第十章 酶抑制剂
化学生物化学中的酶抑制剂及应用
化学生物化学中的酶抑制剂及应用1. 什么是酶抑制剂酶抑制剂，顾名思义，就是能够抑制酶（enzyme）活性的化合物。
酶是生物体中促进化学反应的催化剂，具有高度专一性和高效性。
其中，有些酶活性极强，在承担正常生理功能的同时，也容易导致疾病。
因此，研究酶的调节剂就成为了生物化学领域的一个重要课题。
2. 酶抑制剂的分类根据其作用机制，酶抑制剂可分为三类，分别是：可逆酶抑制剂、不可逆酶抑制剂和过渡态酶抑制剂。
（1）可逆酶抑制剂可逆酶抑制剂是指可以与酶结合，但结合强度不够大，可以通过竞争性解离或者酶的自我修复而恢复酶活性。
根据作用机理不同，可逆酶抑制剂又可细分为以下几类：a. 竞争性抑制剂竞争性抑制剂与酶结合活性位点（active site）附近，阻碍底物结合，从而降低酶活性。
由于竞争性抑制剂与酶的底物结构相似，因此它们会互相竞争，促使酶催化底物的速率下降。
b. 非竞争性抑制剂非竞争性抑制剂是指结合到酶的其他位点，使酶构象发生改变，从而影响酶的催化活性。
相比竞争性抑制剂，非竞争性抑制剂通常发挥作用的时间更长，因为它们与酶的结合更为牢固。
c. 反向酶抑制剂反向酶抑制剂是一类专门抑制逆转录酶和 HIV 的酶抑制剂。
它们能改变酶活性，从而防止病毒从 RNA 变为 DNA。
（2）不可逆酶抑制剂不可逆酶抑制剂结合到酶活性中心并发生化学反应，形成紧密的酶-抑制剂结合物，破坏了酶分子体系的活性部分，从而导致酶的永久失活。
不可逆酶抑制剂通常具有很强的毒性，常常被用于癌症治疗。
（3）过渡态酶抑制剂过渡态酶抑制剂是指结合到酶反应中间体的化合物，从而阻碍酶完成反应。
过渡态酶抑制剂可以被理解为是可逆酶抑制剂和不可逆酶抑制剂的结合，因为它们在酶活性中心上产生的结合方式介于两者之间。
3. 酶抑制剂的应用酶抑制剂被广泛应用于医学、农业等领域。
下面从几个具体的应用方向来介绍一下酶抑制剂在实际中的应用。
（1）医学领域小分子化合物作为酶抑制剂应用于生物医学领域已有很长时间。
酶的抑制剂名词解释药理学
酶的抑制剂名词解释药理学酶的抑制剂：探索药物开发的奥秘引子：药物的发现和开发是一个综合性的学科，在这其中，药理学作为重要的组成部分，一直被广泛研究和应用。
而在药理学中，酶的抑制剂是一类重要的药物，对于人们的健康保健和疾病治疗具有重要意义。
本文将对酶的抑制剂进行名词解释和药理学探究，探讨其在药物开发中的重要性和应用。
一、酶的抑制剂的定义与作用机制酶是生物体内重要的催化剂，对于维持生命活动起着至关重要的作用。
而酶的抑制剂作为一类药物，指的是能够干扰酶的正常催化活性，从而达到治疗或预防疾病的目的。
酶的抑制剂可以通过多种途径影响酶的活性，包括竞争性抑制、非竞争性抑制和不可逆抑制等。
通过选择性地与特定酶的活性部位结合，酶的抑制剂能够降低酶的催化效率，改变代谢途径，从而干扰疾病的发展和进展。
二、酶的抑制剂的分类及临床应用1. 竞争性抑制剂竞争性抑制剂是一类与底物分子争夺酶活性部位的化合物。
它们与酶的活性部位结合，阻止底物进入，从而降低酶的催化作用。
临床上常用的ACE抑制剂（抑制血管紧张素转化酶）和HMG-CoA还原酶抑制剂（抑制胆固醇合成）就是竞争性抑制剂的典型代表。
这类抑制剂可以通过调节细胞信号传导、控制代谢途径来治疗高血压、高胆固醇等疾病。
2. 非竞争性抑制剂非竞争性抑制剂是一类能够直接结合酶的其他部位，而不是活性部位的化合物。
它们改变酶的构象或产生空间阻隔，从而影响酶的催化活性。
这类抑制剂广泛应用于临床，例如鸟苷酸环化酶抑制剂可治疗白血病和风湿性关节炎。
3. 不可逆抑制剂不可逆抑制剂是指能够与酶的活性部位紧密结合，永久性地抑制酶的催化活性。
这类抑制剂具有较强的特异性和持久的作用，被广泛应用于抗癌药物的开发和治疗上。
典型的不可逆抑制剂有替尼（Imatinib），用于治疗慢性骨髓性白血病等恶性肿瘤。
三、酶的抑制剂在药物开发中的重要性和前景酶的抑制剂作为药物研究和开发的重要领域，正在受到越来越多的关注。
一方面，酶的抑制剂具有较好的特异性和选择性，能够精确干预特定酶的活性，减少不良反应和副作用。
酶抑制剂总结
配基A 糖基转化作用
伪不可逆抑制剂
▪基于催化的机理，设计并合成的2’,4’－二硝基 苯基－2－脱氧－2－氟－β－D－吡喃葡糖为一有 效该类酶的抑制剂优。良的离去基
团，增加ＥＩ 形成的速率
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增强共价中间 体的稳定性， 半衰期增加
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α-糜蛋白酶抑制剂TPCK
反应活 性基团
识别基 团
酶抑制剂
•磺酰胺基的a-NH与Ser214的羟基形成氢键，使其烷化 基团以底物酯基的类似方式定位，对His进行烷基化
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基于机理的酶失活剂
分子中没有反应活性的官能团存在，亲电活性在酶 催化过程中实现 ▪作用方式：抑制剂被靶酶诱导激活后，产生亲电性 基团，进而与靶酶活性部位的亲核基团以共价健形 式结合，抑制酶活性。该类抑制剂有潜伏性，对靶 酶具特异性。又称为酶的自杀性底物或催化常数抑 制剂。
▪特点：
具有烷基化或酰化（磷酰化）的功能 与酶形成稳定的共价键，作用时间长 属活性试剂，可与组织和细胞中的氨基、巯基起作用
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不可逆性抑制剂
▪分类： 作用于活性位点的不可逆抑制剂（亲和标 记抑制剂） 基于机制的酶失活剂（酶的自杀性抑制剂） 伪不可逆抑制剂
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不可逆性抑制剂
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可逆性抑制剂实例
1.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
重要的限速 反应
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•他汀类分子中3-羟基己内酯或开环部 分与HMG-CoA的戊二酰类似，作为酶 底物的类似物
可逆性抑制剂实例
2.5-还原酶抑制剂
5α-还原酶是导致前列腺增生的重要因素，它能促进睾丸酮 转化为二氢睾丸酮，从而导致前列腺增生。
酶的抑制剂名词解释
酶的抑制剂名词解释
酶的抑制剂是一种能够抑制酶的活性的化合物。
酶是一种由聚合物组成的蛋白质分子，能够促进有机分子的化学反应。
酶抑制剂可以有效地调节有机体的生理过程，并且有助于治疗某些疾病。
酶的抑制剂主要分为两类：抑制类和非抑制类。
抑制剂类包括抑制性抑制剂、可逆抑制剂和不可逆抑制剂。
抑制性抑制剂能够直接抑制酶的活性，从而阻碍酶催化有机反应的过程；可逆抑制剂则可以有效地抑制酶的活性，但当酶抑制剂与酶分子结合时，可以被另一种物质分解，从而解除抑制；而不可逆性抑制剂则通过与酶分子本身结合，从而使酶永久失去活性。
非抑制类抑制剂主要是促进性抑制剂，它们主要通过抑制特定的竞争性抑制剂，增加有利于反应的特定化合物的度，从而促进反应的进行。
针对不同的酶、不同的反应，可以选择相应的抑制剂。
例如，用于抑制酶参与的代谢途径可以选择抑制性抑制剂，而用于催化特定反应的酶，可以选择促进性抑制剂。
抑制剂的应用非常广泛，例如可以用于抑制靶酶的活性，以治疗某些疾病，这类抑制剂称为药物酶抑制剂；另外也可以用于抑制饲料中需要反应的酶，以调节饲料中营养物质的含量，这就是饲料抑制剂。
此外，也可以采用特定的抑制剂来控制发酵过程，保持产品的质量和口感，以及在食品添加剂中引入特定的抑制剂来防止食品变质或加快食品熟化过程。
因此，抑制剂在化学、生物和其他领域的应用非常广泛。
它们不仅可以用于治疗疾病，而且可以用于调节饲料中营养物质的含量，以及用于控制发酵和食品添加剂的应用。
因此，酶的抑制剂不但能够抑制酶的活性，而且还能起到调节有机体生理过程、治疗某些疾病和改善食品工业应用的作用。
酶抑制剂
2、正碳离子样的过渡态类似物
3、磷酰基转移的过渡态类似物
4、四面体过渡态类似物
负碳离子样的过渡态类似物
有些酶催化反应系通过类似于烯醇离子的过渡态进行。这一过程可 被和烯醇离子电荷分布相似的羧酸负离子所抑制，乙醇酸磷酸酯 （phosphoglycolic acid）就是被设计的结构稳定的过渡态类似物， 磷酸丙糖异构酶（triose phosephate ismerase）所以其可用作该酶 的抑制剂。
②基于机理的酶失活剂（Mechanism-based-enzyme-inactivators）或称催化常数 抑制剂（Kcat inhibitor），又称酶的自杀性抑制剂。
③伪不可逆抑制剂（pseudoirreversible inhibitors）。
作用于活性位点的不可逆抑制剂中的官能团及酶上相应受点
二、底物相似的方法与酶结合。
2、抑制剂必须到达作用部位即靶酶，并维持一定的浓度， 才能起到抑制作用，故应按PBDD的原理进行设计。
3、抑制剂应有特异性，即其作用仅限于靶酶或具有高选择 性。
三、酶抑制剂的类型
根据成键方式的不同，将酶抑制剂分为共价键结合 和非共价键结合的酶抑制剂。通常依据酶抑制剂（I） 与酶（E）结合方式及抑制作用可分为可逆性抑制剂 与不可逆性抑制剂两大类。
大多数磷酰基转移过程的过渡态，都为五价磷原子的三角形双锥 ribonuclease 将尿苷2ˊ，3ˊ-环磷酸经过渡态
正碳离子样的过渡态类似物
异戊烯基二磷酸异构酶（tsopenteny diphosphate isomerase）抑 制剂可通过过渡态类似物进行设计。2-（二甲氨基）-1-乙基二磷酸 与底物的正碳离子样过渡态在立体形状上类似，因而可作为异戊烯 基二磷酸异构酶的过度态类似物抑制剂。
酶抑制剂与激活剂
酶抑制剂与激活剂酶抑制剂和激活剂是生物化学领域中重要的研究课题。
酶抑制剂可以通过阻止酶催化反应的发生或减缓其速率来发挥作用，而激活剂则可以提高酶催化反应的速率。
这两种化合物在许多领域中都有重要的应用，包括药物研发、农业生产以及食品加工等。
一、酶抑制剂酶抑制剂是一类能够与酶结合并减慢酶催化反应速率的化合物。
酶抑制剂可以通过以下几种方式来实现对酶的抑制作用：1. 竞争性抑制剂：竞争性抑制剂与酶底物结合的活性位点竞争，从而减慢底物与酶结合的速率。
竞争性抑制剂通常具有与底物类似的结构，从而与酶底物结合的位点相似。
2. 非竞争性抑制剂：非竞争性抑制剂与酶结合的非活性位点互相竞争，从而改变酶的构象并减慢酶催化反应的速率。
3. 不可逆性抑制剂：不可逆性抑制剂与酶结合后，形成永久性的复合物，从而完全抑制酶的活性。
不可逆性抑制剂通常与酶的功能位点结合，破坏酶的结构或功能。
酶抑制剂在医药领域中有重要的应用。
例如，抗生素就是一类特定的酶抑制剂，通过抑制细菌细胞内的酶活性来杀死细菌。
此外，许多药物都是通过与特定酶结合来实现治疗效果，如抑制病毒复制或减慢肿瘤生长等。
二、酶激活剂酶激活剂是一类能够提高酶催化反应速率的化合物。
酶激活剂可以通过以下几种方式来实现对酶的激活作用：1. 温度激活：酶催化反应速率通常随着温度的升高而增加。
适当提高反应温度可以增加酶的催化效率，从而加快反应速率。
2. 辅酶激活：许多酶催化反应需要辅酶的参与。
辅酶作为酶的辅助因子，可以提供必要的化学基团或电子从而加速酶的催化反应。
3. 金属离子激活：某些酶的活性需要特定的金属离子的参与。
金属离子可以改变酶的构象或提供化学催化位点，从而激活酶催化反应。
酶激活剂在许多领域中都有应用。
例如，在食品加工过程中，酶激活剂可以用于增强酶的催化效率，从而提高食品生产的效率和品质。
此外，在农业生产中，酶激活剂也被用于增加植物对养分的吸收效率。
结论酶抑制剂和激活剂在生物化学领域中发挥着重要作用。
第十章 抗病毒药物
抗逆转录病毒
（抗人体免疫缺陷病毒的药）
核苷类：（趣记：阿巴西转过头（逆转）去抢夫）：阿巴卡韦、扎西他滨、去羟肌苷、齐多夫定、司他夫定、拉米夫定
非核苷类：（趣记：非依拉平）依非韦伦、奈韦拉平
蛋白酶抑制剂：（趣记：白那韦）：茚地那韦、利托那韦
抗乙型肝炎：1.核苷类：恩替卡韦
2.核苷酸类：阿德福韦酯、替诺福韦酯
3.干扰素：干扰素α2A,干扰素α2B
抗丙型肝炎：(趣记：惟怕他索磷)：韦帕他韦、索磷布韦、利巴韦林
第十章抗病毒药物
抗流感病毒药物
神经氨酸酶抑制剂：奥司他韦（奥司他韦羧酸盐）、扎那米韦
M2蛋白离子通道抑制剂：金刚烷胺、金刚乙胺
血凝素抑制剂：阿比多尔
RNA多聚酶抑制剂：（啊，法国的博士拉稀了）法匹拉韦、博洛西韦
抗疱疹病毒
核苷类：阿糖腺苷、阿昔洛韦（伐昔洛韦）、喷昔洛韦（泛昔洛韦）、更昔洛韦（伐昔洛韦）
酶的抑制剂研究及其应用
酶的抑制剂研究及其应用酶是一类在生物体内起到催化作用的蛋白质，能够催化体内各种代谢反应发生。
酶的作用被广泛应用于化学、医学、农业、食品加工等各个领域。
而酶抑制剂则是能够抑制酶催化作用的一类化合物，它们可以在治疗疾病、抗癌治疗、农药研发等方面发挥巨大作用。
一、酶抑制剂的分类根据酶抑制剂的作用机制，可以将其分为三类：可逆性酶抑制剂、不可逆性酶抑制剂和过渡态模拟剂。
1、可逆性酶抑制剂：可逆性酶抑制剂是一种通过与酶催化活性位点结合，从而抑制酶催化作用的化合物。
可逆性酶抑制剂通常具有低毒性、副作用较小等特点。
根据其结合方式，可逆性酶抑制剂又可以分为竞争性抑制剂、非竞争性抑制剂和混合抑制剂等。
2、不可逆性酶抑制剂：不可逆性酶抑制剂是指一类通过与酶活性部分共价结合的化合物，从而使酶失去活性的物质。
不可逆性酶抑制剂具有作用持久、效果可靠等优点，但也存在一定的毒副作用。
3、过渡态模拟剂：过渡态模拟剂是基于酶催化反应的特点，通过与过渡态结构类似的化合物与酶催化活性部位结合，从而发挥抑制作用。
过渡态模拟剂具有较强的选择性和高效性等特点。
二、酶抑制剂的应用1、药物研发：酶抑制剂的应用于药物研发，主要是针对一些具有酶促反应的疾病，比如高血压、心脏病、糖尿病等。
以高血压为例，常用的药物如硝苯地平、贝尼地平等就属于钙通道阻滞剂，它们能够通过抑制钙离子的进入，从而达到放松血管、降低血压的作用。
2、农药研发：酶抑制剂还被广泛应用于农药的研发中。
在现代农业生产中，为了提高农作物的产量和质量，常常使用化学农药进行病虫害防治。
但是，长期使用化学农药可能会导致环境污染和人畜食品中毒等问题。
而酶抑制剂则可以提高农药的选择性和作用效果，减少化学农药的使用量，对环境和人体的危害也相应减少。
3、抗癌治疗：目前，抗癌治疗中的放疗和化疗都具有毒副作用，对身体健康的影响也非常大。
而酶抑制剂的研究，为新型抗癌药物的开发提供了新的方向。
比如一些通过抑制癌细胞的基因表达来实现治疗的新药物，都属于酶抑制剂的范畴。
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⏹第十章酶抑制剂
⏹第一节酶的抑制剂及抑制作用
⏹第二节酶抑制剂的应用
⏹第一节酶的抑制剂及抑制作用
⏹一概念
⏹二抑制程度的表示
⏹三抑制作用的分类
⏹四抑制作用的定义
酶的抑制剂(inhibitor)
凡能使酶的催化活性下降而不引起酶蛋白变性的物质统称为酶的抑制剂。
⏹二．抑制程度的表示
一般用反应速度的变化来表示。
若以不加抑制剂时的反应速度为V o，加入抑制剂后的反应速度为V i，则酶的抑制程度有下列几种表示方法：
⏹二．抑制程度的表示
⏹1．相对活力分数（残余活力分数）
a=V i/V o
⏹2．相对活力百分数（残余活力百分数）
a%==V i/V o*100%
⏹3．抑制分数
指被抑制而失去活力的分数i=1-a=1-V i/V o
⏹4．抑制百分数
i%=(1-a)*100%==(1-V i/V o)*100%
通常所谓抑制率是指抑制分数或抑制百分数。
* 概念
抑制剂通常以共价键与酶活性中心的必需基团相结合，使酶失活，不能用透析、超滤等方法予以除去。
* 举例
有机磷化合物−→羟基酶
解毒-- -- -- 解磷定(PAM)
重金属离子及砷化合物−→巯基酶
解毒-- -- -- 二巯基丙醇(BAL)
⏹
* 概念
抑制剂以非共价键与酶或酶-底物复合物可逆性结合，使酶的活性降低或丧失；抑制剂可用透析、超滤等方法除去。
⏹ 1. 竞争性抑制作用
定义
抑制剂与底物的结构相似，能与底物竞争酶的活性中心，从而阻碍酶底物复合物的形成，使酶的活性降低。
⏹竞争性抑制
⏹ 2. 反竞争性抑制
⏹ 3. 非竞争性抑制
⏹4．混合型抑制
⏹ 5.其他可逆抑制
⏹1．部分抑制
⏹2．底物抑制
⏹3．产物抑制
⏹1．部分抑制
⏹1．
⏹2．底物抑制
⏹3．产物抑制
⏹产物抑制：产物对酶反应的抑制作用在生物体中较为常见，在细胞内，酶反应的产
物虽然不断被另外的酶作用，但S和P总是同时存在的，因此，考虑产物对反应速度的影响，可能具有一定的意义。
⏹竞争性抑制作用
⏹反竞争性抑制
⏹非竞争性抑制
⏹混合型抑制
⏹其他可逆抑制
⏹第二节酶抑制剂的应用
⏹一医学上的应用
⏹二农业生产上的应用
⏹三工业生产上应用
⏹一医学上的应用
⏹1．青霉素类药物
⏹长期使用青霉素，细菌中产生β-内酰胺酶，可水解青霉素中的内酰胺环，使之成为
不杀菌的青霉酸酰。
⏹对付办法：已合成了几个β-内酰胺酶的自杀底物，如：一种青霉素的亚砜衍生物，
能和抗性细菌的β-内酰胺酶结合使酶自杀，就可再用青霉素。
⏹1．青霉素类药物
⏹1．青霉素类药物<。
⏹传统化学法生产β－内酰胺抗生素路线
图1.1 传统化学法生产β－内酰胺抗生素路线
Figure 1.1. An overview of the traditio nal, chemical synthesis of β-lactam antibiotics
⏹酶法生产β-内酰胺类抗生素路线图
图1.2 酶法生产β-内酰胺类抗生素路线图
Figure 1.2. The network of enzymatic modification of β-lactam antibiotics
PGA for penecillin G acylase; 6-APA for 6-aminopenicillinic acid; 7-ADCA for 7- aminodeacetoxi-cephalospornic acid; 7-ACA for 7-aminocephalospornic acid
⏹青霉素G酰化酶在大肠杆菌中的合成与后加工
图1.3 青霉素G酰化酶在大肠杆菌中的合成与后加工
Fig. 1.3 Synthesis and maturation of penicillin G acylase in E. coli.：The pac gene from E. coli encodes a polypeptide precursor (preproPAC) which is composed of, in the direction of N-terminus to C-terminus, a signal peptide (S), α subunit (α), connecting peptide (C), and β subunit (β).
⏹青霉素酰化酶的三维结构图
图1.4 青霉素酰化酶的三维结构图
Figure 1.4. The three-dimensional structure of penicillin acylase
MOLSCRIPT representation of the heterodimer. The A chain is shown in red wrapped aroud the B chain (blue)。
（Duggleby, H.J. Nature, 1995, (373):264-268）.
⏹青霉素酰化酶的催化活性中心
⏹采用多底物竞争性抑制
⏹用X晶体衍射测定了复合物（青霉素酰化酶和底物苯乙酸，3，4二羟基苯乙酸，2，
5二羟基苯乙酸，p－硝基苯乙酸)的三维结构，
⏹
⏹青霉素酰化酶催化机制
图1.6 青霉素酰化酶催化水解青霉素G机理示意图
⏹二. 农业生产上的应用
⏹农药杀虫的机理-抑制生物体中的靶酶。
⏹三. 工业生产上应用
⏹食品加工过程中由于多酚氧化酶的作用，发生酶促褐变，使果蔬类加工食品货架寿
期缩短。
多酚氧化酶是含铜金属蛋白，因而许多金属螯合剂是其抑制剂。
⏹工业生产
⏹化妆品——酪氨酸酶的抑制剂
⏹四.应用研究热点
⏹ 1.转换酶抑制剂的临床应用进展
⏹ 2.HIV蛋白酶抑制剂的研究进展。