肿瘤信号转导与抗肿瘤新药开发

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肿瘤抗血管生成治疗研究新进展

２０年第１０８２卷第６期
实用临床医药杂志
Ｊｕｎｌｆｉｉｌｄｃｅｉｒｃｉｏｒａ０ｎｃｉｎＰａｔｅＣｌａＭｅｉｎｃ・９・
肿瘤抗血管生成治疗研究新进展
李圣青
（四军医大学西京医院呼吸科，第陕西西安，１０２７０３）
ＶＧＥＦ还可以由多种宿主细胞产生，包括血小板、肌肉细胞和肿瘤相关间质细胞等ｌ２。某些类型２Ｊ
的肿瘤细胞如血液肿瘤既表达ＶＧＥＦ也表达ＶＧＲ特别是ＶＥＦ）ＥＦ（ＧＲ１，提示ＶＧＦ可能是Ｅ某些类型肿瘤细胞的自分泌生长因子。此外ＶＧＲ不仅表达于细胞表面，可表达于细胞ＥＦ也
的存活。ＶＧ－ＥＦＣ与ＶＧＲ３ＥＦ一的结合可以介导淋巴管的生成。ＶＧ — １５与ＮＰ结合后，ＥＦＡ６Ｒ可以作为ＶＧＲＥＦ２的共受体来调节血管的生成。
目前上市的抗血管生成药物大多数都是以ＶＧＦＥ
ＶＥＧＦ家族包括结构相似的分子ＶＧＦＡ、Ｅ —
目前有关血管生成的分子机制又有许多新发现，
这些研究成果为新药的开发提供了新的作用靶点。随着抗血管生成药物在临床中的广泛应用，
有许多新的问题急待解决。在最大限度地提高疗效的情况下，何确定药物的最佳生物剂量如
（Ｂ）ＯＤ？抗血管生成药物的毒副作用是如何形成的？如何应对？肿瘤对抗血管生成药物的耐药性是如何产生的？由于抗血管生成药物的治疗费用昂贵，如何筛选出最佳获益人群，从而避免医疗资

肿瘤生物学

肿瘤生物学
肿瘤生物学是研究肿瘤生长、发展和治疗的学科。

它涉及了诸多领域，包括细胞生物学、分子生物学、遗传学、免疫学、生物化学等。

肿瘤生物学研究肿瘤的形成和进展过程，探讨肿瘤细胞的特性以及它们与正常细胞之间的差异。

研究人员通过观察和分析肿瘤的生长、扩散和转移机制，以及与宿主体内环境的相互作用，来深入了解肿瘤的发病机理。

在分子生物学领域，肿瘤生物学研究肿瘤相关基因的突变以及这些突变对细胞信号传导、细胞增殖和凋亡等生物过程的影响。

通过研究细胞周期调控、DNA修复、细胞信号转导通路等分
子机制，从而寻找可能的靶点，开发新型的抗肿瘤药物。

肿瘤生物学还涉及肿瘤免疫学，研究免疫系统如何识别和控制肿瘤细胞的生长。

试图开发肿瘤免疫疗法，通过增强机体对肿瘤细胞的免疫应答来治疗肿瘤。

总体而言，肿瘤生物学的研究对于揭示肿瘤发生的机制、发展新的治疗策略以及促进肿瘤早期诊断和预防具有重要意义。

药学课件ppt课件

代谢
药物在体内经过酶促反应代谢成为水溶性代谢物，以便排泄出体外。药物的代谢过程可导致药效降低或产生不良反应。了解药物的代谢特点有助于预测不良反应和制定防治措施。
分布
药物在体内分布不均，主要集中在某些组织或器官中。药物的分布特点影响其在靶组织中的浓度，进而影响疗效。了解药物的分布规律有助于优化给药方案。
药学课件ppt
目录
• 药学基础知识 • 药物的临床应用 • 药物的研究与开发 • 药学实践与管理 • 药学的发展趋势与挑战
01
药学基础知识
药物的作用机制
01
药物与受体相互作用
药物通过与靶点受体结合，发挥治疗作用。了解受体类型和特性有助于
合理设计药物。
02
信号转导与药物作用
药物通过影响细胞内信号转导通路，调控生理功能。信号转导机制的深
药品的调配与发放
药品调配
根据医生处方，准确调配药品的种类和数量，确保药品的正确性和安全性。
药品发放
确保药品发放的及时性和准确性，向患者提供正确的用药指导和注意事项。
药品的质量控制与管理
质量控制
建立完善的药品质量控制体系，对药品的生产、储存、流通等环节进行全面监控，确保药品质量符合标准。
在药物治疗过程中，应注意观察患者的反应，及时调整治疗方案，避免药物不良反应的发生。
药物治疗方案
根据患者的病情和药物的特性，制定个性化的药物治疗方案，包括药物的种类、剂量、使用方法、治疗时间等。
药物治疗的监测与评价
药物治疗监测
在治疗过程中，应对患者的病情和药物效果进行监测，及时发现并处理不良反应和病情变化。
药案，提高治疗效果。
药物治疗监测与评价的方法

治疗非小细胞肺癌新药amivantamab-vmjw

上海医药 2023年第44卷第13期（7月上）·药物研发·治疗非小细胞肺癌新药amivantamab-vmjw傅燕红潘丁龙（福建医科大学附属第二医院肿瘤放疗科福建泉州 362000）摘要amivantamab-vmjw是一种针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）和间质表皮转化因子的人源化双特异性抗体，2021年5月获得美国FDA批准，用于治疗经含络铂类药物化疗方案治疗后疾病进展的EGFR 20号外显子插入突变的成人局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

amivantamab-vmjw治疗的耐受性良好，主要不良反应为皮疹、输液相关反应和甲沟炎等。

关键词amivantamab-vmjw 非小细胞肺癌临床研究中图分类号：R979.19 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2023)13-0107-03引用本文傅燕红, 潘丁龙. 治疗非小细胞肺癌新药amivantamab-vmjw [J]. 上海医药, 2023, 44(13): 107-109.A new drug for the treatment of non-small cell lung cancer: amivantamab-vmjwFU Yanhong, PAN Dinglong(Department of Radiotherapy, the Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Quanzhou 362000, China)ABSTRACT Amivantamab-vmjw is a humanized bispecific antibody against epidermal growth factor receptor (EGFR) and mesenchymal-epithelial transition factor, and was approved by the FDA for the treatment of adult patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutations, whose disease has progressed on or after platinum-based chemotherapy. Amivantamab-vmjw treatment is well tolerate and its most common adverse events reported are rash, infusion related reaction and paronychia.KEY WORDS amivantamab-vmjw; non-small cell lung; clinical study非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突变约90%发生于其18～21号外显子[1]，尤以18、19、21号外显子突变更为常见，但对第一、二、三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）治疗敏感[1-3]。

细胞信号传导和信号转导

信号转导通常在细胞表面或细胞内进行，而信号传导则可以发生在整个细胞或组织中。
细胞信号传导和信号转导在细胞生长和发育过程中起着关键作用，它们调控着细胞的增殖、分化和凋亡等过程。
细胞信号传导和信号转导的异常会导致多种疾病，如癌症、神经退行性疾病和免疫系统疾病等，因此对它们的深入研究有助于疾病的诊断和治疗。
信号转导是信号传导的一部分，信号转导主要关注细胞内特定分子或离子浓度的变化，而信号传导则涉及细胞间或细胞内信号的传递和放大。
信号转导和信号传导都涉及到信号的识别、转换和传输，但信号转导更侧重于分子识别和转换机制，而信号传导更强调信号的传递和放大过程。
信号转导和信号传导在某些情况下是相互关联的，例如在某些信号转导过程中，特定的分子或离子浓度的变化可以触发细胞内的信号传导过程。
细胞信号传导和信号转导在维持细胞内环境稳态、细胞器的功能以及细胞器的合成与降解等方面发挥重要作用。
细胞信号传导和信号转导对于细胞的能量代谢、物质代谢以及细胞内的氧化还原平衡等也有重要影响。
细胞信号传导和信号转导在细胞周期调控、细胞凋亡以及细胞自噬等细胞生命活动中扮演着关键角色，对于维持细胞的正常生命活动具有重要意义。
信号转导和信号传导都涉及到细胞内的分子和离子浓度的变化，这些变化可以影响细胞的生理功能和行为。
信号转导主要关注信号分子如何与受体结合，引起细胞内一系列生化反应，最终导致细胞反应的过程。
信号传导则更强调细胞如何整合来自不同信号转导途径的信息，以产生精确和特异的细胞反应。
信号转导通常涉及单个分子事件，而信号传导则涉及多个信号转导途径的整合。
离子通道型信号传导：通过离子通道的开启或关闭，引起细胞膜电位的变化，进而传递信号。
G蛋白型信号传导：通过G蛋白偶联受体与相应的配体结合，激活G蛋白，进而激活或抑制效应酶，传递信号。

分子靶向抗癌药物的研究进展

正常细胞增殖、分化和凋亡的结果。遗传突变可概括为致癌
基因的活化与抑癌基因的失活。Ｒａｓ基因生物癌症基因中
最易突变的基因，以Ｒａｓ信号转导为靶点研发抗肿瘤抑制剂
具有广阔的新药与新制剂应用。作为细胞浆前体蛋白，
攻击目标的新型抗癌药物方面转化。例如，以细胞信号为导
蛋白也都是抗肿瘤的优良靶．９Ｊ。
１．４丝裂原激活蛋白激酶与靶向抑制剂丝裂原激活的蛋白激酶（ＭＡＰＫ）是激酶链在细胞浆中的最后一个激酶，在不
是它能有效催化ＡＴＰ上的磷酸基，并使其转移到蛋白酪氨酸残基上，同时使其磷酸化、激活底物酶并通过逐一发生的生物效应干扰细胞的增殖与分化。一些肿瘤个体细胞中蛋
向、ＤＮＡ、细胞构架及微管为靶点的定向新型抗癌药物的研
Ｒａｓ蛋白发挥全部生物学活性需要译后修饰。此修饰包括异戊二烯化、蛋白水解、羧甲基化和棕榈化等。蛋白的异戊二烯化要通过类异戊二烯为中间体合成这一途径，由法尼酰基转移酶（ｖｒａｓｅ）、二牛龙牛儿基转移酶Ｉ（ＧＧＴａｓｅＩ）以及二牛龙牛儿基转移酶ＩＩｆＧＧＴａｓｅｇ）催化【９Ｊ。异戊二烯化后的
特异性死亡，所以分子靶向抗癌药物又被称为“ 生物导弹” 。针对靶点分子来设计抗肿瘤药物的研究工作已取得了相当大的成就。这类药物的特异性强，疗效显著，因此，针对这些新靶点进行药物设计可以使抗肿瘤药物的研究产生一次新的革命。

NOD样受体介导的信号转导通路及其与肿瘤关系的研究进展

223欢迎关注本刊公众号·综　述·《中国癌症杂志》2019年第29卷第3期 CHINA ONCOLOGY 2019 Vol.29 No.3基金项目：国家自然科学基金（81770137）。

通信作者：陆维祺 E-mail:***********************.cn 先天性免疫应答是机体抗感染免疫的第一道防线，相对于适应性免疫应答来说具有出现早、应答发生速度快等特点。

其主要识别病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）和损伤相关的分子模式（damage-associated molecular patterns，D A M P s ）。

其通过模式识别受体（p a t t e r n recognition receptors，PRR）［1］来非特异地识别各种致病物质，PRR主要有以下两类受体：一类是位于细胞膜表面或内体膜上的Toll样受体（Toll-like receptor，TLR），另一类是位于细胞质内的核苷酸结合寡聚化结构域（nucleotide- binding oligomerization domain，NOD）样受体及视黄酸诱导基因（retinoic acid inducible gene，RIG ）样受体。

TLR在抗感染与抗肿瘤方面的作用已经被广泛研究，近年来关于同属于PRR的NOD样受体的研究主要集中于其介导的信号通路及其在抗微生物感染中的作用，而关于其与肿瘤关系的研究却很少。

NOD样受体可以分为NLRA、NLRB、NLRC、NLRP和NLRX 5个亚家族，其中NLRC和NLRP亚家族是NOD样受体主要的两种类型，而NOD1和NOD2是NLRC亚家族中的主要代表，也是NOD样受体中研究最多的2个成员［2］，本文对NOD1和NOD2受体的分子组成、介导的信号转导通路及其与肿瘤关系的最新NOD样受体介导的信号转导通路及其与肿瘤关系的研究进展林巧卫1，张　思2，陆维祺11.复旦大学附属中山医院普外科，上海 200032；2.复旦大学上海医学院生物化学与分子生物学系，上海 200032［摘要］核苷酸结合寡聚化结构域（nucleotide-binding oligomerization domain ，NOD ）样受体是一类位于细胞质的模式识别受体，在先天性免疫应答中起着十分重要的作用。

细胞信号转导

细胞信号转导细胞信号转导是细胞内外环境信息传递和响应的过程。

在细胞内外环境发生变化时，细胞通过感知这些信号并传导到细胞内部，最终引发一系列的生物学效应。

本文将介绍细胞信号转导的基本概念、机制与重要研究领域。

一、信号转导的基本概念细胞信号转导是细胞内外信号信息通过具体的分子机制传递到细胞内部，并且在细胞内引发相应的生物学反应。

信号可以是化学物质、光线、温度和压力等，这些信号通过细胞膜表面受体或胞浆内受体与信号分子特异性结合，从而激活一系列的信号转导分子。

细胞信号转导的过程通常包括受体激活、信号传导、增强或抑制等多个环节。

二、信号转导的机制在细胞信号转导的过程中，不同信号可以通过不同的机制进行转导，包括直接通过受体激活、信号级联放大、二级信号传导以及负反馈调控等机制。

1. 直接激活：有些信号可以直接通过受体激活下游分子，例如膜受体激活酪氨酸激酶，进而磷酸化下游调节因子。

2. 信号级联放大：部分信号转导可以通过级联放大的方式增强信号的强度和传递效果。

一个典型例子是G蛋白偶联受体信号转导通路，一个G蛋白偶联受体可以激活多个G蛋白，每个G蛋白可进一步激活下游信号转导分子。

3. 二级信号传导：某些信号分子可以通过激活下游信号分子形成二级信号传导，例如细胞内钙离子浓度的增加可以激活蛋白激酶C，进而磷酸化下游的蛋白质。

4. 负反馈调控：为了避免过度的信号激活，细胞常常会通过负反馈调控机制来抑制信号转导分子的活性，以保持信号的动态平衡。

三、细胞信号转导的重要研究领域细胞信号转导是生物学的重要研究领域，许多科学家致力于探索细胞内信号传导的机制和调控网络。

以下是其中的几个重要研究领域：1. 肿瘤信号转导：细胞信号转导的异常调控与肿瘤的发生和发展密切相关。

研究人员通过研究与肿瘤发生相关的信号转导通路，探索肿瘤的分子机制，并寻找新的治疗靶点。

2. 免疫信号转导：细胞信号转导在免疫系统中起着重要的作用。

研究人员致力于解析免疫应答的信号转导网络，以揭示免疫反应的机制，为免疫相关疾病的治疗提供新的思路。

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第二军医大学学报
AcadJSecMilMedUniv

2007Jul;28(7

)

・747　・

告晨起用同等剂量的褪黑素不如睡前使用效果好。我们的实验结果证实:清晨8时,褪黑素与受体(MR)结合量明显低于睡前,已知激素生物学作用需经过受体结合方能表达,而晨起口服结合少,故疗效差。受体与肿瘤的研究是临床内分泌研究的重要领域之一,受体及信号转导系统异常与肿瘤病因学相关。近年来,除手术、放疗、化疗、生物制剂外,肿瘤治疗学又有一新方法———肿瘤的内分泌治疗问世,从而产生内分泌依赖型肿瘤的概念,这种肿瘤的发生发展与其相应的激素改变有关。如雌激素依赖的乳腺癌及子宫癌,如果肿瘤上存在雌激素受体(ER),则雌激素受体拮抗剂可以起到相当好的疗效。但近几年临床受体学的研究步伐有所减慢,这可能是由于随着研究的深入,方法学上有一定困难,因此只有加强与基础学科的广泛、深入联系,共同攻关,才可能有所突破。内分泌领域是中西医结合的交叉点,著名中西
医结合专家如沈自尹、邝安堃、张家庆教授都出身于
内分泌科。同样,受体及信号转导系统也是中西医
结合的交叉点,如张家庆教授报告阳虚大鼠GR水
平降低,阴虚大鼠GR升高。国家科技部973项目
首席专家吴以岭教授建立络病学说并证明络病即血
管病变,并证明气络就是神经2内分泌2免疫网络。
在该网络中信息的传递需要多种受体,如神经递质
受体、激素受体、细胞因子受体等。受体后信号转导
系统给这一领域的研究增添了新的内容及靶点。我
们应用该理论在“973”课题基金的资助下已进行相
关研究,并取得多项可喜的成果。相信应用受体及
信号转导系统的研究思路及方法,必将把中西医结
合的研究向前推进。
[收稿日期]　2007205220 [修回日期]　2007206212
[本文编辑]
　尹　茶

第二军医大学学报　2007Jul;28(7):747～
748

肿瘤信号转导与抗肿瘤新药开发
Tumorsignaltransductionanddevelopmentofnewanti2tumordrugs
王红阳
(第二军医大学东方肝胆外科医院,上海200438)

[关键词]　肿瘤;抗肿瘤药;
信号转导
[中图分类号]　R979.1 [文献标识码]　A [文章编号]　02582879X(2007)0720747202

[作者简介]　王红阳,博士,教授、主任医师,博士生导师,
中国工程院
院士
.

长期以来,癌症是世界上最重要的致死因素之一。流行病学数据表明,在过去的数十年中,每年死于癌症的人口达到将近7百万。据估计,到2020年,每年的新发癌症病例与因肿瘤致死人口将分别达到1600万与1千万。肿瘤是在遗传和环境因素的作用下,随着多基因渐进性突变的积累而产生和发展的。这些改变通过逐级信号转导,最终导致肿瘤的恶性表型,如不受控制的增殖、凋亡能力的低下和转移能力的获得等。这种信息的转导和传递由细胞信号转导系统完成。所谓细胞的信号转导系统,是指细胞膜上受体接受到的外来的刺激和信号,经包括酶作用在内的各种相互作用将信号放大和转换,进而调节细胞的代谢、生长、增殖、应激、发育和凋亡等各种生命活动的精密和完善的系统。它包括众多的信号途径,而各不相同的通路间又保持息息相关的相互作用与交叉。一种信号可能同时激活数条信号转导通路,同一信号蛋白又可能接受来自多条途径的信息,通路间还存在串话(cross2talk),它们间的相互调节和制约组成了高度有序的信号转导调控网络,并在一定程度
上决定着生物的生与死的进程。
信号转导与疾病密切相关。肿瘤的发生、发展
和转移过程伴随着一系列蛋白激酶的异常激活,而
人类基因组编码超过500种蛋白激酶,其中包含丰
富的干扰肿瘤生长和存活的潜在药物靶点。细胞信
号转导领域的科学家们正在努力寻找信号转导通路
中的关键节点蛋白,以研发控制肿瘤发生、发展与转
移的新药。
近数十年的临床研究已经确认酪氨酸磷酸激酶
抑制剂在部分癌症人群中安全有效,如贺赛汀、格列
卫、易瑞莎、他昔瓦、索拉菲尼等,但它们主要为单靶
点抑制剂。肿瘤在发生、发展和治疗过程中可积累
众多的遗传改变,多数患者最终会产生药物抗性,而
多靶点抑制剂以及多种靶向药物与化疗药的联合在
一定程度上克服了耐药突变的产生,可显著提高药

物治疗的有效性。因此多靶点联合阻断信号转导与多药联合是肿瘤治疗和新药研发的一个新的方向。未来分子靶向治疗的研究将集中在以下几方面:抗肿瘤新药靶点的筛选和鉴定,小分子抑制剂的研发,提高药物对肿瘤特异性疗效,联合治疗方案的
设计和优化等,最终实现肿瘤的个性化治疗。
[收稿日期]　2007205220 [修回日期]　2007206212
[本文编辑]
　尹　茶

第二军医大学学报　2007Jul;28(7):748～
752

中医络病理论指导血管病变防治研究的思路探讨
TheoryofcollateraldisordersofTraditionalChineseMedicineinguidingpreventionandtreatmentofvascular
lesions

吴以岭,贾振华
(河北医科大学医药研究院,石家庄050035)

[关键词]　络病;血管疾病;
思路
[中图分类号]　R256.2 [文献标识码]　A [文章编号]　02582879X(2007)0720748205

[基金项目]　国家重点基础研究发展计划(973
计划
)
(2005CB523301)
.SupportedbyNationalProgramonKeyBasicRe
2

searchProjects(973Program)(2005CB523301).
[作者简介]　吴以岭,教授、主任医师,博士生导师.
E2mail:hbylyy@heinfo.net

心脑血管病、糖尿病血管并发症等已成为严重危害人类健康的重大疾病,加强其防治研究已成为我国重大疾病防治的主要任务。络病理论是中医理论体系的独特组成部分,络脉是从经脉支横别出,逐层细分,纵横交错,遍布全身,广泛分布于脏腑组织间的网络系统,把经脉运行的气血津液输布、弥散、渗灌到脏腑周身,是维持生命活动和保持人体内环境稳定的网络结构。络病是广泛存在于多种难治性疾病包括血管病变中的病理状态,创新发展络病理论对于提高包括血管病变在内多种难治性疾病防治水平具有重要意义。基于络病理论研究的“三维立体网络系统”,络脉分为运行经气的气络与运行血液的脉络,笔者在运用络病理论指导血管病变防治研究中,提出“脉络2血管系统病”和“气络2神经2内分泌2免疫(NEI)”网络概念,对运用络病理论指导血管病变防治研究提供了研究思路。1　“脉络2血管系统”相关性研究大量文献及研究资料表明,脉络与西医学血管系统具有高度相关性,就此进行深入探讨,有助于运用中医络病理论指导血管病变治疗研究,提高严重危害人类健康的此类重大疾病的防治水平。1.1　中医“脉”之概念迁移　“脉”字作为医学概念最早见于长沙马王堆汉墓出土的帛书《足臂十一脉灸经》,成书稍晚的另一部经脉学著作《阴阳十一脉灸经》所载肩脉、耳脉、齿脉等是对脉感传路线所作的早期直观命名。同见于马王堆汉墓的《脉法》所论及的“脉法”是通过灸法呈现脉的感传现象来提高治疗效果。可见在经络学说形成之前,“脉”最初代表的含义主要是循经感传的走行路线。《内经》以“经络”代替“十一脉”的概念,而“脉”代表经络系统的概
念含义逐渐退化并向容纳血液的脉管转移。《内经》
以“经脉”通称时往往涵盖运行气血的经络系统,而
独言“经”时往往是指运行经气的相对独立之通路
,

是谓“经气环流系统”;以“脉”单言时则主要表达的
是容纳和运行血液的通道—脉管的概念,如《素问・
脉要精微论》曰:“夫脉者,血之府也”。同时,《内经》
还将“脉”视为一个独立的实体脏器———“奇恒之
腑”。这种认识来源于解剖学,正如《灵枢・经水》
载:“若夫八尺之士,皮肉在此,外可度量切循而得
之,其死可解剖而视之,其藏之坚脆,府之大小,谷之
多少,脉之长短,血之清浊,……皆有大数”,古人不
仅通过解剖见到“脉”之循行与长短,同时也看到血
液鲜红与黑浊的不同,显然属于动、静脉血之别。
1.2　“脉络2血管系统”同一性　由以上分析可见,
《内经》中“脉”之概念具有双重含义:一是经络系统
运行血液为主的通道;二是一个独立实体脏器。由
于“脉”是一独立实体脏器,必然具备自身的组织结
构、生理功能及物质代谢特点,其形态学特点中空有
腔、与心肺相连、动静脉有别,生理学特点“藏精气而
不泻”,保持血液量和质的相对恒定,运动状态为伴
随心脏搏动而发生舒缩运动,功能特点为运行血液
至全身脏腑组织并发挥营养代谢作用,可见中医所
说之“脉”与西医学之“血管”基本一致。