第17-口服定时、定位释药系统
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药剂学课件17第十七章缓控释制剂
12
三、不宜制成缓、控释制剂的药物：
6.溶解度极差的药物； 7.首过作用较强的药物； 8.药效剧烈或药物剂量需精密调节
的药物； 9.抗生素类药物。·
13
第二节 缓(控)释制剂的释药原理与处方设计
一、释药原理和方法
缓(控)释制剂主要有骨架型和贮库型两 种。
释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗 透压及离子交换。
安全性低。
安全性高。
适用范围
多用于短暂治疗
普通应用于长期预防及治疗
研究制造
简单、粗糙
复杂、精密
10
二、特点：
6.对剂量调节的灵活性降低； 7.药物体内的动力学参数发生变化时，
不能灵活调整给药方案； 8.产品成本高，价格较贵。
11
※三、不宜制成缓、控释制剂的药物
1.剂量很大的药物； 2.半衰期很短或很长的药物； 3.不能在小肠下端有效吸收的药物； 4.具有特定吸收部位的药物； 5.吸收速度常数极低的药物；
式中，K’－常数，Cs－膜内药物饱和溶液浓度。
只要膜内药物维持饱和溶液状态，释放 速率恒定，即以零级速率释放药物。
28
(五)离子交换作用 ·
药物游离释放： 树脂＋－药物-＋X-＝树脂＋＿X-＋药物树脂- －药物+＋Y+＝树脂- ＿Y+＋药物＋
X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离的 药物从树脂中扩散出来。··
42
(一) 骨架片
1、亲水性凝胶骨架片··· 骨架材料：HPMC-K4M (4000 cPa∙s)、
HPMC-K15M (15000 cPa∙s)、MC (400 cPa∙s，4000 cPa∙s)、HEC、CMC-Na、 海藻酸钠等。 制备：直接压片、湿法制粒
三、不宜制成缓、控释制剂的药物：
6.溶解度极差的药物； 7.首过作用较强的药物； 8.药效剧烈或药物剂量需精密调节
的药物； 9.抗生素类药物。·
13
第二节 缓(控)释制剂的释药原理与处方设计
一、释药原理和方法
缓(控)释制剂主要有骨架型和贮库型两 种。
释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗 透压及离子交换。
安全性低。
安全性高。
适用范围
多用于短暂治疗
普通应用于长期预防及治疗
研究制造
简单、粗糙
复杂、精密
10
二、特点：
6.对剂量调节的灵活性降低； 7.药物体内的动力学参数发生变化时，
不能灵活调整给药方案； 8.产品成本高，价格较贵。
11
※三、不宜制成缓、控释制剂的药物
1.剂量很大的药物； 2.半衰期很短或很长的药物； 3.不能在小肠下端有效吸收的药物； 4.具有特定吸收部位的药物； 5.吸收速度常数极低的药物；
式中，K’－常数，Cs－膜内药物饱和溶液浓度。
只要膜内药物维持饱和溶液状态，释放 速率恒定，即以零级速率释放药物。
28
(五)离子交换作用 ·
药物游离释放： 树脂＋－药物-＋X-＝树脂＋＿X-＋药物树脂- －药物+＋Y+＝树脂- ＿Y+＋药物＋
X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离的 药物从树脂中扩散出来。··
42
(一) 骨架片
1、亲水性凝胶骨架片··· 骨架材料：HPMC-K4M (4000 cPa∙s)、
HPMC-K15M (15000 cPa∙s)、MC (400 cPa∙s，4000 cPa∙s)、HEC、CMC-Na、 海藻酸钠等。 制备：直接压片、湿法制粒
药剂3 口服定时与定位给药
口服定时和定位释药系统
张娜 药剂教研室
一、口服定时释药系统
定时释放系统 （chronopharmacologic drug delivery system ） 是根据人体的生物节律变化特点，按时辰药理
学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统 又称脉冲式给药系统 (pulsatile drug delivery system)
如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物 作用往往受昼夜波动的影响。
80%的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就 寝时服用而在早晨起效。
原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐 渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需 要维持24小时恒定血药浓度。
7
chronopharmacologic drug delivery system
抗生素以脉冲方式与细菌接触，灭菌疗效优于 常规给药方案。
临床前研究发现，一些抗生素脉冲给药不仅可 杀灭更多的细菌，并能更好地预防耐药菌株出 现，而且可显著降低药物剂量。
6
chronopharmacologic drug delivery system
随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学 研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药 物敏感性具有周期节律差异。
2
3
chronopharmacologic drug delivery system
定时释药系统能够根据人体的生物节律变化特点， 按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物， 近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普 遍重视。
理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂 目前研究较多的是单次脉冲给药系统，又称为定
15
16
COVERA-HS® (verapamil hydrochloride) Extended-Release Tablets Controlled-Onset
张娜 药剂教研室
一、口服定时释药系统
定时释放系统 （chronopharmacologic drug delivery system ） 是根据人体的生物节律变化特点，按时辰药理
学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统 又称脉冲式给药系统 (pulsatile drug delivery system)
如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物 作用往往受昼夜波动的影响。
80%的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就 寝时服用而在早晨起效。
原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐 渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需 要维持24小时恒定血药浓度。
7
chronopharmacologic drug delivery system
抗生素以脉冲方式与细菌接触，灭菌疗效优于 常规给药方案。
临床前研究发现，一些抗生素脉冲给药不仅可 杀灭更多的细菌，并能更好地预防耐药菌株出 现，而且可显著降低药物剂量。
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chronopharmacologic drug delivery system
随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学 研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药 物敏感性具有周期节律差异。
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3
chronopharmacologic drug delivery system
定时释药系统能够根据人体的生物节律变化特点， 按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物， 近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普 遍重视。
理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂 目前研究较多的是单次脉冲给药系统，又称为定
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COVERA-HS® (verapamil hydrochloride) Extended-Release Tablets Controlled-Onset
药学综合总结--名词解释
名词解释药剂学药剂学：pharmaceutics,pharmacy研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理使用等内容的综合性应用技术科学。
剂型：dosage form为适应诊断、治疗或预防疾病的需要而制备的不同给药形式，称为药物剂型，简称剂型。
制剂：pharmaceuticals,preparations根据药典或药政管理部门批准的标准，为适应诊断、治疗或预防疾病的需要而制成的药物应用形式的具体品种。
药典：pharmacopoeia是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家药典委员会主持编纂、并由政府颁布、执行，具有法律约束力。
处方：医疗和生产部门用于药剂调剂的一种重要书面文件。
必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买和使用的药品。
非处方药OTC：是指为方便公众用药，在保证用药安全的前提下，经国家卫生行政部门规定或审定后，不需要医师或其它医疗专业人员开写处方即可购买的药品。
GMP：《药品生产质量管理规范》(Good Manufacture Practice)是药品生产和质量管理的基本准则，适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序GLP：是英文Good Laboratory Practice 的缩写,中文名称为<药品非临床研究质量管理规范>GCP:文名称“Good Clin ic al Practice”的缩写。
中文名称为“药品临床试验管理规范”，是规范药品临床试验全过程的标准规定.GAP:英文名称Good Agricultural Practices，中文名称“良好农业规范GSP：是英文Good Supplying Practice缩写, 在我国称为《药品经营质量管理规范》。
它是指在药品流通过程中，针对计划采购、购进验收、储存、销售及售后服务等环节而制定的保证药品符合质量标准的一项管理制度。
增溶: 某些难溶性物质在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成溶液的过程。
口服定时给药系统
的不良反应，且不易产生耐受性，病人治疗的
顺应性提高，是现代药剂学研究的新模式。
这种系统特别适用于夜间或醒后马上需要有一 个血药浓度峰值的疾病，如失眠、哮喘、关节 炎、局部性缺血性心脏病等，这类疾病在入睡 时处于生理低期，不需要药物释放，因此不宜 用缓释制剂控释夜间发作，又由于夜间服药不 便，需要在入睡前服用。 也适用于在肠道较下部位处释放和吸收的疾病 (如结肠癌、溃疡性结肠炎、口服肽类药物等)。
使胶囊内环境的pH降低，酸溶层才溶解并释放药物。
因此药物在小肠中释放的脉冲时间是由酸溶层的厚 度来控制的。
口服定时给药系统的发展趋势
目前，国内外正在研究的定时释药系统主要用 于治疗一些具有清晨症状的疾病，包括诸如哮 喘，心绞痛，高血压，胃溃疡，过敏性鼻炎， 心肌梗死和脑梗死，关节炎，大小便失禁，帕 金森病，失眠等。
（controlled explosion system）。
它可以根据某些疾病的生物节律性特点，按时
间治疗学的思路，定时定量释药，以提高病人
治疗的顺应性。
疾病发作的节律性
节律性是生命的基本特征之一，血压的高低、 脉搏的快慢、血糖的含量、各种激素的分泌、 尿中各种成分的排泄以及各种致病因子的感受 性及药物的敏感性等，无不呈现出各自的节律 变化。
1．抗哮喘药
哮喘是呼吸系统疾病的常见症状，发作也有昼 夜节律性，哮喘在睡眠期间的发作概率是白天 的100多倍；哮喘、支气管炎及肺气肿患者的呼
吸困难症状在23：00～5：00最为严重，即发作
多见于凌晨。
对此类药物进行定时给药系统研究的有茶碱、
硫酸沙丁胺醇、倍他米松、受体激动剂、色甘
酸钠等。
2．治疗心血管病药物
心肌梗死的发病时间多出现于上午，其时间峰 值在10：00，谷值在22：00。 脑梗死及急性心肌缺血的发作时间也多为清晨， 这主要是由于儿茶酚胺、心脏活动、冠状动脉
药剂学课件 -第19章-2-口服定时与定位缓控释制剂
型制剂。
影响漂浮性能的因素
材料的选用 制备工艺的影响 干制剂的密度和持浮力 生理因素的影响
2.胃内膨胀型滞留系统
胃内膨胀型制剂是一种可在胃内迅速膨胀至无 法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃中 释药的给药系统。
膨胀剂的选择是此给药系统设计的关键。
为安全起见，膨胀型胃内滞留制剂在 临床使用前应具备如下条件：
以片剂的漂浮性、漂浮过程中的完整性及体外 释放百分率对时间的关系(F2t)为指标,依次对 片剂制备的处方和工艺因素进行考察,确定影响 片剂释放和漂浮的主要因素及其水平。
漂浮性能的测定：在恒温(37.0±0.5)℃,转速 100r/min搅拌的释放介质中,胃内漂浮型缓释片 均在3min内起漂且表面很快形成一层凝胶屏障, 体积迅速膨胀并可保持片剂形状,持续漂浮一定 时间。
缓 释
脉 冲
脉冲片释放与体积变化曲线
控释层包衣增重对药物释放的影响
柱塞型定时释药胶囊
组成：水溶性囊帽，水不溶性囊体，药物贮库， 定时塞（膨胀型、溶蚀型、酶降解型）。
膨胀型定时塞：亲水性凝胶材料如HPMC与PEO， 用柔性膜包衣，水可渗入。
溶蚀型定时塞：L-HPMC，PVP，PEO 酶降解型定时塞：果胶与果胶酶 释放：当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶
2. 片芯的包衣
（1）时滞衣：取适量羟乙纤维素（易溶于水）溶于50 ％乙醇中，搅拌12h，制成固含量为5％的包衣液。将 片芯置包衣锅内，转速20r/min，包衣液喷速810ml/min，片床温度45℃，时滞衣膜每片增重120mg。
（2）控释衣：取乙酸纤维素-致孔剂羟丙纤维素HPC-L （在水中溶胀成胶体溶液）(7∶3，w/w)溶于丙酮-乙 醇(10∶1，v/v)中，搅拌12h，制成固含量为4％的包 衣液。
影响漂浮性能的因素
材料的选用 制备工艺的影响 干制剂的密度和持浮力 生理因素的影响
2.胃内膨胀型滞留系统
胃内膨胀型制剂是一种可在胃内迅速膨胀至无 法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃中 释药的给药系统。
膨胀剂的选择是此给药系统设计的关键。
为安全起见，膨胀型胃内滞留制剂在 临床使用前应具备如下条件：
以片剂的漂浮性、漂浮过程中的完整性及体外 释放百分率对时间的关系(F2t)为指标,依次对 片剂制备的处方和工艺因素进行考察,确定影响 片剂释放和漂浮的主要因素及其水平。
漂浮性能的测定：在恒温(37.0±0.5)℃,转速 100r/min搅拌的释放介质中,胃内漂浮型缓释片 均在3min内起漂且表面很快形成一层凝胶屏障, 体积迅速膨胀并可保持片剂形状,持续漂浮一定 时间。
缓 释
脉 冲
脉冲片释放与体积变化曲线
控释层包衣增重对药物释放的影响
柱塞型定时释药胶囊
组成：水溶性囊帽，水不溶性囊体，药物贮库， 定时塞（膨胀型、溶蚀型、酶降解型）。
膨胀型定时塞：亲水性凝胶材料如HPMC与PEO， 用柔性膜包衣，水可渗入。
溶蚀型定时塞：L-HPMC，PVP，PEO 酶降解型定时塞：果胶与果胶酶 释放：当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶
2. 片芯的包衣
（1）时滞衣：取适量羟乙纤维素（易溶于水）溶于50 ％乙醇中，搅拌12h，制成固含量为5％的包衣液。将 片芯置包衣锅内，转速20r/min，包衣液喷速810ml/min，片床温度45℃，时滞衣膜每片增重120mg。
（2）控释衣：取乙酸纤维素-致孔剂羟丙纤维素HPC-L （在水中溶胀成胶体溶液）(7∶3，w/w)溶于丙酮-乙 醇(10∶1，v/v)中，搅拌12h，制成固含量为4％的包 衣液。
口服定时给药系统课件
因此药物在小肠中释放的脉冲时间是由酸溶层的厚 度来控制的。
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口服定时给药系统的发展趋势
目前，国内外正在研究的定时释药系统主要用 于治疗一些具有清晨症状的疾病，包括诸如哮 喘，心绞痛，高血压，胃溃疡，过敏性鼻炎， 心肌梗死和脑梗死，关节炎，大小便失禁，帕 金森病，失眠等。
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1．抗哮喘药
哮喘是呼吸系统疾病的常见症状，发作也有昼 夜节律性，哮喘在睡眠期间的发作概率是白天 的100多倍；哮喘、支气管炎及肺气肿患者的呼 吸困难症状在23：0~4次) ，血药浓 度波动大，且不能保证在疾病发作时提供相应 的血药浓度。
一般的缓释或控释制剂可长时间维持稳定血药 浓度，但却不能满足疾病发作节律性的需要， 不能分离药物的治疗作用及毒副作用，反而在 某种程度上加重了其不良反应的发生，降低了 疗效。
12
此外药物与受体相互作用长期刺激使之灭活，产 生耐受性，从而降低疗效，如硝酸酯类药物。 最佳给药方案应充分考虑影响药物疗效的各种因 素，使药物的治疗作用与毒副作用最大程度的分 离，突出其疗效，降低其毒副作用。 定时给药系统则可根据疾病发作的节律性特点及 择时用药原理，对释药方案进行时间最优化，在 需要时提供最佳血药浓度。
口服定时给药系统
1
口服定时给药系统 ( time controlled drug delivery system ， TCDDS ) 又称智能给药系统
( Intelligence DDS ) ， 是根据时间药理学及时 辰药动学原理，定时释放有效剂量药物的新剂 型，又称定时钟 ( time clock ) ， 控制突释系统 (controlled explosion system) 。
多见于凌晨。 对此类药物进行定时给药系统研究的有茶碱、 硫酸沙丁胺醇、倍他米松、受体激动剂、色甘 酸钠等。
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口服定时给药系统的发展趋势
目前，国内外正在研究的定时释药系统主要用 于治疗一些具有清晨症状的疾病，包括诸如哮 喘，心绞痛，高血压，胃溃疡，过敏性鼻炎， 心肌梗死和脑梗死，关节炎，大小便失禁，帕 金森病，失眠等。
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1．抗哮喘药
哮喘是呼吸系统疾病的常见症状，发作也有昼 夜节律性，哮喘在睡眠期间的发作概率是白天 的100多倍；哮喘、支气管炎及肺气肿患者的呼 吸困难症状在23：0~4次) ，血药浓 度波动大，且不能保证在疾病发作时提供相应 的血药浓度。
一般的缓释或控释制剂可长时间维持稳定血药 浓度，但却不能满足疾病发作节律性的需要， 不能分离药物的治疗作用及毒副作用，反而在 某种程度上加重了其不良反应的发生，降低了 疗效。
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此外药物与受体相互作用长期刺激使之灭活，产 生耐受性，从而降低疗效，如硝酸酯类药物。 最佳给药方案应充分考虑影响药物疗效的各种因 素，使药物的治疗作用与毒副作用最大程度的分 离，突出其疗效，降低其毒副作用。 定时给药系统则可根据疾病发作的节律性特点及 择时用药原理，对释药方案进行时间最优化，在 需要时提供最佳血药浓度。
口服定时给药系统
1
口服定时给药系统 ( time controlled drug delivery system ， TCDDS ) 又称智能给药系统
( Intelligence DDS ) ， 是根据时间药理学及时 辰药动学原理，定时释放有效剂量药物的新剂 型，又称定时钟 ( time clock ) ， 控制突释系统 (controlled explosion system) 。
多见于凌晨。 对此类药物进行定时给药系统研究的有茶碱、 硫酸沙丁胺醇、倍他米松、受体激动剂、色甘 酸钠等。
药剂学：口服定时、定位释药系统
• 是用特殊和周密的生物识别设计，将药物定向 地运送到靶区浓集发挥药效。包括修饰的药物 载体和前体药物与药物大分子复合物两大类。
• 修饰方法：①表面修饰；②连接特定的配体， ③连接单克隆抗体。
（一）修饰的药物载体
1.修饰的脂质体 （1）长循环脂质体 （2）免疫脂质体 （3）糖基修饰的脂质体 2.修饰的纳米乳 3.修饰的微球 4.修饰的纳米球 （1）聚乙二醇修饰的纳米球 （2）免疫纳米球
（四）pH敏感的靶向制剂
• 1. pH敏感脂质体 • 肿瘤间质液的pH值显著地低于周围正常组织，
故设计敏感脂质体可达到靶向递药目的。 • 2. pH敏感的口服结肠定位给药系统
（二）前体药物和药物大分子复合物
2. 药物大分子复合物
• 是指药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的 分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。
• 药物的大分子复合物借助EPR效应（肿瘤血管对
大分子物质的渗透性增加以及大分子物质滞留蓄 积于肿瘤的增加）一旦药物大分子复合物内吞进 入细胞，有可能在核内低的pH的的环境或蛋白酶 的作用下，聚合物降解，药物释放，发挥作用。
• 根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃 定位释药系统(OSDDS)，小肠定位释药系统 和结肠定位释药系统(OCDDS)。
靶向制剂
一、概 述
• 靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血药 循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细 胞或细胞内结构的给药系统。
• 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠 靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊 酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如： pH值) 和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到 病变器官、组织或细胞。
• 修饰方法：①表面修饰；②连接特定的配体， ③连接单克隆抗体。
（一）修饰的药物载体
1.修饰的脂质体 （1）长循环脂质体 （2）免疫脂质体 （3）糖基修饰的脂质体 2.修饰的纳米乳 3.修饰的微球 4.修饰的纳米球 （1）聚乙二醇修饰的纳米球 （2）免疫纳米球
（四）pH敏感的靶向制剂
• 1. pH敏感脂质体 • 肿瘤间质液的pH值显著地低于周围正常组织，
故设计敏感脂质体可达到靶向递药目的。 • 2. pH敏感的口服结肠定位给药系统
（二）前体药物和药物大分子复合物
2. 药物大分子复合物
• 是指药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的 分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。
• 药物的大分子复合物借助EPR效应（肿瘤血管对
大分子物质的渗透性增加以及大分子物质滞留蓄 积于肿瘤的增加）一旦药物大分子复合物内吞进 入细胞，有可能在核内低的pH的的环境或蛋白酶 的作用下，聚合物降解，药物释放，发挥作用。
• 根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃 定位释药系统(OSDDS)，小肠定位释药系统 和结肠定位释药系统(OCDDS)。
靶向制剂
一、概 述
• 靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血药 循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细 胞或细胞内结构的给药系统。
• 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠 靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊 酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如： pH值) 和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到 病变器官、组织或细胞。
(完整版)药剂学习题及答案
药剂学习题及答案第一章绪论1.剂型、制剂、药剂学的概念是什么?2。
什么是处方药与非处方药(OTC）3。
什么是GMP 、GLP与GCP？第二章液体制剂1.液体制剂的按分散系统如何分类？2。
液体制剂的定义和特点是什么？3.液体制剂的质量要求有哪些？4.液体制剂常用附加剂有哪些?何为潜溶剂？5.何为絮凝，加入絮凝剂的意义何在？6.乳剂和混悬剂的特点是什么？7。
用Stokes公式描述影响沉降的因素，并说明加入高分子助悬剂具有哪些作用？8。
乳化剂的作用如何？如何选择乳化剂?9.乳剂的稳定性及其影响因素？10。
简述增加药物溶解度的方法有哪些？11。
简述助溶和增溶的区别？12。
什么是胶束?形成胶束有何意义?13。
表面活性剂分哪几类,在药剂中主要有哪几个作用？第三章灭菌制剂与无菌制剂1。
影响湿热灭菌的因素有哪些？2.常用的除菌过滤器有哪些?3.灭菌参数F和F0值的意义和适用范围?4。
洁净室的净化标准怎样？5.注射剂的定义和特点是什么？6.注射剂的质量要求有哪些?7.纯化水、注射用水、灭菌注射用水的区别?8。
热原的定义及组成是什么?9.热原的性质有哪些?各国药典检查热原的法定方法是什么？10.简述污染热原的途径及去除热原的方法。
11.注射剂等渗的调节方法及调节等张的意义。
12。
制备安瓶的玻璃有几种？各适合于什么性质的药液？13。
输液按规定的灭菌条件灭菌后，为什么还会出现染菌现象？14.输液常出现澄明度问题，简述微粒产生的原因及解决的方法.第四~五章固体制剂1.散剂的概念、制备方法与质量要求。
2.用什么方程来描述药物的溶出速度？改善药物溶出速度的方法有哪些？3.什么是功指数？4.影响物料均匀混合的因素有哪些？如何达到均匀混合？5.片剂的概念和特点是什么？6。
片剂的可分哪几类?各自的特点？7.片剂常用的辅料有哪些?可用于粉末直接压片的辅料有哪些？8.湿法制粒的方法有哪些?各自的特点？9.片剂产生裂片的主要原因及解决的方法.10.片剂的包衣的目的何在？11。
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四、物理化学靶向制剂
（一）磁性靶向制剂
• 采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为磁性 靶向制剂。 • 1.磁性微球 • 磁性微球可用一步法或两步法制备，一步法是 在成球前加入磁性物质，聚合物将磁性物质包 裹成球；两步法先制备微球，再将微球磁化。
• 2.磁性纳米囊
（二）栓塞靶向制剂
• 栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，制备 一含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂， 通过动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成 栓塞的一类靶向制剂。
要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶
器官、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求有
一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效，
而载体应无遗留的毒副作用。
（一）靶向制剂的分类
• 按分布水平可分为三级。一级指到达靶组织或 靶器官，二级指到达细胞，三级指到达细胞内
的特定部位。
• 按靶向性原动力可分为被动靶向制剂、主动靶
向制剂和物理化学靶向制剂等。
（一）靶向制剂的分类
• 被动靶向制剂：粒径 微粒的粒径及其表面性质决定了吸附哪种调理 素成分及吸附的程度，进而粘附在巨噬细胞表 面，被巨噬细胞摄取，达到靶向。 • 主动靶向制剂：修饰 • 物理化学靶向制剂：物理、化学方法修饰
（二）靶向性评价
1.相对摄取率re re=(AUCi)p /(AUCi)s 2.靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 3.峰浓度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s
注：p和s分别表示药物制剂及药物溶液
二、被动靶向制剂
(passive targeting preparation )
• 乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被动 靶向制剂的载体。
• 脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能 显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体 在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、 内吞、融合等。
（二）前体药物和药物大分子复合物
• 1.前体药物（prodrug）
• 是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内 经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而 发挥其治疗作用。 • 前体药物在特定的靶部位再生为母体药物的基本 条件：①使前体药物转化的反应物或酶均应仅在 靶部位才存在或表现出活性；②前体药物能同药 物的受体充分接近；③酶须有足够的量以产生足 够量的活性药物；④产生的活性药物应能在靶部 位滞留，而不漏入循环系统产生毒副作用。
（二）前体药物和药物大分子复合物
2. 药物大分子复合物 • 是指药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的 分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。
• 药物的大分子复合物借助 EPR效应（肿瘤血管对 大分子物质的渗透性增加以及大分子物质滞留蓄 积于肿瘤的增加）一旦药物大分子复合物内吞进 入细胞，有可能在核内低的pH的的环境或蛋白酶 的作用下，聚合物降解，药物释放，发挥作用。
• 栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养，使靶区 的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞含有抗肿瘤药物， 则具有栓塞和靶向性化疗双重作用。
（三）热敏靶向制剂
• 热敏靶向制剂，是指利用外部热源对靶区进行 加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加热区， 实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂。由 于制剂中药物的释放是受热控的，故而该类制 剂从理论上讲可以达到随时进行，也可以达到 根据肿瘤生长状况，进行控制治疗的理想状态。
（四）pH敏感的靶向制剂
• 1. pH敏感脂质体
• 肿瘤间质液的pH值显著地低于周围正常组织， 故设计敏感脂质体可达到靶向递药目的。 • 2. pH敏感的口服结肠定位给药系统
1.热敏脂质体
• 热敏脂质体是一类被研究较多的热敏靶向制剂。 在相变温度时，脂质体中的磷脂双分子层从胶 晶态过渡到液晶态，从而大大增加脂质体膜的 通透性，加速药物的释放。
2.热敏免疫脂质体 • 在热敏脂质体膜上将抗体交联，可得热敏免疫 脂质体，在交联抗体的同时，可完成对水溶性 药物的包封。这种脂质体同时具有物理化学靶 向与主动靶向的双重作用。
三、主动靶向制剂
(active targeting preparation )
• 是用特殊和周密的生物与药物大分子复合物两大类。 • 修饰方法：①表面修饰；②连接特定的配体， ③连接单克隆抗体。
（一）修饰的药物载体
1.修饰的脂质体 （1）长循环脂质体 （2）免疫脂质体 （3）糖基修饰的脂质体 2.修饰的纳米乳 3.修饰的微球 4.修饰的纳米球 （1）聚乙二醇修饰的纳米球 （2）免疫纳米球
一、概 述
靶向制剂适用于：
• ①药剂学方面稳定性低或溶解度小； • ②生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定性（酶、 pH值等）； • ③药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏 特异性； • ④临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂量之 比)低和解剖屏障或细胞屏障等。
一、概 述
靶向制剂的三要素：
• 成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以 及无毒可生物降解三个要素，即靶向制剂不仅
• 柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。
• 酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单层 塞由底物和酶组成，双层柱塞由底物层和 酶层组成。
二、口服定位释药系统
• 口 服 定 位 释 药 系 统 (oral site-specific drug delivery system)是指口服后能将药物选择性 地输送到胃肠道的某一部位，以速释或缓释、 控释释放药物的剂型。 • 根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃 定位释药系统(OSDDS)，小肠定位释药系统 和结肠定位释药系统(OCDDS)。
靶向制剂
一、概 述
• 靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血药 循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细 胞或细胞内结构的给药系统。
• 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠 靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊 酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如： pH值) 和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到 病变器官、组织或细胞。
压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗 透型、溶蚀型和膨胀型三类。半渗透型脉 冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂； 溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙 甲纤维素；膨胀型脉冲制剂选用的材料主 要 有 高 粘 度 的 HPMC ， 羟 乙 基 纤 维 素 （HEC）等。
（三）柱塞型定时释药胶囊
• 组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定 时塞、水溶性胶囊帽。
一、口服定时释药系统
（一）渗透泵定时释药系统 （二）包衣脉冲系统 （三）柱塞型定时释药胶囊
（一）渗透泵定时释药系统
• 渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备 的定时释药制剂。 • 如美国上市产品Covera-HS，其主药为盐 酸维拉帕米。该药在晚上临睡前服用，次 日清晨3∶00左右患者体内儿茶酚胺水平增 高时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合 该病节律变化的需要。
（二）包衣脉冲系统
1. 膜包衣技术 （1）膜包衣定时爆释系统（time-controlled explosion system）是用外层膜和膜内崩解 物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀 破膜的时间来控制药物的释放时间。 （2）薄膜包衣片 可采用普通片薄膜包衣技术制成。
（二）包衣脉冲系统
2. 压制包衣技术
口服定时、定位 释药系统
一、口服定时释药系统
口服定时释药系统或称择时释药系统（oral chronopharmacologic drug delivery system) 是 根据人体生物节律变化特点，按照生理和治疗 的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。 该系统的其他名称有脉冲释药(pulsed/pulsatile release)、定时钟（time clock)、闹钟(alarm clock) 和 时 控 - 突 释 系 统 (time controlled explosive system)。