肘关节异位骨化的发病因素及治疗进展

文章编号:５７２(２０１８)０７－０６１７－０４肘关节异位骨化的发病因素及治疗进展邓子翔１,陈雪１,牛云飞２∗(１．海军军医大学,上海㊀２００４３３;２．海军军医大学附属长海医院创伤骨科,上海㊀２００４３３)㊀㊀中图分类号:R６８４㊀㊀文献标识码:A㊀㊀异位骨化是软组织或关节中正常骨骼外病理性新生骨的形成.异位骨化易在两种人群中发生:严重创伤患者及骨形态发生蛋白(b o n em o r p h o g e n e t i c p r o t e i n,B M P)信号通路基因突变者.肘关节周围是异位骨化的高发部位之一,好发于关节后外侧,邻近侧副韧带或将其包绕.有些患者即使肘关节最初未受损,也可能发生异位骨化[１],出现局部疼痛和不适,运动范围缩小,影响功能.颅脑损伤后的持续镇静导致的认知衰退进一步危害患者的成功恢复[２].本文对肘关节异位骨化发病因素及治疗进展进行综述.１㊀流行病学及发病因素１９７５年,C h a l m e r s等[３]提出了异位骨化形成必需具备的三个条件:成骨的前体细胞㊁成骨诱导物㊁成骨的组织环境.K a p l a n等[４]提出了影响异位骨化形成的一些因素,包括初始刺激因素㊁损伤信号的传出㊁未定向分化的间充质干细胞(m e s e n c h y m a l s t e mc e l l s,M S C s)以及合适的局部组织环境,认为异位骨化的发生与原本应定向分化为肌细胞或脂肪细胞等的M S C s改变分化方向有关,这些改变可能是由于体内对其调控蛋白和信号传导系统的激活或抑制.目前已明确B M PＧS m a d通路是成骨细胞定向分化所必需的,其中S m a d１㊁S m a d５是成骨细胞分化的关键信号分子.A o k i等[５]研究表明B M P激活的激酶使S m a d１㊁S m a d５㊁S m a d８磷酸化,磷酸化的S m a d在细胞核内与S m a d４形成异二聚体复合物,在其他共活化因子的协调下激活靶基因表达产物.另一些调控基因如C b fα１/R u n x２等也相继被发现,也是研究热点之一.细胞中m i R N A是目前的热门研究方向,部分m i R N A 可产生抑制成骨分化作用,如m i R N AＧ１３５可直接抑制S m a d５表达,m i R N AＧ２６a可以直接抑制S m a d信号.虽然对细胞因子㊁信号通路以及相关m i R N A都有了更多的认识,但异位骨化的发病机制仍未明确,应更多从细胞分子的水平去了解异位骨化的过程.严重创伤,包括骨骼肌损伤㊁颅脑损伤㊁脊髓损伤㊁烧伤的患者发生异位骨化的风险更大,可能与患者伤后机体细胞产生的炎症因子等影响了M S C s的正常分化有关.患者肘关节受伤后保持固定或直接损伤造成的僵硬给此部位异位骨化的诊断带来了困难,其中受伤超过１周后手术,或延迟超过２周后固定有很大风险形成异位骨化,约７％患者(５５/７８６)发生异位骨化[６].H o n g等[７]对肘关节骨折患者的回顾性研究发现,２１％(２６/１２４)的异位骨化与骨折在临床上有相关性,肘关节单纯脱位并发异位骨化发生率为３％,当合并有骨折时发生率可达１５％~２０％.一项对２３９例患者的分析认为异位骨化的总体发病率在８．６％,肱骨远端骨折切开复位内固定术后的异位骨化发病率报道在０~２１％之间,而肘关节脱位或骨折行切开复位内固定后异位骨化发病率达５．５％~１８．８％[８].异位骨化也发生在下肢多发性创伤的患者,包括军人所受的爆炸伤.P o t t e r等[９]关于伤后截肢部队人员的研究发现２１３处残端有６０％发生异位骨化.同团队的另一项研究表明脑损伤与异位骨化有关,超过２０％脊髓损伤的患者发生异位骨化[１０].逐渐严重的组织炎症㊁局部痉挛及持续的非固定状态都能使这些患者有高发风险,目前各种潜伏期及临床期研究正在调查如何控制这些创伤后遗症来减少或消除异位骨化.此外,严重烧伤的患者易发生异位骨化.L e v i等[１１]的一项研究发现近三千名烧伤患者中有６％发生异位骨化,其中含１８~６４岁全身皮肤烧伤总面积２０％及以上者,６５岁及以上全身烧伤面积１０％及以上者,或是有面部㊁颈部,手㊁脚有烧伤的患者[１２].全身烧伤面积多达３０％及以上的患者发展异位骨化的可能性较大,上肢严重烧伤需要植皮的患者患异位骨化的概率几乎提高１００倍.根据报道,烧伤患者中有０．１％~３．３％的人会发生肘关节的异位骨化[１２].V e l t m a n基金项目:国家自然科学基金资助项目(８１７７２３４３);∗本文通讯作者:牛云飞邓子翔,陈雪,牛云飞,等．肘关节异位骨化的发病因素及治疗进展[J]．实用骨科杂志,２０１８,２４(７):６１７Ｇ６２０．７１６等[１３]关于切除肘关节异位骨化的综合性报道中,６２６例有２８％(１７４例)是由于烧伤,５５％(３４３例)是由于创伤,１７％(１０９例)是由于脑损伤.对烧伤患者的研究表明,肘关节是最普遍发生异位骨化的关节,其大约在初次受伤后的３个月内形成[１].除此之外,选择性或全麻骨科手术的患者也有异位骨化的风险,尤其是进行髋关节置换术者.最新的数据表明,接受髋关节置换术的患者发生异位骨化的概率在２６％~５８％[１４].２㊀肘关节异位骨化的分类与分期肘关节异位骨化根据成因可分为获得性异位骨化㊁原发性异位骨化及其他原因导致的异位骨化.获得性异位骨化又可分为创伤后异位骨化㊁神经源性异位骨化.创伤后异位骨化与骨折㊁脱位㊁人工关节置换㊁肌肉或软组织损伤有关;神经源性异位骨化则与颅脑损伤㊁脊髓损伤㊁中枢神经系统感染及脑部肿瘤有关.原发性异位骨化即为遗传相关性的异位骨化,如进行性骨化性肌炎.其他原因如烧伤㊁血友病㊁脊髓灰质炎等亦可导致异位骨化.１９９８年I l a h i等[１５]提出一种肘关节周围异位骨化的分型,以侧位片上病变边缘与肘关节中心连线的夹角为判断标准:１级＜３０ʎ;２级３０ʎ~６０ʎ;３级＞６０ʎ但无骨桥形成;４级肱骨与尺骨间形成骨桥.肘关节异位骨化可分为反应期㊁活跃期和骨化期.反应期肘关节局部有软组织肿块㊁发热伴有疼痛㊁关节活动受限, X线下可见软组织有不规则棉絮状或关节周围有云雾状的钙化阴影.活跃期肘关节局部皮温高㊁压痛㊁质硬肿块,局部肿块因逐渐骨化较前增大明显,肌肉僵硬萎缩,关节疼痛不明显,关节功能活动障碍,X线摄片示肿物周围花边状新骨大量生成,界限清楚.经过一段时间后,肿物停止发展并有所缩小而形成较为致密的骨化性团块.骨化期局部无疼痛,肌肉僵硬萎缩严重,关节强直在某一体位或仅有轻微的活动度.X线片示壳性骨性软骨,骨化范围局限,骨化明显致密.３㊀预防措施异位骨化高危患者疗法包括预防和手术切除.由于创伤后患异位骨化的不确定性,以及预防性治疗的潜在性不良反应,异位骨化的预防性治疗并非创伤患者的标准治疗过程.非甾体抗炎药(n o n s t e r o i d a la n t i i n f l a mm a t o r y d r u g s, N S A I D s)被发现对于异位骨化的预防和防止再复发都很有效[１６].N S A I D s可以通过减少炎症预防异位骨化同时减少B M P通路的信号.最新的研究认为炎症产生的细胞成分,包括巨噬细胞和嗜中性粒细胞,可以通过其B M P配体的产物及分泌物诱导成骨分化.临床研究表明N S A I D s可减少髋关节置换术后异位骨化[１７].在一项对接受创伤致异位骨化切除术后的１５２例患者的回顾性研究中,３０．７％(２３/７５)未治疗者及１０％(８/７７)接受塞来昔布治疗者在术后３个月内复发,这些发现支持了５７％未接受治疗者及２６％接受塞来昔布治疗者在伤后９个月内复发的数据[１８],研究中建议的治疗方案是术后每日２００m g塞来昔布并持续２８d[１９].然而,使用N S A I D s有不良反应,增加了有严重的骨骼肌和神经损伤患者胃肠道出血的风险,使用质子泵拮抗剂可以减少胃肠道出血的风险.除此之外,骨骼肌损伤通常伴随骨损伤,然而N S A I D s及选择性环氧化酶Ｇ２(c y c l oＧo x y g e nＧa s eＧ２,C O XＧ２)拮抗剂有减缓患者及动物模型的骨折愈合的作用[２０].这种减缓作用的机理仍不清楚,可能与它对异位骨化的作用相似:减少炎症和B M P通路信号.在异位骨化的预防与治疗上N S A I D s相比于放疗更划算,且未产生较差的结果[２１].放疗也是一项广泛研究的预防措施,并且可以在术前或术后实施.对于上肢异位骨化,放疗对减少初次切除后异位骨化的复发很有效[１２].目前倾向于采用２４h内单剂量６G y 照射来预防异位骨化发生.M a e n d e r等[１２]研究发现,１１个烧伤后肘关节异位骨化,接受切除并在２４h内接受放疗的患者,仅１例复发并无伤口愈合并发症.M i s h r a等[２２]研究报道称初次异位骨化切除术后４８h内接受放疗复发率为１０％(n＝１９).另一项研究称切除异位骨化接受放疗后２％患者会复发;另一组患者数据显示８％(３/３６)患者接受肘关节异位骨化切除术前放疗后复发[２３].这些发现显示放疗在围手术期有良好的耐受性,接受放疗术后复发概率约为１０％.除此之外,二磷酸盐也被研究用来预防异位骨化.最初的双盲试验显示依替膦酸钠治疗可显著减少创伤后异位骨化[２４].一项回顾性评估发现,接受依替膦酸钠治疗的烧伤患者相比于未接受治疗者异位骨化发生率更低[２５].另一项报告中,接受双膦酸盐帕米膦酸二钠静脉注射的患者(n＝５)均未复发异位骨化[２６].４㊀治疗方法４．１㊀手术治疗㊀一般认为,手术切除需要在异位骨化成熟后进行,脊髓损伤者在异位骨化发生１２个月后进行,脑外伤者在异位骨化发生１８个月后进行.S a l a z a r等[２７]研究显示,手术治疗肘关节异位骨化可显著改善患者肘关节活动度,但伴有高血压或肥胖患者改善情况明显差于不伴这些因素的患者;同时发现术后并发症,如异位骨化复发㊁神经损伤㊁术后感染及关节不稳等,发生率为１７％.异位骨化一旦发生,手术切除往往留有不同程度的后遗症,如疼痛及关节挛缩等.除此之外,即使手术成功,患者也可能因手术产生的局部炎８１６症导致异位骨化复发.４．２㊀药物治疗㊀N S A I D s是目前公认治疗异位骨化的药物,其治疗机制与预防机制相似.N S A I D s通过抑制C O X抑制前列腺素合成,减轻炎症反应从而抑制异位骨化的形成. O l e s o n等[２８]研究显示,甲状旁腺素异常升高的脊髓损伤患者异位骨化发生率显著高于激素水平正常者,但未发现异位骨化和维生素D水平的直接相关性.４．３㊀研究中的疗法㊀首先被评估的系列化合物是B M P信号通路的拮抗剂.这些化合物,包括L D NＧ１９３１８９,定位于Ⅰ型B M P受体A C V R１/A L K２.使用L D NＧ１９３１８９作为结构类似物的B M P受体专一性药物也正在研究中.目前已经发现此类拮抗剂对烧伤及跟腱断裂造成的异位骨化模型有一定治疗作用,可能的机制是影响S m a d信号分子的磷酸化而抑制A L K２受体.此类化合物的发现开辟了全新独立的B M P信号分子传导的药物作用系统并对潜伏期异位骨化的治疗提供更多的可能[２９].另一系列研究中的药物是维甲酸γ受体激动剂.这种药能限制或减少重组B M P传递模型及转基因老鼠模型中异位骨化的形成.维甲酸信号是异位骨化形成过程中重要的组织学信号,代表着软骨形成的抑制信号.可以肯定的是,稳定持续地服用异维甲酸可在一定程度上减少异位骨化发生,但它在临床试验中出现体重减轻㊁脱发㊁关节软骨损伤等不良反应,使用时需要谨慎[３０].考虑到对伤口愈合的损害,此疗法对烧伤患者也应慎用.另一组研究中的药物是低氧信号的拮抗剂[３１].缺氧诱导因子Ｇ１α(h y p o x i a i n d u c i b l e f a c t o rＧ１α,H I FＧ１α)是上调介导血管生长的血管内皮生长因子的低氧信号的中介物,也被认为是软骨形成的中介物,可能通过激活软骨转录因子S O X９达成.实验研究表明在未有其他干预条件下,H I FＧ１α能促进血管内皮生长因子(v a s c u l a re n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o r, V E G F)的表达,从而促进血管化,明显促进成骨细胞生成.最近发现H I FＧ１α的拮抗剂,如棘霉素,能够阻断或减少烧伤㊁割腱术患者异位骨化概率并降低转基因大鼠模型高活性B M P受体的活性[３２].预防创伤后异位骨化的困难之一是患者的选择.并非所有损伤的患者都发生异位骨化,因此不加选择地实施预防治疗可能导致不良反应,需要将早期诊断的技术与预防损伤扩大的疗法结合.除此之外,需要做更多的研究评估疾病对整体创伤愈合的影响.５㊀结语异位骨化是创伤后患者恢复的实质性障碍,手术切除仍是主流处理方法,但其不能处理包括慢性疼痛㊁关节挛缩㊁神经功能障碍以及开放性创伤等后遗症.目前的治疗方案主要为手术治疗并使用N S A I D s或放疗预防其复发.当下的研究正聚焦于通过用N S A I D s以及新的B M P信号通路拮抗剂的替代性策略来预防异位骨化的发生.参考文献:[１]O r c h a r dG R,P a r a t z J D,B l o tS,e t a l．R i s kf a c t o r s i nh o s p i t a l i z e d p a t i e n t s w i t hb u r ni n j u r i e sf o rd e v e l oＧp i n g h e t e r o t o p i co s s i f i c a t i o nＧar e t r o s p e c t i v ea n a l y s i s[J]．J B u r nC a r eR e s,２０１５,３６(４):４６５Ｇ４７０．[２]R i n g D,J u p i t e r J B．O p e r a t i v e r e l e a s e o f c o m p l e t e a nＧk y l o s i s o f t h ee l b o wd u e t oh e t e r o t o p i cb o n e i n p aＧt i e n t sw i t h o u ts e v e r ei n j u r y o ft h ec e n t r a ln e r v o u ss y s t e m[J]．JB o n eJ o i n tS u r g(A m),２００３,８５(５):８４９Ｇ８５７．[３]C h a l m e r s J,G r a y D H,R u s h J．O b s e r v a t i o n o n t h e i nＧd u c t i o no f b o ne i n s of t t i s s u e s[J]．J B o n e J o i n t S u r g(B r),１９７５,５７(１):３６Ｇ４５．[４]K a p l a nF S,G l a s e rD L,H e b e l aN,e ta l．H e t e r o t o p i c o s s i f i c a t i o n[J]．J A m A c a d O r t h o p S u r g,２００４,１２(２):１１６Ｇ１２５．[５]A o k i H,F u jⅡM,I m a m u r a T,e ta l．S y n e r g i s t i ce f f e c t s o f d i f f e r e n t b o n em o r p h o g e n e t i c p r o t e i nt y p eI r e c e p t o r so i la l k a l i n e p h o s p h a t a s ei n d u c t i o n[J]．JC e l l S c i,２００１,１１４(８１):１４８３Ｇ１４８９．[６]B a u e rA S,L a w s o nB K,B l i s sR L,e ta l．R i s kf a c t o r sf o r p o s t t r a u m a t i ch e t e r o t o p i co s s i f i c a t i o no f t h ee lＧb o w:c a s eＧc o n t r o ls t ud y[J]．J H a n dS u r g,２０１２,３７(７):１４２２Ｇ１４２９．[７]H o n g C C,N a s h iN,H e y HW,e ta l．C l i n i c a l l y r e l eＧv a n t h e t e r o t o p i c o s s i f i c a t i o n a f t e r e l b o w f r a c t u r es u r g e r y:ar i s kf a c t o r ss t u d y[J]．O r t h o p T r a u m a t o lS u r g R e s,２０１５,１０１(２):２０９Ｇ２１３．[８]N a u t hA,G i l e sE,P o t t e rB K,e t a l．H e t e r o t o p i co s s iＧf i c a t i o n i n o r t h o p a e d i c t r a u m a[J]．J O r t h o p T r a u m a,２０１２,２６(１２):６８４Ｇ６８８．[９]P o t t e rB K,B u r n sT C,L a c a p A P,e ta l．H e t e r o t o p i c o s s i f i c a t i o nf o l l o w i n g t r a u m a t i ca n dc o m b a tＧr e l a t e da m p u t a t i o n s．P r e v a l e n c e,r i s kf a c t o r s,a n d p r e l i m i n aＧr y r e s u l t so fe x c i s i o n[J]．JB o n eJ o i n tS u r g(A m),２００７,８９(３):４７６Ｇ４８６．[１０]R e z n i kJ E,B i r o sE,M a r s h a l lR,e t a l．P r e v a l e n c e a n d r i s kＧf a c t o r so fn e u r o g e n i ch e t e r o t o p i co s s i f i c a t i o n i nt r a u m a t i c s p i n a l c o r d a n d t r a u m a t i c b r a i n i n j u r e d p aＧt i e n t s a d m i t t e d t o s p e c i a l i s e du n i t s i nA u s t r a l i a[J]．JM u s c u l o s k e l e tN e u r o n a lI n t e r a c t,２０１４,１４(１):１９Ｇ２８．[１１]L e v i B,J a y a k u m a rP,G i l a d iA,e t a l．R i s k f a c t o r s f o r t h ed e v e l o p m e n to fh e t e r o t o p i co s s i f i c a t i o ni ns e r iＧo u s l y b u r n e d a d u l t s:aN a t i o n a l I n s t i t u t e o nD i s a b i l iＧt y,I n d e p e n d e n tL i v i n g a n d R e h a b i l i t a t i o n R e s e a r c hb u r nm o d e l s y s t e m d a t a b a s ea n a l y s i s[J]．JT r a u m aA c u t eC a r eS u r g,２０１５,７９(５):８７０Ｇ８７６．９１６[１２]M a e n d e rC,S a h a j p a lD,W r i g h t TW．T r e a t m e n to fh e t e r o t o p i c o s s i f i c a t i o no f t h ee l b o wf o l l o w i n g b u r ni n j u r y:r e c o mm e n d a t i o n sf o rs u r g i c a le x c i s i o n a n dp e r i o p e r a t i v e p r o p h y l a x i s u s i n g r a d i a t i o n t h e r a p y[J]．J S h o u l d e rE l b o wS u r g,２０１０,１９(８):１２６９Ｇ１２７５．[１３]V e l t m a n E S,L i n d e n h o v i u s A L,K l o e n P．I m p r o v eＧm e n t s i ne l b o w m o t i o n a f t e r r e s e c t i o no f h e t e r o t o p i cb o n e:a s y s t e m a t i cr e v i e w[J]．S t r a t e g i e s T r a u m aL i m bR e c o n s t r,２０１４,９(２):６５Ｇ７１．[１４]B a c kD L,S m i t hJ D,D a l z i e lR E,e ta l．I n c i d e n c eo fh e t e r o t o p i c o s s i f i c a t i o n a f t e r h i p r e s u r f a c i n g[J]．A N ZJS u r g,２００７,７７(８):６４２Ｇ６４７．[１５]I l a h iO A,S t r a u s s e r DW,G a b e r G T．P o s tＧt r a u p a t i ch e t e r o t o p i c o s s i f i c a t i o n a b o u t t h e e l b o w[J]．O r t h o p eＧd i c s,１９９８,２１(３):２６５Ｇ２６８[１６]R a t hE,W a r s c h a w s k iY,M a m a n E,e ta l．S e l e c t i v eC O XＧ２i n h i b i t o r s s i g n i f i c a n t l y r e d u c e t h eo c c u r r e n c eo f h e t e r o t o p i c o s s i f i c a t i o n a f t e r h i p a r t h r o s c o p i c s u rＧg e r y[J]．A mJS p o r t sM e d,２０１６,４４(３):６７７Ｇ６８１．[１７]R o m a n oC L,D u c i D,R o m a n oD,e t a l．C e l e c o x i bv e rＧs u si n d o m e t h a c i ni nt h e p r e v e n t i o n o fh e t e r o t o p i co s s i f i c a t i o na f t e r t o t a l h i p a r t h r o p l a s t y[J]．J A r t h r oＧp l a s t y,２００４,１９(１):１４Ｇ１８．[１８]S u nY,C a i J,L i F,e t a l．T h e e f f i c a c y o f c e l e c o x i b i n p r e v e n t i n g h e t e r o t o p i co s s i f i c a t i o nr e c u r r e n c ea f t e ro p e na r t h r o l y s i sf o r p o s tＧt r a u m a t i ce l b o w s t i f f n e s si na d u l t s[J]．JS h o u l d e rE l b o wS u r g,２０１５,２４(１１):１７３５Ｇ１７４０．[１９]L e eE K,N a m d a r i S,H o s a l k a rH S,e t a l．C l i n i c a l r eＧs u l t s o f t h ee x c i s i o no fh e t e r o t o p i cb o n ea r o u n dt h ee l b o w:as y s t e m a t i cr e v i e w[J]．J S h o u l d e r E l b o wS u r g,２０１３,２２(５):７１６Ｇ７２２．[２０]S p i r oA S,B e i lF T,B a r a n o w s k y A,e t a l．B M PＧ７Ｇi nＧd u ce de c t o p i cb o n ef o r m a t i o na n d f r a c t u r eh e a l i ng i si m p a i r e db y s y s t e m i cN S A I Da p p l i c a t i o n i nC５７B L/６Ｇm i c e[J]．J O r t h o p R e s,２０１０,２８(６):７８５Ｇ７９１．[２１]V a v k e nP,C a s t e l l a n iL,S c u l c o T P．P r o p h y l a x i so fh e t e r o t o p i c o s s i f i c a t i o no f t h eh i p:s y s t e m a t i c r e v i e wa n dm e t aＧa n a l y s i s[J]．C l i n O r t h o p R e l a tR e s,２００９,４６７(１２):３２８３Ｇ３２８９．[２２]M i s h r aMV,A u s t i nL,P a r v i z i J,e t a l．S a f e t y a n de fＧf i c a c y o f r a d i a t i o nt h e r a p y a ss e c o n d a r yp r o p h y l a x i sf o rh e t e r o t o p i co s s i f i c a t i o no fn o nＧh i pj o i n t s[J]．JM e d I m a g i n g R a d i a tO n c o l,２０１１,５５(３):３３３Ｇ３３６．[２３]R o b i n s o nC G,P o l s t e r J M,R e d d y C A,e t a l．P o s t o p e rＧa t i v es i n g l eＧf r a c t i o nr a d i a t i o nf o r p r e v e n t i o no fh e tＧe r o t o p i co s s if i c a t i o no ft h ee l b o w[J]．I n tJ R a d i a tO n c o l B i o l P h y s,２０１０,７７(５):１４９３Ｇ１４９９．[２４]S t o v e r S L,H a h nH R,M i l l e r J M３r d．D i s o d i u me t i d rＧo n a t ei nt h e p r e v e n t i o n o fh e t e r o t o p i co s s i f i c a t i o nf o l l o w i ng s p i n a l c o r d i n j u r y(p r e l i m i n a r y r e p o r t)[J]．P a r a p l e g i a,１９７６,１４(２):１４６Ｇ１５６．[２５]S h a f e rD M,B a y C,C a r u s oD M,e t a l．T h e u s e o f e i d rＧo n a t ed i s o d i u mi n t h e p r e v e n t i o n o f h e t e r o t o p i c o s s iＧf i c a t i o n i nb u r n p a t i e n t s[J]．B u r n s,２００８,３４(３):３５５Ｇ３６０．[２６]S c h u e t zP,M u e l l e rB,C h r i s tＧC r a i n M,e ta l．A m i n oＧb i s p h o s p h o n a t e s i nh e t e r o t o p i co s s i f ic a t i o n:f i r s t e xＧp e r i e n c e i nf i v ec o n s e c u t i v ec a s e s[J]．S p i n a lC o r d,２００５,４３(１０):６０４Ｇ６１０．[２７]S a l a z a rD,G o l zA,I s r a e lH,e t a l．H e t e r o t o p i co s s i f iＧc a t i o n,o f t h ee l b o wt r e a t e dw i t hs u r g i c a l r e s e c t i o n:r i s k f a c t o r s,b o n y a n k y l o s i s,a n dc o m p l i c a t i o n s[J]．C l i nO r t h o p R e l a tR e s,２０１４,４７２(７):２２６９Ｇ２２７５．[２８]O l e s o nC V,S e i d e l B J,Z h a nT．A s s o c i a t i o n o f v i t a m i nD d e f i c i e n c y,s e c o n d a r y h y p e r p a r a t h y r o i d i s m,a n dh e t e r o t o p i c o s s i f i c a t i o n i n s p i n a l c o r d i n j u r y[J]．J R eＧh a b i lR e sD e v,２０１３,５０(９):１１７７Ｇ１１８６．[２９]P e t e r s o nJ R,D eL a R o s aS,E b o d a O,e ta l．T r e a tＧm e n t o f h e t e r o t o p i c o s s i f i c a t i o n t h r o u g h r e m o t eA T Ph y d r o l y s i s[J]．S c iT r a n s lM e d,２０１４,６(２５５):１３２．[３０]K a p l a nF S,S h o r e E．D e r a i l i n g h e t e r o t o p i co s s i f i c aＧt i o na n d R A R i n g t o g o[J]．N a t M e d,２０１１,１７(４):４２０Ｇ４２１．[３１]S h i m o n oK,T u n g W E,M a c o l i n oC,e t a l．P o t e n t i n h iＧb i t i o no fh e t e r o t o p i co s s i f ic a t i o nb y n u c l e a rr e t i n o i ca c i d r e c e p t o rＧg a mm a a g o n i s t s[J]．N a tM e d,２０１１,１７(４):４５４Ｇ４６０．[３２]A g a r w a l S,L o d e rS,B r o w n l e y C,e t a l．I n h i b i t i o no fH i f１a l p h a p r e v e n t sb o t h t r a u m aＧi n d u c e da n d g e n e t i ch e t e r o t o p i c o s s i f i c a t i o n[J]．P r o cN a t lA c a dS c iU SA,２０１６,１１３(３):３３８Ｇ３４７．收稿日期:２０１７Ｇ１１Ｇ１０作者简介:邓子翔(１９９６－),男,研究生在读,海军军医大学,２００４３３.０２６。