有关抗真菌药物药效学研究与评价的一些认识
抗真菌药物药代动力学和药效学研究进展
综 述抗真菌药物药代动力学和药效学研究进展肖永红(北京大学临床药理研究所,北京,100083) 关键词:抗真菌药物;药代动力学;药效学;棘白菌素类 中图分类号:R 97815 文献标识码:A 文章编号:1672Ο2353(2008)07Ο0110Ο03 随着侵袭性真菌感染在临床上显著增加,抗真菌药物的研究和开发也是蓬勃发展,特别是近年来两性霉素B 脂制剂、三唑类药物、棘白霉素类新药的不断推出,为临床侵袭性真菌感染治疗提供了更多选择。
由于侵袭性真菌感染发病情况复杂、临床诊断困难等原因,临床抗真菌治疗存在许多空白与疑问,也给真菌感染研究提供了机会。
本文就系统性抗真菌药物的药效学、药代动力学特征以及抗真菌药物药代动力学/药效学(P K/PD )研究情况作简要介绍,突出各种临床上常用的抗真菌药物的特点,以期帮助临床医生合理选择抗真菌药物。
1 抗真菌药物药效学(PD)1.1 抗真菌药物作用机制抗真菌药物能够应用于临床,必须具备较高的选择性毒性。
所谓选择性毒性,就是药物作用于真菌特有的成分,如真菌细胞壁、几丁质、麦角固醇、真菌特有的DNA 或蛋白质等,只对真菌有毒性或抑制作用,而对人体细胞没有损伤或毒性。
抗真菌药物选择性越高,临床不良反应发生率也越低,治疗才能取得良好疗效。
唑类抗真菌药物具有较好的选择性毒性,主要是通过抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成而对人体细胞膜胆固醇合成没有影响,从而破坏真菌细胞膜的完整性,达到杀灭真菌目的,临床疗效和安全性也较好。
两性霉素B 没有明确的细胞内靶位,通过在真菌细胞膜形成多分子聚合体孔道,损伤细胞膜的完整性,真菌细胞内重要代谢物质、电解质等漏出而杀灭真菌,其抗菌谱最为广泛,且不容易出现耐药;但是也正因为其选择性不高,抗真菌的同时,药物毒性比较大。
氟胞嘧啶作用靶位为真菌核酸,阿莫罗芬在于干扰真菌细胞膜麦角固醇成。
棘白菌素是近年来应用于临床的一类新型抗真菌药物,可供临床应用的产品包括卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净。
药效学评价
药效学评价
药效学评价是指评价药物的药效和安全性。
主要有两个方面内容：一是药效学的定量与定性评价，二是安全性的评价。
一、药效学的定量与定性评价
1、定量评价
定量评价是指通过定量分析方法，从药品的形成性进行评价的过程。
可以从药物的药效动力学、药代动力学、生物利用度等方面来研究药物的药效，从而了解药品的药效特点。
2、定性评价
定性评价是指某一药物在某一人群中的药效动力学特征和药效
特征及影响人体免疫、生理和病理过程的定性比较评价。
定性评价包括对药物的药效强度、稳定性、速效性、广谱性、抗复发性等定性指标的评价。
二、安全性评价
安全性评价是指评价药品在实际使用过程中对人体的安全性，需要考虑药品毒性、药物耐受性、药物不良反应等方面，从而检验药品的安全性和可靠性。
安全性评价研究可分为单药安全性评价研究和复方安全性评价研究两个方面。
单药安全性评价研究：主要是针对某一单一药物的毒性、耐受性、药代动力学、药物不良反应等方面进行的安全性评价。
复方安全性评价研究：复方安全性评价研究是指将两种或以上药物组合在一起，共同作用，共同影响患者治疗效果，它的安全性评价
研究较单药安全性评价研究多一些，并且这些评价研究一般从药物的药理学、药代动力学、毒理学、药物不良反应等方面进行研究。
总的来说，药效学评价是对药物的定量和定性评价以及对药物的安全性评价，是以药物对患者的有效性为重点进行检验，以帮助药物治疗的正确实施。
新型抗菌药物的筛选与评价
新型抗菌药物的筛选与评价在当今的医学领域，抗菌药物的研发至关重要。
随着细菌耐药性的不断增强，寻找新型、高效、低毒的抗菌药物已成为当务之急。
新型抗菌药物的筛选与评价是一个复杂而系统的过程，涉及多个学科和技术的综合应用。
首先，我们来谈谈新型抗菌药物筛选的源头——化合物库的建立。
化合物库可以来源于天然产物、化学合成以及微生物发酵产物等。
天然产物是一个巨大的宝库，其中包括植物、动物和微生物中提取的各种化学成分。
许多传统的抗菌药物，如青霉素，就是从天然产物中发现的。
化学合成则能够根据特定的靶点设计和合成具有潜在抗菌活性的化合物。
微生物发酵产物也为我们提供了丰富的资源，一些特殊的微生物在其代谢过程中会产生具有抗菌作用的物质。
筛选模型的建立是新型抗菌药物筛选的关键环节。
常见的筛选模型有体外抗菌活性测试、细胞模型和动物模型等。
体外抗菌活性测试是最基础的筛选方法，通过将待筛选的化合物与细菌在培养皿中共同培养，观察细菌的生长情况来判断化合物的抗菌效果。
细胞模型则更接近体内环境，利用细胞培养技术，观察化合物对感染细胞的保护作用。
动物模型是最接近临床实际的筛选方法，但成本较高、操作复杂。
例如，可以用小鼠建立细菌感染模型，然后给予待筛选的药物，观察动物的生存情况、感染部位的病理变化等指标来评价药物的疗效。
在筛选过程中，高通量筛选技术的应用大大提高了筛选效率。
这种技术能够同时对大量的化合物进行快速检测，快速筛选出具有潜在抗菌活性的化合物。
但高通量筛选也存在一定的局限性，比如可能会出现假阳性或假阴性结果，因此需要进一步的验证实验。
筛选出具有潜在抗菌活性的化合物后，接下来就是对其进行深入的评价。
药物的安全性评价是首要任务。
需要评估化合物对正常细胞的毒性，以及是否会引起过敏反应、致畸作用等。
通过细胞毒性实验、动物急性毒性实验等方法，可以初步了解药物的安全性。
药物的药代动力学特性也是评价的重要内容。
这包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
抗真菌药物知识点总结
抗真菌药物知识点总结真菌是一类微生物，在自然界与人类生活中广泛存在。
在某些情况下，真菌可以引起感染和疾病，需要使用抗真菌药物进行治疗。
抗真菌药物是一类针对真菌感染的药物，可以有效抑制真菌的生长和繁殖。
本文将对抗真菌药物的知识点进行总结，包括抗真菌药物的分类、药理学、治疗原则以及常见的抗真菌药物等内容。
一、抗真菌药物的分类抗真菌药物可以按照其作用机制、化学结构和临床应用等方面进行分类。
按照作用机制的不同，抗真菌药物可以分为以下几类：1. 抑制真菌壁合成的药物：这类药物可以抑制真菌细胞壁的合成，从而导致真菌细胞的死亡。
常见的抑制真菌壁合成的药物有伊曲康唑、咪康唑等。
2. 抑制真菌细胞膜合成的药物：这类药物可以抑制真菌细胞膜的合成，影响真菌的细胞结构和功能，导致真菌细胞的死亡。
常见的抑制真菌细胞膜合成的药物有酮康唑、酮康唑等。
3. 抑制真菌核酸和蛋白质合成的药物：这类药物可以抑制真菌的核酸和蛋白质合成，从而影响真菌的生物活性，导致真菌细胞的死亡。
常见的抑制真菌核酸和蛋白质合成的药物有氟胞嘧啶、利巴韦林等。
4. 其他抗真菌药物：除了上述几类抗真菌药物外，还有一些其他种类的抗真菌药物，包括拟对生物药物、抗真菌多肽药物等。
二、抗真菌药物的药理学抗真菌药物的药理学是研究抗真菌药物在机体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，以及抗真菌药物的药效学和毒性学等方面的知识。
抗真菌药物的药理学知识对于临床应用和用药安全至关重要。
1. 药物的吸收：抗真菌药物可以经口、静脉、肌肉等途径给药，吸收机制多种多样。
一般来说，抗真菌药物在胃肠道内有一定的吸收，但不同药物的吸收率和速度有所不同。
2. 药物的分布：抗真菌药物在机体内的分布受多种因素的影响，包括蛋白结合率、组织分布率、脂溶率等。
抗真菌药物的分布特点直接影响其在机体内的药效及安全性。
3. 药物的代谢：抗真菌药物在机体内可以发生代谢作用，其代谢产物可能会影响药物的药效和毒性。
抗真菌药物的代谢途径和代谢产物对于药物的研究和临床应用有重要意义。
如何正确解释真菌药敏结果及其与临床疗效的关系
系，并根据实验室报告的MIC来选择是否选用该药物。
Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2001;26:159-169
使用伊曲康唑的真菌感染病例
PK/PD参数- MIC值和临床效果
临床效果 ITCZ的MIC (µg/ml) 0.125 0.25 0.5 患者编号
剂量
200-400mg/d 400-800mg/d 800-1600mg/d
氟康唑治疗重症念珠菌感染剂量日益增加！
•氟康唑折点：S，MIC≤8 、SDD，16～32、 R，≥64
Hopenthal et al, Diagn Microb Infect Dis, 2004, 48:153-160
临床治疗如何借鉴体外药敏试验结果
8 12 2 7 1 13 14 16 3 11 15 6 9 5 10 4
CL(L/hr) AUC(ng ·hr/ml) AUC/MIC
3.07 3.49 3.79 3.25 3.34 3.6 3.84 3.74 3.17 3.78 4.57 4.16 3.86 8.32 7.11 5.12 65.1 57.3 52.8 61.5 59.8 55.6 52.1 53.5 63.1 53 43.7 48.1 51.8 24.1 28.1 39.1 521.1 458.7 211.1 246.1 119.6 111.2 104.2 107.1 63.1 53 43.7 24 25.9
5-FC、AMB、氟康唑、 伊曲康唑、伏立康唑
研发公司
M38-A
肉汤稀释法
ATB半自动药
敏系统
5-FC、AMB、氟康唑、 法国生物梅里 伊曲康唑、伏立康唑 埃生产
抗真菌药物
抗真菌药物摘要：真菌是一类真核生物，广泛存在土壤、水、空气和有机物中，随着免疫抑制剂的使用、肿瘤放化疗、体内置管及长期入住ICU病人的增加，真菌感染的发病率急剧增加，药物治疗是对真菌感染的主要策略，早期合理的抗真菌治疗可以改善患者的预后，降低死亡率。
理想的抗真菌药物应具有足够覆盖可能的病原体、临床疗效确切、安全性良好、无显著的药物相互作用、给药方便、治疗费用低等特点。
常用的抗真菌药物包括：多烯类、吡咯类、棘白菌素类。
关键词：真菌；感染吡咯类是目前最常用的一类抗真菌药物，根据化学结构可分为咪唑类和三氮唑类。
咪唑类药物(咪康唑、酮康唑)开发最早，抗真菌活性也较高，但由于毒性较大而局限于外用。
三氮唑类药物出现较晚，可用于治疗侵袭性真菌感染。
第一代三氮唑类药物(氟康唑、伊曲康唑)的抗菌谱较广，但久用易普遍产生耐药性；第二代三氮唑类药物(伏立康唑、泊沙康唑)的药效更强，耐药菌株较少见[1-3]。
多烯类药物中，两性霉素B具有严重的发热、寒战、肾毒性等毒副作用，使其使用范围受到限制。
临床常用的棘白菌素类药物卡泊芬净、米卡芬净难以通过胃肠道吸收，仅能通过静脉滴注给药维持体内药物浓度。
下面来看看它们的异同点。
1、作用机制：不同的抗真菌药物作用于不同位点，产生抗真菌作用不同。
三唑类抗真菌药物抑制真菌细胞色素p450酶介导的14α-羊毛甾醇去甲基化，从而抑制麦角固醇的生物合成；棘白菌素类抗真菌药物抑制真菌细胞壁必须成分1,3-β-D葡聚糖合成；多烯类抗真菌药物与真菌细胞膜上的固醇相结合，损伤细胞膜通透性，导致细胞内钾、核苷酸和氨基酸等外漏，破坏细胞的正常代谢从而抑制其生长。
2、常见抗真菌药物抗菌谱的比较[4]注：++为一线推荐治疗药物、+为可替代的治疗选择、+抗菌活性不确定、0抗菌活性不佳，已治疗耐药或可能治疗耐药3、常用抗真菌药物药动学特点4、常用抗真菌药物不良反应比较[5]胃肠道反应：两性霉素B>伊曲康唑>伏立康唑、氟康唑>米卡芬净、卡泊芬净。
注射级聚山梨酯80法规要求
注射级聚山梨酯80法规要求Zhulikou431 内部培训2012 中国谨记纸上得来终觉浅，绝知此事要躬行！---陆游本培训资料参考文献更新至20121001.任何宝贵建议，请联系zhulikou431@.目录（contents）第01章：名词解析第02章：中国药典2010版对聚山梨酯的要求第03章：USP32对聚山梨酯的要求第04章：EP7对聚山梨酯的要求第05章：SFDA对聚山梨酯的法规要求第06章：CDE对聚山梨酯的要求第07章：FDA IIG数据库数据第08章：初步结论注射级聚山梨酯法规要求第01章：名词解析1.1聚山梨酯和吐温1.2司盘和失水山梨醇脂肪酸酯说明：本资料主要介绍法规对聚山梨酯80的要求。
注射级聚山梨酯法规要求1.1聚山梨酯和吐温简述：吐温是(TWEEN)的音译，也叫吐温型乳化剂，为司盘（Span，山梨醇脂肪酸酯）和环氧乙烷的缩合物，为一类非离子型去污剂。
化学名称：聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，简称聚山梨酯(Polysorbate)。
产品系列：由于司盘为山梨醇与不同高级脂肪酸所形成的酯，故吐温实际上是同类型的系列产品，在一般精细化工店或化学试剂公司分20，40，60，80好多种，根据不同的需要来选用。
---来自百度百科注射级聚山梨酯法规要求1.2司盘和失水山梨醇脂肪酸酯药物名：失水山梨醇脂肪酸酯英文名称：Span分子式：C7H11O6-R分子量：346.45~957.46性能：本品为白色或微黄色蜡状物、片状体、粉沫状（≥100目）。
溶于热的乙醇、乙醚、甲醇及四氯化碳，微溶于乙醚、石油醚、能分散于热水中，是w/o型乳化剂，具有很强的乳化、分散、润滑作用，可与各类表面活性剂混用，尤其适应与吐温－60（T-60），复配使用效果更佳。
HLB(亲水亲油平衡)值4.7，熔点52－57℃。
功用作用：为失水山梨醇与不同高级脂肪酸所形成的酯，如司盘-20(SP-20)为月桂酸酯；司盘-80(SP-80)为单油酸酯。
伊曲康唑每月冲击治疗1周的药代动力学和药效学研究(三)
讨论抗真菌药物的效果，决定于其直接抗真菌效力及其在感染部位的药效。
因此，人们提出了更为合理的剂量方案，将过去连续服药数月改为服药3个月。
最近，又提出了间断冲击疗法的新概念，在开发甲真菌病治疗药物方面，伊曲康唑药代动力学的研究已奠定了基础。
同时，也比较了伊曲康唑与特比萘芬和氟康唑在药代动力学和药效学方面的区别，从而引出不同的治疗甲真菌病的方案。
其他口服抗真菌药近来也被用来治疗甲真菌病。
特比萘芬属于丙烯胺类抗真菌剂，它对皮肤癣菌有效，对念珠菌属效果差。
首先是采用长期治疗，即每日250mg，连续12个月。
近来推荐治疗指甲真菌病的疗程是至少6周，趾甲真菌病的疗程为12周。
用特比萘芬冲击剂量治疗甲真菌病是否有效和可接受的方案，有待进一步研究。
氟康唑是一种三唑类衍生物，体外研究发现，它对治疗皮肤癣菌和白色念珠菌感染有效。
近来有人提出了冲击剂量的治疗方案，须一直维持到甲真菌病完全消退。
伊曲康唑间歇冲击疗法(每日400mg，连服l周)治疗后第7天，指甲远侧端可测到伊曲康唑，第1～4大趾甲中可检测到。
这些结果进一步证实了以往的发现，即伊曲康唑是通过甲床和甲母质而扩散到甲板。
间歇冲击疗法所需伊曲康唑的总量要比连续疗法少3倍。
药物摄入量减少，可提高治疗的安全性。
对此，近来已进行了更大规模的冲击疗法的临床研究。
本研究的两种冲击疗法组中，无任何明显的不良反应。
其他研究表明，冲击治疗组不良反应发生率(13%， =455)要低于连续服药3个月治疗组(19%， =1063)，两组出现的不良反应症状相同。
其他人报道连续治疗和冲击治疗最常见的不良反应都是胃肠道不适、头痛和瘙痒。
本研究发现，伊曲康唑冲击疗法病人乐于接受，可耐受，并表现出很好的顺从性，后者是当病人回来追踪时，数一数其末服的药物的量得知的。
而且，其他研究报道，病人愿意接受冲击疗法而不愿意连续疗法。
伊曲康唑冲击疗法比每日200mg的3个月连续疗法节约了费用。
因此，冲击疗法提高了经济效益。
抗真菌药的PK_PD研究和临床用药优化
药，能有效抑制念珠菌属和隐球菌属等生长。氟康唑为时间 依赖型药物，在体外实验中发现其浓度达到 2×MIC 时具有显 著的抗菌作用。而念珠菌动物实验研究表明，氟康唑药物浓 度升高，其抗菌活性变化趋势不明显；药物浓度低于 MIC，仍 能长时间保持抗菌活性；抗菌疗效与给药总剂量相关，与给药 间隔无明显的相关性；当 AUC24 h/MIC 比值为 12～25 时具有显 著的抗菌作用。而在回顾性实验中发现，当 AUC24 h/MIC＞25 时，念珠菌感染治愈率高达 80％；而当 AUC24 h/MIC＜25 时，治 愈率仅为 50％[2]。
2.2 核苷类 5- 氟 胞 嘧 啶（Flucytosine，5-FC）是 核 苷 类 抗 真 菌 药 的 代
表，它可通过干扰真菌核酸的合成起到抗真菌作用。近年来 5-FC 耐药率普遍较高，因此临床上一般将 5-FC 与其他抗真菌 药联用治疗 IFI。
5-FC 为时间依赖型药物，无（或具短效）PAFE，抗菌活性 与 T％＞MIC 相关性最好。5-FC 的 PK/PD 研究多为临床前动物 实验研究。在念珠菌动物模型中发现，小剂量多次给药能优 化 5-FC 的 治 疗 效 果 ，而 当 T％ ＞MIC 比 值 达 到 40％ ～50％ 时 ， 5-FC 具有显著的抗菌作用；同时，应用蒙特卡罗模拟计算相关 实验数据，计算结果表明成人推荐剂量 150 mg（/ kg· d）分 4 次 给药（即每次给药 37.5 mg/kg），可使 T％＞MIC达到目标值，此外 还能减少骨髓抑制的发生。在曲霉菌动物实验中同样发现， 给药间隔 6 h 的治疗效果优于给药间隔 12 h 和 24 h[3]。
体内、外研究表明，AmB 为浓度依赖型药物，且具有长效 PAFE，评价临床疗效的主要 PK/PD 参数为 cmax/MIC。在中性 粒细胞减少念珠菌病小鼠模型中发现，AmB 的抗菌作用随着 浓度的增加而加强；在总给药剂量相同的情况下，长间隔大剂 量给药能明显提高抗菌活性；当 cmax/MIC 比值达到 2～4 时具 有显著的抗菌作用，cmax/MIC 比值为 10 时达到最大的抗菌作 用。而在侵袭性肺曲霉病老鼠模型中对给药间隔进行比较 （8、24、72 h），实验证明当给药间隔为 72 h 时，老鼠的存活率远 大于 24 h 和 8 h 受试组；此外，当 cmax＞MIC 比值达到 2～4 时， 具有显著的杀菌作用[3]。
药物治疗的临床效果与效能评价
药物治疗的临床效果与效能评价药物治疗在临床上是一种常见且重要的治疗手段。
对药物的临床效果和效能评价不仅关乎病人的治疗效果，还对医疗制度的规范和药物研发的方向具有重要影响。
本文将探讨药物治疗的临床效果与效能评价的相关问题。
一、药物治疗的定义与原理药物治疗是指通过合理使用药物来调节或改变机体的生理、生化过程，达到预期的治疗效果的一种治疗方法。
药物治疗的原理主要包括药物与机体之间的相互作用、药物在机体内的代谢和排泄以及药物对疾病相关靶点的作用等。
二、临床效果的评价指标临床效果是指药物治疗在疾病预防、治疗、康复等方面所产生的效果。
评价药物治疗的临床效果可以从以下几个方面来考量：1. 疗效评价：疗效是评价药物治疗效果的重要指标之一，包括疾病的缓解、康复和预防等方面。
2. 安全性评价：药物治疗的安全性评价是指评估药物在使用过程中对人体产生的不良反应和副作用的程度。
3. 经济性评价：药物治疗的经济性评价主要从药物的价格、用量以及其在医疗资源分配上的合理性等方面考量。
三、效能评价的方法效能评价是指评价药物治疗的效果和效能的一种方法。
常用的效能评价方法包括临床试验、药物监测和系统评价等。
1. 临床试验：临床试验是评价药物治疗效果和效能的重要方法之一。
根据研究目的和研究设计的不同，临床试验可以分为随机对照试验、非随机对照试验和单组前后对照试验等。
2. 药物监测：药物监测是指通过对药物的浓度、药物代谢产物或生物学指标进行监测，来评价药物治疗效果和效能的方法。
3. 系统评价：系统评价是通过对相关文献和研究进行系统性收集、筛选和分析，来评价药物治疗效果和效能的方法。
常用的方法包括荟萃分析、Meta分析等。
四、影响效果与效能评价的因素药物治疗的效果和效能评价受到多种因素的影响，包括药物本身的特性、患者的个体差异、疾病的特点以及治疗过程中的其他干扰因素等。
1. 药物因素：药物的理化性质、药代动力学和药效学特点等都会影响药物的治疗效果和效能评价。
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发布日期20051114
栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价
标题有关抗真菌药物药效学研究与评价的一些认识
作者李瑾翡
部门
正文内容
审评三部李瑾翡
摘要：本文介绍了抗真菌药物研发的过程和趋势，提出了对抗真菌新药适应症定位的看法，总结了抗真菌药物临床前药效学研究与评价的要点。
关键词：抗真菌药物、药效学
近20年来，随着免疫缺陷患者增多、器官移植和介入性诊断与治疗的广泛开展、以及抗菌药物和化疗药物的广泛使用，真菌感染的发生率正逐年上升，特别是深部真
菌感染率急剧增加，对抗真菌药物的需求越来越高。
抗真菌药物的发展大致可分为以下几个阶段：20世纪30年代末，从微生物发酵代谢产物中分离得到灰黄霉素，第一个被发现并被用于临床；1944年报道了唑类化
合物的抗真菌作用；1960年两性霉素B被用于临床；1981年酮康唑口服制剂在美国
上市，第一个烯丙胺类药物萘替芬进入临床试验；1990-1992年氟康唑和伊曲康唑开
始在美国使用；1993年-1995年报道了第2代三唑类抗真菌药；1995-1996年上市了第2个烯丙胺类药物特比萘芬，以及两性霉素B脂质体制剂。
抗真菌药物的作用机制可分为3种：一是作用于真菌细胞膜中甾醇合成的抗真菌药物，包括酮康唑等唑类药物、多烯类抗生素两性霉素等，以及烯丙胺类药物特比萘芬等；二是作用于真菌细胞壁合成的抗真菌药物，如棘白菌素类药物，以及抑制几丁质合成的日光霉素和多氧霉素等；三是作用于核酸合成的抗真菌药物，如5-氟胞嘧啶等。
随着临床上抗真菌药物的大量使用，真菌的耐药性也迅速发展，逐步成为深部真菌感染治疗上一个日益严峻的问题，加快开发新的抗真菌药物以对付日益增多的耐药真菌，是目前迫切需要解决的现实问题。
在新药研发时，可考虑研制针对新的作用靶点的抗真菌药物，如近来国外正在研制的一些作用于真菌细胞壁的药物（如棘球白素类），通过在细胞膜外发挥作用，药物流出泵对其耐药性影响不大，有利于解决耐药问题。
而在药物剂型的选择上，因目前临床上仍较缺乏可供选择的高效、低毒的抗深部真菌感染药物，如果新型抗真菌药物研发中，临床前试验可证实其具有广谱、高效、低毒等优点，则应首先考虑开发系统给药剂型，并首选用于深部真菌感染的治疗。
审评中发现，一些申请人将新研制的抗真菌药首先定位于局部外用制剂，并拟用于皮肤浅部真菌感染，从真菌耐药性和临床需求的角度考虑，此种情况在立题上存在一定的不合理性。
对于深部感染真菌有效的药物，建议首选开发全身给药剂型，以避免由于耐药性的产生而导致开发用于深部真菌感染药物的难度增加，或由于交叉耐药造成现有抗深部感染药物的有效性下降。
为了进一步提高抗真菌药物综合评价的质量和效率，结合抗真菌新药药理毒理审
评的实践，对抗真菌药物药效学研究与评价的要点总结如下：
一、体外抗菌试验：
1 试验菌株的选择：应根据所试药物的抗菌作用特点和适应症选择不同菌种，所选真菌应是临床常见致病菌。
除临床分离株外，还应采用质控菌株和一定数量的标准菌株以便于验证和比较。
而且必须有足够的有代表性的试验菌株数以满足评价的要求。
常用菌种参见附件。
2 受试药：一般使用原料药进行试验，处方较为复杂的可先选少量菌株1-2株用于制剂与原料药的比较，证明无差别后，可用原料药代替制剂。
3 阳性对照药：应选择与受试药有共同的适应症、剂型、公认目前有效性较好的已上市药品，在用法及剂量上也应与受试药相对应。
4 试验方法一般采用液基稀释法、微量液基稀释法、琼脂稀释法等。
观察指标有最低抑菌浓度(MIC)测定、最低杀菌浓度(MBC)测定、杀菌曲线KCs试验。
MIC测定中，应以MIC90为判断主要指标。
二、体内抗菌试验：
1 感染菌种：应根据所试药物的抗菌作用特点和适应症选择临床常见菌种，所选菌株应该包含一定数量的标准菌株或经重新鉴定的临床分离菌株，且所选菌株对受试药物应在敏感范围内，并确保新鲜有活力。
推荐标准菌株见附件。
2 模型动物的选择：应选用合适动物进行试验，所选动物应符合国家有关实验动物的规定。
一般为小鼠、豚鼠、家兔。
3 阳性对照物：应选择与受试药有共同的适应症、剂型、公认目前有效性较好的已上市药品，在用法及剂量上也应与受试药相对应。
体内抗菌试验根据药物作用的不同，分抗深部感染试验和抗浅部感染试验。
抗深部感染试验：
造模方式：感染途径可选尾静脉感染、腹腔感染或颅内感染中的一种；对感染菌量，需测定100%最小致死量（MLD100），通过预试验确定在规定时限内所试菌株对感染动物的MLD100，一般接种量为1-2MLD100。
受试药剂量设置：应设置高、中、低三个浓度。
其中口服及注射药，应尽量用灭菌蒸馏水、生理盐水或缓冲液稀释。
而对不溶于水的药物用1%羧甲基纤维素钠、吐温80等不吸收的溶剂，共同研磨成混悬液后给药，同时设赋形剂对照。
观察指标：连续观察至不给药的感染对照组动物全部死亡为止，记录各组动物存活数及死亡时间，观察病理改变及真菌培养结果，
抗浅部感染试验：
造模方式：可选皮肤毛发感染或阴道内感染中的一种。
受试药剂量：应设置高、中、低三个浓度，一般中浓度为临床拟用浓度。
观察指标：观察临床症状及真菌学检查情况，具体参照临床疗效观察标准（痊愈、显效、有效、无效四级）、疗程结束后进行真菌镜检及真菌培养判断疗效。
附件：
体外抗真菌试验常用菌种为：
毛癣菌属：红色毛癣菌、须癣毛癣菌、紫色毛癣菌、许兰氏毛癣菌、断发毛癣菌；小孢子菌属：犬小孢子菌、石膏小孢子菌；表皮癣菌属：絮状表皮癣菌；念珠菌属：白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌；孢子丝菌属：申
克氏孢子丝菌；隐球菌属：新生隐球菌；着色真菌属：裴氏着色真菌；枝孢霉属：卡
氏枝孢霉；曲霉属：烟曲霉；青霉属：马尔尼菲青霉；根霉属：少根根霉；镰刀菌属：
茄病镰刀菌；假性阿利什霉属：波氏假性阿利什霉或其他无性期尖端赛多孢子菌。
体内抗真菌感染试验推荐标准株为：
毛癣菌属：须癣毛癣菌，小孢字菌属：犬小孢子菌；念珠菌属：白念珠菌；孢子丝菌属：申克氏孢子丝菌；隐球菌属：新生隐球菌；着色真菌属：裴氏着色真菌；枝
孢霉属：卡氏枝孢霉；曲霉属：烟曲霉；青霉属：马尔尼菲青霉。
亦可选用美国ATCC
标准株。
备注。