药学、化学合成开题报告

目录

目录............................................................................................................. I 以线粒体呼吸链为靶标基于吡唑结构的活性分子设计与合成 .......... I II 摘要........................................................................................................... I II ABSTRACT ............................................................................................. IV

一、课题背景 (1)

二、文献综述 (2)

2.1 线粒体呼吸链介绍 (2)

2.1.1线粒体呼吸链组成 (2)

2.1.2电子传递过程 (3)

2.2 作用于呼吸链的杀虫剂 (3)

2.2.1 线粒体电子传递复合物（Ⅰ）抑制剂 (3)

2.2.2 线粒体电子传递复合物（Ⅱ）抑制剂 (5)

2.2.3 线粒体电子传递复合物（Ⅲ）抑制剂 (5)

2.2.4 线粒体电子传递复合物（Ⅳ）抑制剂 (6)

2.3 吡唑环的合成方法 (6)

2.3.1 取代的异氰酸胺与炔反应 (6)

2.3.2 取代肼与1，3-二酮结构反应 (6)

2.3.3 芳基取代的烯胺酮结构与腈类反应 (6)

2.3.4 酮腈、酯腈化合物与肼的缩合 (6)

2.3.5 α，β-不饱和酮、酸、酯与肼的缩合 (7)

2.4 吡唑环的应用 (7)

2.5 分子设计思路 (8)

三、研究目标 (8)

四、研究内容 (9)

五、技术路线与可行性分析 (9)

5.1 合成路线 (9)

5.1.1 吡唑部分 (9)

5.1.2 萘醌部分 (9)

5.2 可行性分析 (10)

六、预期研究成果和（或）创新点 (10)

七、工作基础和条件 (10)

八、研究进度安排 (10)

参考文献 (11)

以线粒体呼吸链为靶标基于吡唑结构的活性分子设计

与合成

摘要

线粒体呼吸链是生物细胞线粒体内进行有氧呼吸过程中的重要环节，阻碍线粒体呼吸链中电子的正常传递是一系列重要杀虫剂的作用机理。在作用于呼吸链的杀虫剂分子中，很多都具有吡唑结构。含有吡唑结构的化合物在结构衍生和化合物活性方面具有显著的优势。本文即以吡唑结构为核心，通过模拟线粒体呼吸链中某些重要辅酶结构，设计合成新的化合物分子。

关键词：线粒体呼吸链；吡唑；有机合成

ABSTRACT

Mitochondrial respiratory chain is an important part of the aerobic respiration process within mitochondria . Blocking the electron transfer is the mechanism of action mode of some insecticides，most of which contain pyrazole moiety. Insecticides that have pyrazole moieties always showed significant advantages in derivatization and biological activity . Herein a series of novel compounds containing a pyrazole moiety were designed and synthesized by modifying some important coenzyme structure in the mitochondrial respiratory chain.

KEY WORDS: Mitochondrial respiratory chain；Pyrazole；Organic Synthesis

一、课题背景

线粒体呼吸链（respiratory chain）[1]是细胞内有氧呼吸过程中的能量传递系统。它从三羧酸循环、脂肪酸循环、NAD或黄素相连的酶系统中接受电子，通过一系列氧化还原中间产物把电子传递到氧原子上，在此过程中，释放出提供细胞进行各种生命活动所需的能量。以线粒体呼吸链为靶标，通过阻碍呼吸链电子传递，干扰昆虫正常的生理行为，实现对害虫的抑制或者灭杀作用，是一类重要杀虫剂的设计理念。

吡唑（pyrazole）结构是含有两个相邻氮原子的五元芳香杂环，广泛存在于各种农药分子中，与其他结构共同构成具有药效作用的活性片段。

唑虫酰胺（Tolfenpyrad）[2]（如图1-1）即为含有吡唑结构并且作用于线粒体呼吸链的一种商品化的杀虫剂。其为日本农药公司在1988年开发的新型高效杀虫、杀螨剂，各种生物药效试验及安全性试验证明了该药的高效性和安全性，1996年在日本开始试验，2002年登记，2004年开始在中国进行蔬菜及果树的大田药效试验。该药杀虫谱很广，对各种鳞翅目、半翅目、甲虫目、膜翅目、双翅目害虫及螨类具有较高的防治效果，该药还具有良好的速效性，一经处理，害虫马上死亡。唑虫酰胺的作用靶标为线粒体电子传递复合物I，该化合物分子由取代的吡唑芳环，通过酰胺键连接另一部分二苯醚的结构所组成。

灭螨醌（Acequinocyl）[3]（如图1-2）是杜邦公司于1975年研制成功，日本Agro—Kanesho公司开发的醌类杀螨、杀线虫剂，是一种呼吸抑制剂，主要作用于呼吸肌系统，使呼吸肌麻痹，最终缺氧致死。同时，其对蚜虫的飞行肌系统也有一定的抑制作用。

本文的设计思想即基于呼吸链作用靶标，采用唑虫酰胺的吡唑酰胺结构，连接其他作用于呼吸链的杀虫剂的部分活性片段，合成类似呼吸链辅酶、复合物等电子传递链组成部分的新化合物，进行杀虫剂分子设计。

图1-1 唑虫酰胺结构

图1-2 灭螨醌结构

二、文献综述

2.1 线粒体呼吸链介绍

2.1.1线粒体呼吸链组成

线粒体[4]是真核生物细胞内一种重要的细胞器，是通过呼吸链酶复合体产生ATP的主要场所。线粒体为双层脂膜结构，含有众多酶系，与氧化磷酸化有关的酶位于线粒体内膜。由三羧酸循环或脂肪酸β-氧化产生的NADH及FADH2等以还原当量进入线粒体的电子传递链，在电子传递过程中所释放的能量被用来使ADP转化为ATP。

呼吸链[5]主要由五种分子组成：吡啶核苷酸连接的脱氢酶、黄素相关的脱氢酶、铁硫蛋白、辅酶Q，细胞色素。

吡啶核苷酸连接的脱氢酶类以NAD+或者NADP+为辅酶，以NAD+为辅酶的脱氢酶催化代谢物质脱氢后，NAD+被还原为NADH，同时产生一个H+。NADH把它的两个电子和一个质子转移给黄素单核苷酸（FMN），作为呼吸链电子传递的起始。

黄素相关的脱氢酶主要有：以黄素单核苷酸（FMN）为辅基的NADH脱氢酶（即通常所指的复合物1）和以黄素腺嘌呤二核苷酸为辅基的琥珀酸脱氢酶（即通常所指的复合物2）。

铁硫蛋白是电子传递的组分之一，常见的是含有Fe2S2和Fe4S4的铁硫蛋白，通过铁原子2价与3价的转变实现电子的传递过程。

辅酶Q是分子量较小的脂溶性的醌类化合物。具有氧化型（Q）、还原型（QH2）和自由基半醌（QH）三种氧化还原状态，是氢原子的载体。

细胞色素[6]是一类特征性蛋白。其中含有血红素铁，与蛋白以共价键的形式结合，通过铁离子2价与3价两种氧化态的转换实现电子的传递。

线粒体呼吸链主要组成即是由上述分子或者作为辅基形成的四种蛋白酶复合物：NADH脱氢酶（复合物1），琥珀酸脱氢酶（复合物2），Co Q-细胞色素c还原酶（复合物3），细胞色素c氧化酶（复合物4）。

复合物1是最复杂的酶系，至少由25条多肽链组成，辅基有黄素单核苷酸（FMN）和铁硫蛋白，复合物1横跨线粒体内膜，使质子从基质侧转移到细胞质侧，是质子移位体。

复合物2至少由4条多肽链组成，辅基有黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD），铁硫蛋白，细胞色素b。作用为催化电子从琥珀酸通过FAD和铁硫蛋白传递到辅酶Q。

复合物3辅基有细胞色素和铁硫蛋白，作用为催化电子从辅酶Q传递给细胞色素c，同时发生质子跨膜转移。

复合物4每个单位至少由9-13条多肽链组成，包含两个细胞色素和两个铜原子，以二聚体形式存在。其作用为将细胞色素c接受的电子传递给氧。它横跨线粒体内膜，突出于内膜两侧表面。这种跨膜方式与细胞色素c氧化酶横穿膜进行质子矢量传递的功能密切相关。

2.1.2电子传递过程

在泛醌Q[7]参与的电子传递过程中，基质一侧细胞色素[8]bK(b562)把泛醌(Q)还原成半泛醌(QH+)，然后接受来自复合体1和复合体2的电子和基质中的氢质子，完全还原成为还原型辅酶Q(QH+)。运动到内膜外侧还原型辅酶Q又被细胞色素bT(b566)氧化为泛半醌，并向内膜外侧释放一个H+，最终由细胞色素c l完全氧化成泛醌，同时向内膜外侧释放一个H+，泛醌将再次扩散至基质一侧。细胞色素bK还原细胞色素bT，bT将重复过程的第一步。电子再经过细胞色素c，从复合物3传递给复合物4，最终与分子氧，氢质子结合成水，过程如图2-1所示。

图2-1线粒体电子传递过程[9]

2.2 作用于呼吸链的杀虫剂

2.2.1 线粒体电子传递复合物（Ⅰ）抑制剂

唑螨酯（Fenpyroximate）

唑螨酯[10]是日本农药公司九十年代开发的吡唑类新型杀螨剂，通过选择性抑制昆虫体内细胞线粒体泛醌过氧化物酶而阻断线粒体氧化呼吸链而起到杀虫作用。唑螨酯目前被广泛应用于柑橘、苹果、桃、梨等果树及各种农作物上防治螨虫；该药的特点是：属超高效农药，低毒、速效，对螨虫的卵、幼螨、若螨、成螨各发育期均有特效，用于多种植物上防治红叶螨和全爪叶螨。对小菜

蛾、斜纹夜蛾、二化螟、稻飞虱、桃蚜等害虫及稻瘟病、白粉病、霜霉病[11]等病害亦有良好防治作用。

图2-2 唑螨酯结构

吡螨胺（Tebufenpyrad）

吡螨胺[12]是日本三菱化学公司与美国氰胺公司(现BASF公司)合作开发的吡唑酰胺类杀螨剂。其作为一种快速、高效的吡唑酰胺类[13]杀虫杀螨剂，是继哒螨灵、霸螨灵之后最新的一代杀虫杀螨剂。它与三氯杀螨醇[14]、苯丁锡[15]、噻螨酮[16]等常用杀螨剂无交互抗性，并对目标农作物有极好的选择性。同时，因为它在化学性质方面独特，在作用方式方面的新颖，对各种螨类和螨的发育全期均有速效、高效、无内吸性、持效期长、毒性低、渗透性好的特点。

图2-3 吡螨胺结构

唑虫酰胺（Tolfenpyrad）

唑虫酰胺[17]，是日本化学公司开发的新型吡唑酰胺类杀虫杀螨剂。该药杀虫杀螨谱广，具有触杀作用。对属于鳞翅目幼虫的小菜蛾、缨翅目害虫的蓟马[18]均有特效。通过室内活性测定，该化合物原药对2龄的小菜蛾和1龄的花蓟马有较高活性。经由田间药效试验，得出的结果表明含15％乳油剂[19]的唑虫酰胺对小菜蛾[20]、茄子蓟马[21]等十字花科蔬菜有较好的防效。在害虫卵孵化繁盛期至低龄弱虫发生期间以喷雾德形式施药，具有较好的速效性，持效期长达11天左右。

图2-4 唑虫酰胺结构

2.2.2 线粒体电子传递复合物（Ⅱ）抑制剂

腈吡螨酯（Cyenopyrafen）

Cyenopyrafen[22]是由日产化学公司开发，2009年在日本、韩国上市，商品名Starmite[23]，用于防除叶螨，对蜜蜂[24]低毒。Cyenopyrafen在叔丁酯水解后对线粒体蛋白复合体II表现出优秀的抑制作用，阻碍电子传递，破坏氧化磷酸化过程。这种作用机制在已有的杀虫杀螨剂中还未见报道，预计与现有杀虫杀螨剂无交互抗性。腈吡螨酯的结构如图2-5。

图2-5 腈吡螨酯结构

2.2.3 线粒体电子传递复合物（Ⅲ）抑制剂

灭螨醌（Acequinocyl）

灭螨醌[25]是杜邦公司于1975年研制成功、日本Agro—Kanesho公司开发的醌类杀螨、杀线虫剂，是一种呼吸抑制剂，主要作用于呼吸肌系统，使呼吸肌麻痹，最终缺氧致死。同时，其对蚜虫[26]的飞行肌系统也有一定的抑制作用。该药在生物体内脱去2位的乙酰基，生成2-羟基化合物，从而产生药效。通过抑制电子传递链中的铁硫蛋白氧化和电子传递链复合物中的细胞色素b还原，干扰正常的电子传递过程。在Rhodopseudomonas sphaeroides[27]的色素细胞中，

3位上烷基链长度不同的2-羟基-1,4-萘醌，其半数抑制浓度（IC50值）也不同。3位十一基取代时，IC50值为2 μM，辛基取代时为3 μM，戊基取代时为40 μM。在不同细胞中，其抑制效果最佳的3位取代基长度亦有不同。在以异辛烷萃取部分辅酶Q[28]的色素细胞中，十一基取代的萘醌衍生物的抑制效果得到提高，这一现象表明，此类药物的作用方式和辅酶Q存在竞争性。辅酶Q结构如图2-7所示。

图2-6 灭螨醌结构

图2-7 辅酶Q氧化态结构

2.2.4 线粒体电子传递复合物（Ⅳ）抑制剂

磷化氢[29]（Phosphine）、氰化物[30]（Cyanide）、磷化锌[31]（Zinc Phosphide）等无机物。

2.3 吡唑环的合成方法

2.3.1 取代的异氰酸胺与炔反应

以取代的异氰酸铵[32]与取代的炔类化合物，以3+2偶极环加成反应，生成吡唑环。反应如下：

2.3.2 取代肼与1，3-二酮结构反应

利用1，3-二羰基化合物与取代的肼类化合物在冰醋酸的催化条件下反应，两个羰基的活性类似，肼进攻时没有优先顺序，因此得到3，5位有取代基的吡唑衍生物的同分异构体。反应如下：

2.3.3 芳基取代的烯胺酮结构与腈类反应

Julia J[33]等在应用芳基取代的烯胺酮进行分子内氧化环加成合成吲哚结构时发现，在醋酸亚铜催化条件下，以乙腈作为溶剂并参与反应，意外地生成了芳基取代的吡唑结构，并且该反应具有较好的普适性，从而合成了系列芳基取代的吡唑化合物。

2.3.4 酮腈、酯腈化合物与肼的缩合

酮腈类化合物[34]分子中兼有羰基和氰基等官能团，羰基具有亲电活性，能与肼或者取代的肼进行缩合，得到取代的吡唑化合物。一般而言，2位取代的羰基腈和取代肼反应，可得到两种异构体。事实上，当所用的肼为芳基或者其他杂环取代时，肼中氮原子的活性是远离芳环的氮原子活性更高，从而该氮原

子优先和羰基反应，得到唯一的产物。当肼为烷基取代时，由于烷基的供电子效应，导致氮原子的亲和性提高，从而产物种有两种异构体兼有。反应如下：

2.3.5 α，β-不饱和酮、酸、酯与肼的缩合

肼、取代肼等与α，β-不饱和羰基化合物反应有两种途径：其一，肼首先和羰基缩合成腙，然后腙中的氨基再与双键进行环加成生成吡唑衍生物；其二，肼先与α，β-不饱和羰基化合物发生Michael加成[35]，再和羰基缩合。两种方式所得取代基位置不同的异构体，反应一般以第一种方式进行，这表明在α，β-不饱和羰基化合物中，与氧原子直接相连的不饱和碳π键电子云优先向氧原子转移，因而具有比β-碳更强的亲电活性，故肼基中胺基优先进攻不饱和羰基化合物中的羰基碳，再接着环化得吡唑啉衍生物．

1999年，刘天麟[36]等人发现α，β-不饱和酮与苯肼反应，在三乙胺-乙醇体系中则具有很高的立体选择，仅得到反式异构体。

在文献[37]中同样的报道了α-三唑基查尔酮与苯肼的缩合反应，一步法合成出吡唑类化合物。并进一步讨论了在醋酸介质中，生成顺、反吡唑啉的异构体，推测该反应是苯肼的α-氮原子与烯酮的β-烯碳进行1，4-加成，然后β-氨基与羰基碳原子发生分子内的关环，生成顺，反式吡唑啉．而在碱性介质中，只得到反式的吡唑啉异构体，推测，在三乙胺催化条件下α-氮原子与烯酮发生1，4-加成更倾向于生成热力学稳定的过渡态，后者经环化而导致生成反式吡唑啉化合物。

2.4 吡唑环的应用

吡唑[38]类化合物是一类具有广谱生物活性的含氮杂环化合物在医药和农药方面有着广泛的应用。在药理活性方面，它具有抗感染、抗病毒、抗焦虑、抗癌等活性，另外，许多含吡唑基团的化台物因其高效、低毒，都具有良好的除草[39]、杀虫[40]、杀菌[41]等性，在农药领域中也得到一定的应用。

除在医药和农药方面的应用外，人们很早就发现吡唑啉类化合物能发出很强的蓝色荧光，具有较高的激发能量和发光亮度，因此可以作为一种基本的发

光材料，早在1949年，吡唑啉类化合物已应用于荧光增白剂，吡唑啉衍生物还可作为空穴传输层材料，用于光导及电致发光体系，用吡唑啉化合物所构成的器件具有优良的电致发光特性。特别是在5-位处连有芳基的双吡唑啉化合物，由于其具有良好的成膜能力和较高的玻璃化转变温度，因此所制得的器件有很好的稳定性．双吡唑啉化合物作掺杂染料用于客体染料掺杂于主体载流子传输层内，构成电致发光器件，具有较高的发光亮度。近年来吡唑啉化合物的光物理和光化学特性也已有很多详细的研究。另外，吡唑啉化合物还可用做荧光染料和激光染料。

除此之外，在洗涤剂、造纸、皮革、塑料，涂料、照相显影等行业都有应用。由于吡唑环1，3，4，5四个位置可进行基团变换，可修饰的位置多，使得吡唑类化合物的数量较多，具有广阔的研究和开发前景。

2.5 分子设计思路

新药研发的重点在于设计具有较高活性和改造潜力的先导化合物。先导化合物的发现，一般而言有四种主要的途径：1）经验筛选，2）天然产物模拟，3）类同合成，4）生物合理设计。经验筛选所得到的先导化合物通常具有新的作用靶标与独特的作用方式，是比较具有研究和开发潜力的。该方法的缺点在于所需筛选的样品数量极多，工作量庞大，耗费时间。天然产物模拟是根据一些已知结构的天然产物，根据其主体结构去设计作用靶点相同或者相似，生物活性更好的先导化合物。该方法难点在于，天然产物往往结构复杂，具有活性的母体结构不容易确定。类同合成即根据已知的商品化的化合物进行简单的改造，设计活性更高，药害更小的化合物。该方法所耗费的时间精力较少，往往容易得到具有高活性的化合物，但因为作用靶点类似，容易产生交互抗性等问题。生物合理设计是开发前景最广阔的一个领域，伴随着人们对于生物体结构的不断了解，一些靶标的结构与化合物的作用方式逐渐被揭示，根据已知的靶标来设计新的化合物即为生物合理设计。

本文设计思路是根据线粒体呼吸链的一些重要酶结构，模拟合成化合物，并且结合某些作用于相同靶标的商品化化合物的部分结构，通过脂肪链，酰胺键等一些链接键连成新的化合物。此类设计方法结合了生物合理设计与类同合成，在一些最新的期刊中常有运用。

三、研究目标

本文主要研究新型的作用于线粒体呼吸链的杀虫剂并对其活性进行测试，目标有四个：一是通过文献调研设计出合理的目标化合物结构；二是对反应条件进行优化，提高目标化合物的产率；三是对化合物母体结构官能团进行修饰，

寻找具有更高抑制活性的先导化合物；四是对化合物进行活性测试，根据活性数据结果进一步深入研究具有更高活性的化合物。

四、研究内容

本文主要研究新型的作用于线粒体呼吸链的杀虫剂。主要参考的商品化的化合物有唑虫酰胺，灭螨醌等作用于呼吸链的杀虫、杀螨剂。首先以吡唑结构为核心，合成不同取代基的吡唑羧酸，之后再链接上与线粒体呼吸链辅酶结构类似的活性片段，设计新的先导化合物。本文所设计的化合物母体结构如下：

化合物母体结构

R1,R2,R3为烷基芳基等取代基，X为卤素，取代的烷基，烷氧基等。

五、技术路线与可行性分析

5.1 合成路线

5.1.1 吡唑部分

吡唑酸的合成以1，3-二酮结构与肼在乙酸催化条件下缩合，以下以N-甲基取代的吡唑酸的合成方法为例，进行说明：

5.1.2 萘醌部分

萘醌部分以取代的苯乙酸酯经过酰基化，在邻位连接一个丙酰基，之后再在甲醇钠的醇溶液中进行羟醛缩合，形成萘醌环。

5.1.3 Linker部分

Linker部分可以选择直接形成酯键，或者中间以氨基酸等形成酰胺和酯键，加长Linker的长度。

5.2 可行性分析

吡唑环部分所采用的方法是较为成熟的吡唑合成路线，具有较高的产率。萘醌环部分的合成因考虑到苯环上取代的替换的问题，故选择自行合成萘醌环，使得底物可以具备一定程度的扩展空间。之后进行Linker的选择，将可以得到一系列化合物。三个部分不同取代基进行排列组合，可以在合成几种原料之后，进行平行反应，快速的得到所需要的化合物。

六、预期研究成果和（或）创新点

本文研究的是一类以吡唑结构为核心的作用于线粒体呼吸链的新化合物，其化合物的结构是以往文献没有报道过的。

七、工作基础和条件

已完成了相关文献调研，取代吡唑的合成路线已经非常成熟。现阶段进行的主要工作为合成萘醌环，并且以适当的方式连接到吡唑结构上形成新的化合物。

八、研究进度安排

2012年第3-4季度，文献调研；

2013年第1-2季度，进行课题设计并预期实验结果；

2013年第3季度—2014年第3季度，进行实验操作；

2014年第4季度，进行实验数据的分析和处理；

2015年第1-2季度，撰写论文。

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