞后
达到片芯， 片芯层中亲水成分吸水，片芯体积大大增加， 包衣层完全突然打开，活性成分快速释放。 时滞后溶出时间小于等于2小时。
晚上10时口服
药物释放 吸收
胃 2h
4~5小时 释药时滞
肠 主要吸收部位