信号转导与肿瘤-1
细胞信号转导与肿瘤发生的关系
细胞信号转导与肿瘤发生的关系细胞信号转导是一种在细胞内发生的复杂过程，它涉及到多个分子及化学反应的参与。
这些分子和化学反应协同作用，将外界的信号传递到细胞内部，并且激活不同种类的蛋白质，改变细胞的功能和行为。
而这种变化又对于肿瘤发生有重要的影响。
肿瘤是指在人体内某些细胞不受限制得不断增生和分裂的结果。
肿瘤的发生是一个复杂的生物学过程，与多种因素有关，包括遗传、环境、生活方式等。
其中，细胞信号转导是一个尤为重要的调节因素，控制了细胞生长、分化、凋亡等一系列生物学行为。
正常情况下，细胞信号转导的过程是有严格规定的。
外界刺激会通过受体蛋白质识别，并且被传递到内部细胞膜。
随后，信号会进入细胞内部的细胞器，同时调控不同的基因表达。
通过这样的过程，细胞才能够对环境中的不同刺激作出恰当的反应。
但是，当细胞内的信号转导失调时，就会导致肿瘤的发生和发展。
例如，当细胞的生长因子受体异常活跃时，会产生过度的细胞生长信号。
这样的信号传递将使得细胞不断增生，形成恶性肿瘤。
同样的，细胞凋亡通路失调也是肿瘤发生的一个重要因素。
如果细胞无法启动凋亡程序，那么它就会忽略正常的停止信号，继续增殖，形成肿瘤。
现代医学中，基于细胞信号转导的肿瘤治疗已经成为一个重要的研究领域。
这种新型疗法主要致力于利用人体内部的信号通路，通过特定的治疗分子干预其中的某些节点，从而有效地治疗癌症。
例如，目前最常见的靶向治疗法就是抗血管生成剂。
该药物通过抑制细胞内血管生成的信号通路，从而避免细胞生成过多的血管，最终抑制肿瘤生长。
由此可见，细胞信号转导在肿瘤发生与治疗过程中扮演了非常重要的角色。
针对其潜在的调节机制，对于未来的肿瘤治疗和预防研究提供了非常有前途的发展方向。
细胞信号转导与肿瘤的关系
细胞信号转导与肿瘤的关系细胞信号转导是指细胞内外信息的感知、传递和响应过程，是细胞生存和发育的重要调控机制。
而肿瘤则是一类由于遗传变异和环境因素影响引起的异常增殖和分化的细胞疾病。
这两者之间存在千丝万缕的联系，肿瘤的发生和发展往往与异常的细胞信号转导有关。
一、细胞信号转导在肿瘤中的作用在正常的细胞中，细胞信号转导是维持细胞正常生长、分化和死亡的关键，细胞通过感知和响应生长因子、激素、细胞外基质等外部因素来调节细胞增殖、分化、凋亡等细胞生理过程。
但在肿瘤细胞中，由于某些因素导致信号转导通路出现异常，使得细胞增殖、分化等生理过程失控，导致肿瘤的形成和发展。
以常见的RAS信号转导通路为例，RAS是一种重要的细胞信号转导分子，能够通过传导细胞外生长因子的信号，促进细胞生长、分裂和转化。
在正常细胞中，RAS信号转导通路是很恰当地被调控的，而在肿瘤细胞中，由于RAS蛋白发生突变，其信号转导过程被过度激活，使得细胞分裂、生长、转化的能力增强，导致肿瘤的形成和发展。
此外，肿瘤细胞内还存在多种异常的细胞信号转导通路，如WNT、NOTCH、PI3K/AKT等通路，这些通路异常都会对细胞的增殖、分化等生理功能产生影响，从而促进肿瘤的形成和发展。
二、缺陷的细胞信号转导带来的肿瘤危险上述所提到的肿瘤细胞中存在的异常信号转导通路，除了引起肿瘤之外，还可能导致其他的疾病和异常。
比如，WNT信号通路的异常不仅可以导致肿瘤的形成，还与骨疾病、免疫调节障碍等疾病紧密相关。
这表明细胞信号转导异常带来的危险性并不仅限于肿瘤，还存在着其他多种疾病的危害。
三、调控细胞信号转导的策略由于细胞信号转导与肿瘤之间的密切关系，调控细胞信号转导已成为肿瘤治疗的热门策略之一。
这一策略的核心在于从细胞信号转导通路的角度入手，通过调控信号转导通路的状态来抑制肿瘤细胞的生长、分裂等不健康的生理过程，从而抑制肿瘤的发展和扩散。
目前，一些抑制细胞信号转导通路的药物已经被开发，该药物具有对肿瘤效果，如一些靶向RAS、WNT、PI3K/AKT等通路的药物，都被广泛应用于临床肿瘤治疗。
信号转导与肿瘤
在胞内区具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，该受体 以异二聚体形式行使功能。主要配体是TGF-βR。
细胞膜受体-其他
5、抗原受体
6、TNF受体
三、 细胞质信号放大系统
多数受体不能直接引起细胞效应， 需要通过调控结合元件、G蛋白、第二信 使和细胞内激酶等，使传递信号逐级放 大，最终到达效应器，产生细胞效应。
细胞膜受体-3
细胞因子受体
受体本身并不具有酪氨酸激酶 活性，其胞质内侧含有蛋白酪 氨酸激酶的结合位点。当受体 与配体结合后，由于受体构象 的改变，可结合并激活蛋白酪 氨酸激酶，从而启动胞内的信 号转导过程。这类受体的主要 配体为细胞因子，如干扰素、 白介素、红细胞生成素、粒细 胞生成素等。
细胞膜受体-4
1、酪氨酸激酶受体通路（受体二聚化） 2、G蛋白偶联受体通路（G蛋白） 3、TGF-β通路（丝氨酸磷酸化，SMAD蛋白二聚化） 4、TNF通路（TNF/FasL） 5、Wnt通路（ β –catenin为核心） 6、Integrin转导通路（FAK） 7、PI3K-AKT-mTOR转导通路
核EGFR转导通路
细胞缝隙连接通讯
细胞间通过由连接蛋白(connexin)构成的 管道状结构(连接子,connexon)，使相邻两 个细胞形成一个亲水性孔道，允许分子量 小于15kD的水溶性分子自由通过。
细胞缝隙连接通讯
广泛存在于上皮细胞、平滑肌细胞、心肌 细胞及神经元细胞之间
在细胞生长、发育、分化、定位及形态维 持等方面有生理和病理意义
1986年，Stanley Cohen和Rita Levi-Montalcini因生长因子（GF） 的发现获Nobel Prize
肿瘤细胞的信号转导机制
肿瘤细胞的信号转导机制Introduction肿瘤细胞是一类异常增殖的细胞，在人体内生长。
在正常情况下，人体有一套复杂而精细的机制来控制和限制细胞增殖和分化，可是在某些情况下，细胞恶性变异，失去了正常限制因素，变成了肿瘤细胞。
肿瘤细胞存在于各种组织和器官中，破坏了组织结构，影响了器官功能，成为一种危害人类健康的重要疾病。
这篇文章将会详细介绍肿瘤细胞的信号转导机制。
1.细胞信号通路细胞信号传递是指生物体内细胞之间或细胞与外界环境之间的信息传递过程。
细胞收到的外部信号通过信号转导通路传递到细胞内部，引起各种细胞反应，最终导致生物学效应的发生。
信号传递的机制是一种复杂的反馈调节过程，它涉及到多条信号途径，多个组分之间的相互作用，并且受到许多调节因素的影响。
细胞信号通路可分为以下三类：1.1 内生性信号通路细胞内的生化分子在细胞内部传递信息，被称为内生性信号通路。
内生性信号通路主要包括下列几种：①水溶性蛋白激酶(Cytokine receptor-associated kinases, CARKs)：水溶性蛋白激酶是一类膜结合的蛋白酶，其特点是含有一个酪氨酸激酶活性结构域。
水溶性蛋白激酶激活时，它会磷酸化其下游效应蛋白，以催化一条细胞信号通路。
②二聚体激酶：二聚体激酶是一类含有两个激酶活性结构域的酶。
当抗原分子与细胞中特定的受体分子结合后，会导致受体分子的二聚化，这时，激酶活性结构域会结合并活性化，以催化一条细胞信号通路。
1.2 离子通道信号通路锁定电压试剂或促进钙离子释放，使钙进入特定的膜通道，引发细胞内特殊的反应或响应，这种信号传递被称为离子通道信号通路。
离子通道信号通路主要包括下列几种信号途径：①细胞膜不活化型钾通道：将钾排泄体积控制在一个特定水平，促进细胞的增殖、生存和肌肉的修复。
②甜菜碱依赖性钙通道：甜菜碱依赖性钙通道氧化钙的释放，用于细胞周期过程的调节。
③细胞膜N型钙通道：细胞膜N型钙通道在某些后天血流动态疾病（例如高血压）的治疗中得到了广泛的应用。
分子肿瘤学5细胞信号转导与肿瘤课件
与 IKKβ）复合物，引起IκB蛋白特异丝氨酸位点 的磷
酸化（ IKKα Ser32 、Ser36 ，IKKβ Ser19 、
Ser23） ，磷酸化IκB从三聚体中解离下来并泛素化降
解，暴露p50亚基的核定位序列及p65亚基的DNA结
合位点，使NFκB活化可以从胞浆移位至细胞核与
DNA特异位点相结合，参与转录进程。
分子肿瘤学5细胞信号转导与肿瘤
课件
3、 NFκB 活化
（1）NFκB活化通路
静息状态下， NFκB在胞质中以同源或异源二聚体
的形式与抑制蛋白I kB结合,呈无活性状态。在外界因
素如脂多糖（LPS
1（IL1）、肿瘤坏死因
子（TNFα）的刺激下，受体与配体结合，进而激活
NFκB 诱导性激酶（NIK），进而激活IκB激酶（IKKα
分子肿瘤学5细胞信号转导与肿瘤 课件
2、NFκB的结构特点
NFκB 5个成员都有一个高度保守的Rel同源 结构源（Rel homology domain,RHD），内 含DNA结合区、蛋白二聚体化区、NFκB的抑 制蛋白（IκB）结合区及核定位信号。其中p50， p52分别来源于前体蛋白p105，p100，它们 的C端包含锚蛋白重复序列；而RelA，RelB及 c-Rel的C端含有反式激活区域。 NFκB在DNA 的特异性结合位点称κB位点，其核心结合序列 为GGGACTTCC， NFκB家族成员的κB位点略 有差异。
分子肿瘤学5细胞信号转导与肿瘤 课件
（二） NFκB信号转导通路的异常与 肿瘤的发生与发展
大量研究表明,IKK/ I kB /NF-κB信号转导通 路的异常可以促进肿瘤的发生发展.许多炎症因 子、致癌剂、促癌剂和肿瘤微环境都可以激活 NF-κB.NF-κB蛋白本身和其调控的蛋白与肿瘤 的发生、增殖、抗凋亡、侵袭、血管生成和转 移有关。在多种肿瘤中NF-κB都处于持续性激 活状态。
肿瘤与信号转导
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e 28
随着对肿瘤细胞信号转导通路研究的不断深入，人们 对肿瘤细胞的信号转导机制及其对肿瘤生长、凋亡、 转移等的影响也越来越了解。但是对于细胞内外信号 转导的具体过程以及众多相关蛋白功能的认识还不够 充分。因此，仍然需要深入研究它们的结构功能、表 达调控及其在生理和病理环境下调控的分子机制，这 样不仅可以为阐明肿瘤细胞的生存、增殖、黏附、分 化、凋亡机制奠定基础，也将为更好地从分子水平上 研究抗肿瘤药物提供保障。
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整合素通过胞外域与ECM，胞内段与细胞骨架、信号 转导分子和其他一些蛋白相结合,介导细胞内外之间双 向信号传递。 1）细胞内信号通过整合素传导，使其活化，从而调节 整合素与细胞外配体的亲和力，这是由内向外的信号传 导过程； 2）整合素与配体结合后把胞外信号传入细胞内，导致 细胞骨架重组、基因表达和细胞分化等，这是由外向内 的信号传导过程 。
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NF-κB 是一种基因多显性转录因子，与多种基因的 转录有关，其中也包括参与肿瘤发生发展的基因及因 子。结构性活化的NF-κB 与肿瘤形成的几个方面有 关，包括上调促细胞存活基因表达促进肿瘤细胞增殖 分化、抑制促凋亡因子抑制肿瘤细胞凋亡、促进恶性 转化、浸润转移和肿瘤血管形成 NF-κB 的异常活化导致细胞周期调节失控，表现为 细胞无限增殖和自主分裂，肿瘤形成。
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其中一条PTKs 激活的细胞内信号通路是磷酸化后 的受体与下游靶点结合，激活分裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 和磷酸肌醇-3-2激酶( PI3 K) /A KT 激酶通 路。MAPK 是促细胞分裂的信号，而PI3 K/A KT 激 酶是促细胞抗凋亡、存活的信号，因此PTKs 催化 受体磷酸化的最终结果是促使细胞增殖、抑制细胞 凋亡，与肿瘤的发生和发展直接相关。
细胞信号转导通路在肿瘤中的作用
细胞信号转导通路在肿瘤中的作用肿瘤是细胞非正常的增长和分裂所导致的一种疾病。
细胞是身体的基本单位，而当其受到外界或内部刺激时，就会发生细胞信号转导通路的活动。
而这个过程是控制细胞正常生长和分裂的重要机制，因此，在肿瘤中，细胞信号转导通路的异常激活被认为是导致癌症发生和发展的一个重要原因。
细胞信号转导通路可以分为多种类型，如激素信号通路、细胞外基质信号通路和细胞周期调控等，每种通路都有其独特的信号分子和受体，通过复杂的信号通路网络进行相互交流和调节，在细胞内部转导信号，最终促使细胞做出合适的反应。
然而，在肿瘤细胞中，这种信号转导通路的活动异常失控，促使细胞继续分裂和扩增，这也是癌症发展的重要原因之一。
在肿瘤中，许多信号通路的异常激活都可以导致癌细胞的不正常增殖和转化，其中，如PI3K/AKT/mTOR、MAPK、WNT和NOTCH等信号通路异常激活与许多肿瘤的发生和发展密切相关。
PI3K/AKT/mTOR通路是调节细胞生长和凋亡的关键通路，其活化会促进细胞的生长和存活。
而在肿瘤细胞中，这条通路的异常激活则促进了细胞的不正常增殖和抵抗药物治疗。
例如，HER2阳性乳腺癌患者中，这条通路异常激活的频率高达80%以上，这也是为什么对于这类患者采取针对PI3K/AKT/mTOR通路的信号抑制剂治疗可以取得良好疗效的原因。
除了PI3K/AKT/mTOR通路外，MAPK通路也被认为是肿瘤发生和发展的一个重要驱动因素。
这条通路的异常激活会促进细胞生长和不正常增殖，其在许多癌症中均有激活的情况。
例如，在结直肠癌和肝癌中，MAPK通路的异常激活是这些肿瘤发生和发展的主要因素，因此，对于这些癌症患者，采取针对MAPK通路的抑制剂治疗也是一种有效的治疗方法。
除了上述两种信号通路外，WNT和NOTCH通路也与癌症发生和发展密切相关，其异常激活亦是许多肿瘤发生的原因之一。
在结肠癌、卵巢癌和肺癌等多个癌症中，这两种通路的异常激活均被证实是癌细胞的主要驱动因素。
上海药物所俞强信号转导肿瘤
诺贝尔奖获得者
Frederick Grant Banting John James Richard Macleod
Henry Hallett Dale Otto Loewi
Edward Calvin Kendall Philip Showalter Hench Tadeus Reichstein
SEK1
MKK7
MKK3
MKK6
MEK1 MEK2
MEK5
MAP2Ks
MAP2Ks
MAP2Ks
ERK1 ERK2
ERK3
ERK3
Related ERK3
JNK1
JNK2
JNK3
p38-a p38-b2
p38-g
p38-d
MAPKs
MAPKs
MAPKs
MAPKs
MAPKAPK2
NF-kB
RSK1 RSK2
信号转导领域的重要发现
年度 1992年 1994年 1998年 2000年
2001年
2003
2004 2004
重要发现 蛋白质可逆磷酸化调节机制 G蛋白及其在信号转导中的作用 一氧化氮是心血管系统的信号分 子 神经系统有关信号转导
信号转导基本知识
历史 研究内容 研究权威 问题和方向
信号转导领域的重要发现
年度 1923年 1936年 1950年
1970年 1971年 1982年 1986年
重要发现 胰岛素 神经冲动的化学传递
肾上腺皮质激素
神经末梢的神经递质的合成、释放 及灭活 激素作用的第二信使机制 前列腺素及相关的生物活性物质
IL-9 IFNg
Macrophage
IL-1
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（三）配体的性质
大多数是亲水性的（hydrophilic）, 不能透 过脂质双分子层，直接进入细胞内。如： Peptide/proteins。 仅需少量的配体分子能产生显著效应 少数疏水性的（hydrophobic）配体可以穿 透细胞膜进入细胞质和细胞核，如：甾类 激素，NO等。
（四）受体的种类
Gefitinib 药物敏感性与肿瘤细胞EGFR mutation相关
del E746-A750 L858R
EGFR靶向药物敏感性评估
Gefitinib 药物敏感性与肿瘤细胞EGFR 家族蛋白表达水平相关
乳腺癌细胞系 上皮癌 肺癌细胞系
Gefitinib 药物敏感性与肿瘤细胞oncogene addiction
Achilles’s heel
A‘genetic streamlining’‘theory B‘oncogenic shock’ model C‘synthetic lethal’ model
信号转导的基本动态过程
P
五、受体酪氨酸激酶（RTK）活性衰减及终止 是信号转导中重要的反馈调节过程
六、信号转导的基本特征
Immune effector cell
ATP
TK
TK
TK
TK
-
-
-
-
Drugs development
Gefitinib Erlotinib Highly selective, potent & reversible EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor
Cetuximab – Monoclonal Anti EGFR antibody a chimeric (mouse/human) monoclonal antibody Trastuzumab (marketed as Herceptin) H 447 MDX 210 Bispecific Anti EGFR antibody linked to Anti CD 64
（一）受体酪氨酸激酶(RTK)介导的信号通路
多数生长因子及细胞因子的受体，单次跨膜蛋白 形成庞大的家族 胞外与配体结合，形成2聚体，导致胞内受调控激活酪 氨酸激酶活性，产生磷酸化位点
细胞内多结构域衔接蛋白或具有酶活性的蛋白能识别并 结合磷酸化位点，产生近膜信号复合体，并传导到下游 产生级联反应 常常影响增殖、存活、分化、凋亡等。
（一）配体（Ligand）
能够与某一分子特定位点特异性地结合并能 引起相应分子发生结构及活性改变，从而传 递外来信号的分子。
（二）配体的种类-lagand
Peptide/proteins Amino acid derivatives-histamine Biomolecules- ATP, acetylcholine Steroids-prostaglandins Gases-Nitric Oxide (NO) Damaged DNA Photons、Ca2+ Others heat/touch/magnetic/electric
TK
Intracellular Domain
EGFR Stimulation & dimerization
TK
TK
TK erbB2 HER2 neu erbB3 HER3
TK erbB4 HER4
erbB1 EGFR Homo Dimerisation HER1 EGFR
EGFR stimulation cont…
（二）RTK下游信号转导分子的基本信号模块
（二）RTK下游信号转导分子的基本信号模块
细胞因子介导的信号转导的核心反应蛋白质磷酸化通用反应模式
（三）近膜信号转导复合体的组装
（四）EGFR与配体结合及激活
（五）EGFR 家族及信号传递模式
EGFR(ErbB1), ErbB2/HER2/neu, ErbB3/HER3, ErbB4/HER4
（一）Constitutively Active Cytoplasmic Protein Kinase v-Src
Gefitinib 药物敏感性与肿瘤细胞oncogene addiction 是指癌症细胞的生存特异性地依赖某个癌基因， 因此对其抑 制剂异常易感。 in which tumor cells become reliant on the activity of a particular oncogene and die once its activity is inhibited.
Through GPCR activation Through Ca2+Dependent pathway Through Steroid hormone receptor
MMP
Steroid hormone
HB-EGF
+
α P P
Ras
γ β G protein
+
Ca++
Pyk2
+
Src
信号转导的基本接受方式
四、肽类与蛋白配体 Peptide/proteins 参与的细胞内信号通路
生长因子 与生长因子受体（receptor）结合，家 族性 细胞因子 白细胞介素、干扰素 抗原、抗体 粘附分子 细胞外基质（ECM）， 纤粘连蛋白（fibronectin ）; 层粘连蛋白（laminin）； 胶原蛋白（ collagen） 细胞间粘附分子 钙粘蛋白（E-cadherin）
This definition was first introduced by Bernard Weinstein in 2000, with particular reference to the observation that some cyclin Doverexpressing cancers reverse their malignant phenotype upon cyclin-D depletion by means of RNA interference (RNAi; Weinstein, 2000; Weinstein, 2002). 已发现的具有oncogene addiction的分子有： Myc/Ras/ABL/HER2/EGFR
Cell Proliferation
Angiogenesis
Antiapoptosis
EGFR signal transduction in tumour cells
TK
PI3-K pY
pY pY
TK
GRB2 SOS STAT3 RAS RAF MEK
PTEN
AKT
Gene transcription
七、信号转导模块的特异性和保守性
MAPK（mitogen-activated protein ki Nhomakorabeaases ）
MAPK信号转导模块具有特异性和保守性
信号转导与肿瘤
一、编码信号蛋白的原癌基因
Growth factor PDGF---v-sis Receptor tyrosine kinase EGFR ---erb-B Serine/ Threonine Kinases c-Raf akt Non-receptor Tyrosine Kinase src abl v-src small G proteins K-Ras, N-Ras , H-Ras---v-ki-ras Transcription facors c-myc beta-catenin fos jun
G1
MAPK
M
Proliferation/ maturation
S G2
Angiogenesis Survival (anti-apoptosis) Metastasis
Chemotherapy / radiotherapy resistance
Other mechanisms of EGFR stimulation
G蛋白偶联受体（G protein coupled receptor） 粘附分子受体(adhesion molecules receptor) 酶偶联受体(enzyme-linked receptor) 离子通道偶联受体(ion channel-linked receptor) 核受体(nuclear receptor)
仅需少量的信号分子能产生显著表型效应 信号来源多种多样、细胞内参与转导的分子多种多样（ ligand、receptor、second messenger…） 贯穿细胞生长、分化、衰老、死亡 可通过信号转导模块（级联反应）迅速放大信号，产生快 速效应，影响细胞广泛生理生化及表型改变，包括基因表 达模式和水平 信号转导的特异性和网络 信号产生的起始活性能够在较短时间内通过负反馈机制得 以回复。
TK
TK
TK
Hetero Dimerisation
erbB1 erbB2 HER1 HER2 Risk for cancer EGFR neu erbB3 HER3 erbB4 HER4
EGFR Function in Normal Cell
ATP
TK
TK
ATP
+
Gene Transcription Cell Cycle Progression
Heregulins
NRG2 NRG3 Heregulins β-cellulin
TK
TK
TK
erbB1 HER1 EGFR
erbB2 HER2 neu
erbB3 HER3
erbB4 HER4
EGFR Structure
Extracellular Domain