【CN110003171A】治疗类风湿性关节炎的小分子可逆性BTK抑制剂【专利】
巴瑞替尼的功效与作用
巴瑞替尼的功效与作用巴瑞替尼（Baricitinib），是一种用于治疗风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）的药物，属于小分子的Janus激酶抑制剂（Janus kinase inhibitors，简称JAK抑制剂）。
巴瑞替尼通过抑制特定的信号传导途径，调节免疫系统的功能，从而减轻风湿性关节炎患者的症状，改善他们的生活质量。
风湿性关节炎是一种慢性的自身免疫性疾病，主要表现为关节炎症状，包括关节肿胀、疼痛、僵硬和功能障碍。
这种疾病会导致关节的破坏和畸形，严重影响患者的日常生活和工作。
巴瑞替尼作为一种针对于风湿性关节炎的药物，具有许多重要的功效和作用。
首先，巴瑞替尼具有抗炎作用。
巴瑞替尼通过抑制JAK的活性，阻止多种细胞因子和生长因子的信号传导，从而减少炎症反应的发生和发展。
研究显示，巴瑞替尼可以降低炎症标志物如C-反应蛋白和白细胞介素-6（IL-6）的水平，减轻风湿性关节炎患者的关节炎症状。
其次，巴瑞替尼可以减轻风湿性关节炎患者的关节疼痛。
关节疼痛是风湿性关节炎最常见的症状之一，严重影响患者的生活质量。
巴瑞替尼通过抑制炎症反应和降低疼痛介质的释放，减轻患者的关节疼痛感。
此外，巴瑞替尼还可以改善风湿性关节炎患者的关节肿胀和晨僵。
关节肿胀和晨僵是风湿性关节炎的典型症状，严重影响患者的关节功能。
巴瑞替尼可以抑制炎症反应和细胞增殖，减少关节组织的水肿和炎症，从而改善关节肿胀和晨僵的症状。
此外，巴瑞替尼还具有改善患者生活质量的作用。
由于风湿性关节炎的病情严重，患者常常受到严重的疼痛和肢体畸形的困扰，导致社交交往和日常生活能力的下降。
巴瑞替尼的治疗可以显著减轻炎症和疼痛症状，改善关节功能，使患者能够更好地参与社交和工作活动，提高生活质量。
然而，巴瑞替尼也存在一些副作用和安全性问题。
常见的副作用包括感染、高血压、高血糖、头痛和恶心等。
此外，长期使用巴瑞替尼还可能增加患者患上血小板减少症（thrombocytopenia）和间质性肺病（interstitial lung disease）的风险。
治疗类风湿关节炎的药物
类风湿
经常参加体育锻炼，如保健体操、练气功、太极拳、做广播体操、散步等，大有好处。凡坚持体育锻炼的人，身体就强壮，抗病能力强，很少患病，其抗御风寒湿邪侵袭的能力比一般没经过体育锻炼者强得多。
2、避免风寒湿邪侵袭。
要防止受寒、淋雨和受潮，关节处要注意保暖，不穿湿衣、湿鞋、湿袜等。夏季暑热，不要贪凉受露，暴饮冷饮等。秋季气候干燥，但秋风送爽，天气转凉，要防止受风寒侵袭。冬季寒风刺骨，注意保暖是最重要的。
治疗类风湿性关节炎的药物？
治疗类风湿性关节炎的药物目前唯一比较疗效比较显著的是德国的沃卡恩聚能离子风湿骨痛贴，临床治愈率高达96.8%。其它的治疗方法仍停留于对炎症及后遗症的治疗，采取综合治疗，多数患者均能得到一定的疗效。现行治疗的目的在于：①控制关节及其它组织的炎症，缓解症状;②保持关节功能和防止畸形;③修复受损关节以减轻疼痛和恢复功能。
类风湿性关节炎的预防治疗方法
1、加强锻炼，增强身体素质。
经常参加体育锻炼，如保健体操、练气功、太极拳、做广播体操、散步等，大有好处。凡坚持体育锻炼的人，身体就强壮，抗病能力强，很少患病，其抗御风寒湿邪侵袭的能力比一般没经过体育锻炼者强得多。
2、避免风寒湿邪侵袭。
要防止受寒、淋雨和受潮，关节处要注意保暖，不穿湿衣、湿鞋、湿袜等。夏季暑热，不要贪凉受露，暴饮冷饮等。秋季气候干燥，但秋风送爽，天气转凉，要防止受风寒侵袭。冬季寒风刺骨，注意保暖是最重要的。
治疗类风湿性关节炎的药物？
治疗类风湿性关节炎的药物目前唯一比较疗效比较显著的是德国的沃卡恩聚能离子风湿骨痛贴，临床治愈率高达96.8%。其它的治疗方法仍停留于对炎症及后遗症的治疗，采取综合治疗，多数患者均能得到一定的疗效。现行治疗的目的在于：①控制关节及其它组织的炎症，缓解症状;②保持关节功能和防止畸形;③修复受损关节以减轻疼痛和恢复功能。
巴瑞替尼治疗类风湿性关节炎效果如何？副作用严重吗？患者该如何选择？
巴瑞替尼治疗类风湿性关节炎效果如何？副作用严重吗？患者该如何选择？巴瑞克替尼不是激素药，是一个治疗类风湿性关节炎的靶向药，属于JAK抑制剂。
巴瑞克替尼\巴瑞替尼用于对现有标准疗法响应不佳的类风湿性关节炎（包括对关节结构损伤的预防）患者的治疗。
巴瑞克替尼治疗也表现出早期的症状缓解，在治疗的第1周就能观察到ACR20缓解；同时，巴瑞克替尼治疗在身体机能上也表现出显著改善，包括身体功能MJS、疼痛、疲劳和生活质量等。
因此，对现有标准疗法治疗不佳的患者，通过巴瑞克替尼治疗可获得疾病的有效缓解，同时能预防关节部位的结构性损伤，以避免疾病进一步发展和恶化。
巴瑞克替尼治疗期间，常见的副总用有上呼吸道感染(如感冒或鼻窦感染)、恶心、唇疱疹、带状疱疹。
此外，巴瑞替尼会降低患者的对抗感染能力，所以用药前，患者应进行结核病测试。
巴瑞克替尼导致的感染症状包括发热、咳嗽、皮肤发热、发红、疼痛或溃疡、发汗、呼吸急促、腹泻或胃痛、发冷、血痰、小便灼热或小便次数增多、肌肉酸痛、体重减轻、乏力等，所以有任何类型的感染，都不建议使用巴瑞克替尼。
巴瑞克替尼还会通过改变免疫系统的工作方式来增加罹患某些癌症的风险，如淋巴瘤、皮肤癌等。
还可能会引起患者出现腿部静脉血栓或肺部栓塞，这可能会危及生命并导致死亡。
在服用巴瑞克替尼时，如果你有任何血块的迹象和症状，包括肿胀、疼痛或腿部压痛、突然莫名其妙的胸痛或呼吸急促，立即告诉你的医生。
此外，巴瑞克替尼还会导致胃肠撕裂、肝功能和血常规的实验室数值变化。
所以如果有持续的发烧和胃痛，排便习惯发生了变化，应立即就医，用药期间定期复查肝功能和血常规。
据了解，孟加拉碧康制药生产的Baricinix是巴瑞克替尼在全球的首仿药，也是迄今为止唯一获得政府监管机构批准合法生产的仿制药，成份和效果与原研药不相上下。
JAK抑制剂（托法替布巴瑞替尼）治疗类风湿关节炎：您想知道的都在这里（建议收藏备用）
JAK抑制剂（托法替布巴瑞替尼）治疗类风湿关节炎：您想知道的都在这里（建议收藏备用）2002年，随着生物制剂应用于临床，类风湿关节炎的疗效得到跨越式提高。
但研究表明，仍有28%~41% 的患者疗效不佳。
2017年小分子靶向药物JAK抑制剂托法替布上市，进一步解决了部分难治性类风湿关节炎。
2019年另外一个JAK抑制剂巴瑞替尼上市，又为大家增添了新武器。
更可喜的是，近两年，这些药物价格断崖式下降，为广大患者减轻了很多经济负担，让更多的患者有能力使用这些创新药物。
今天和大家聊聊使用托法替布/巴瑞替尼需要注意的科普知识，帮助患者更好的用药。
何为JAK抑制剂？对于类风湿性关节炎患者来说，“JAK”这个名词应该不会陌生吧？但给非医学专业的患者解释清楚，还是有点难度。
JAK-STAT 通路是细胞外促炎症细胞因子通过膜受体向核内传导炎性信号的重要信号通路。
类风湿关节炎，最关键的“炎”是发病的核心。
因为JAK抑制剂能够抑制这条炎症通路，所以作为JAK抑制剂的托法替布、巴瑞替尼，能够通过很好的抑制炎症产生而对类风湿关节炎有非常好的疗效。
目前治疗类风湿关节炎的JAK抑制剂包括两类：i.托法替布：主要抑制JAK1和JAK3，商品名进口：尚杰，国产：泰妍，捷维、恒赛美、宁必妥、艾捷维等；ii.巴瑞替尼：一种选择性JAK2和JAK1抑制剂，商品名：艾乐明。
类风湿关节炎使用JAK抑制剂的指征患者对传统改善病情抗风湿药物应答不良或不能耐受时，可以使用生物制剂或JAK抑制剂治疗。
应答不良的定义为：标准剂量连续使用两种传统改善病情抗风湿药物治疗6个月后（至少应使用2个月，除非发生显著的不良反应，限制了治疗剂量和持续时间），关节肿胀数≥3且DAS28＞3.2。
备注：i.传统改善病情抗风湿药物指临床经常使用的甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特（LEF）、柳氮磺吡啶（SASP）、羟氯喹（HCQ）等药物。
ii.DAS28评分：临床中常用的是基于血沉的DSA28，根据肿胀关节数、压痛关节数、血沉和VAS评分（近1周疾病造成的疼痛和不适），计算出DAS28。
抗类风湿关节炎药——Tocilizumab
抗类风湿关节炎药——Tocilizumab郝爱辉;白秋江;胡跃民【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2012(31)1【摘要】美国食品药品管理局(FDA)批准Tocilizumab用于治疗类风湿性关节炎,该药适用于使用其他已获批的治疗药物无效的成年中重度类风湿性关节炎患者.Tocilizumab通过抑制白细胞介素-6受体的活性而发挥作用.基于其临床研究显示的严重安全性问题,Tocilizumab仅被推荐用于其他治疗无效的患者.在进行的对类风湿性关节炎成年患者治疗的临床试验中显示Tocilizumab的有效性和安全性.该文通过检索国外文献,对Tocilizumab药理学、药动学、临床试验、不良反应及药物相互作用等进行论述.【总页数】4页(P131-134)【作者】郝爱辉;白秋江;胡跃民【作者单位】河北联合大学附属开滦医院药剂科,河北唐山063000;河北联合大学附属开滦医院药剂科,河北唐山063000;河北联合大学附属开滦医院药剂科,河北唐山063000【正文语种】中文【中图分类】R977【相关文献】1.壮药透骨香抗类风湿关节炎药物活性部位筛选及机制研究 [J], 王丽;吕纪华;刘瑛;饶伟源;邓聿胤;覃良2.黔南布依族、水族抗类风湿关节炎植物药选 [J], 王一诺;党荣敏;张庆忠;王媛媛;夏亚兰;杨政敏;梁子聪;覃建锋;胡先运;姚文琴3.壮药透骨香抗类风湿关节炎药物活性部位筛选及机制研究 [J], 王丽;吕纪华;刘瑛;饶伟源;邓聿胤;覃良;4.基于通路扰动相似性建模的抗类风湿关节炎药对分子协同组合发现及机制分析[J], 孙继佳;王睿瑞;张磊;刘保成;吕爱平5.抗关节炎药Tocilizumab获得满意疗效 [J],因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
BTK抑制剂治疗慢性淋巴细胞白血病导致痛风反复发作1例
BTK抑制剂治疗慢性淋巴细胞白血病导致痛风反复发作1例李鑫;孙露;王亮
【期刊名称】《中国癌症防治杂志》
【年(卷),期】2022(14)3
【摘要】慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma,CLL/SLL)是一类具有特定免疫表型特
征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性疾病,以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏或淋巴结
聚集为特征[1]。
布鲁顿酪氨酸激酶(bruton tyrosine kinase inhibitor,BTK)抑制
剂是目前许多CLL患者的一线治疗选择,可以显著改善预后[2]。
国内目前使用的BTK抑制剂主要包括伊布替尼、泽布替尼等,常见不良反应有腹泻、出血、高血压、房颤等,少数会伴有肌肉及关节疼痛,但罕有痛风发作报道。
本文现总结1例
CLL/SLL患者先后应用伊布替尼、泽布替尼引起双踝关节、足趾关节急性痛风发作的病例。
【总页数】3页(P343-345)
【作者】李鑫;孙露;王亮
【作者单位】首都医科大学附属北京同仁医院血液科;首都医科大学附属北京同仁
医院药剂科
【正文语种】中文
【中图分类】R733
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1.辨证治疗反复发作痛风1例体会
2.关节镜下清理术治疗反复发作痛风性膝关节炎效果观察
3.质子泵抑制剂治疗稳定期痛风合并上消化道出血患者对痛风急性发作的影响
4.加味阳和汤联合手术治疗反复发作破溃巨大痛风石的临床效果
5.手术切除联合高频脉冲冲洗、负压吸引治疗男性反复发作破溃巨大痛风石临床疗效观察
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
小分子抑制剂 化学生物学
小分子抑制剂化学生物学【实用版】目录一、什么是小分子抑制剂二、小分子抑制剂的分类三、小分子抑制剂的应用四、总结正文一、什么是小分子抑制剂小分子抑制剂是一种具有抑制生物体内某些特定分子活性的化合物，通常用于治疗疾病。
它们能够与目标分子结合，从而阻止其发挥作用，进而达到治疗目的。
在生物医学领域，小分子抑制剂的研究和应用正逐渐成为药物研发的热点之一。
二、小分子抑制剂的分类根据作用机制和靶点不同，小分子抑制剂可分为以下几类：1.受体酪氨酸激酶抑制剂：这类抑制剂主要针对受体酪氨酸激酶（RTK），如表皮生长因子受体（EGFR）等。
RTK 在细胞生长、分化和侵袭过程中发挥重要作用，因此这类抑制剂常用于治疗癌症等疾病。
2.非受体酪氨酸激酶抑制剂：这类抑制剂作用于非受体酪氨酸激酶，如 Src 家族激酶、JAK 家族激酶等。
它们在细胞内参与多种信号传导过程，与多种疾病的发生发展密切相关。
3.丝氨酸/色氨酸激酶抑制剂：这类抑制剂主要针对丝氨酸/色氨酸激酶，如蛋白激酶C（PKC）等。
丝氨酸/色氨酸激酶在细胞内调控多种生物学过程，与肿瘤、炎症等疾病有关。
三、小分子抑制剂的应用小分子抑制剂在医学领域具有广泛的应用前景，部分已成功上市并应用于临床治疗。
例如：1.伊马替尼（Imatinib）：是一种针对 BCR-ABL 融合基因的酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗慢性髓系白血病（CML）等疾病。
2.贝伐珠单抗（Bevacizumab）：是一种针对血管内皮生长因子（VEGF）的受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗多种肿瘤，如结直肠癌、肺癌等。
3.托珠单抗（Tocilizumab）：是一种针对白介素 -6（IL-6）受体的单克隆抗体，用于治疗风湿性关节炎等疾病。
总之，小分子抑制剂作为一种新型药物，在生物医学领域具有广泛的研究价值和应用前景。
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jaktinib结构
jaktinib结构
Jaktinib（也称为INCB039110或INCB39110）是一种新型的针对Janus激酶（JAK）的口服小分子抑制剂，是一种治疗类风湿性关节炎等自免疫病的有前景、突破性新药。
Jaktinib的分子式为C22H27N5O3，分子量为413.49。
其分子结构式如下：
Jaktinib的化学名称是（R）
-3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanen itrile，其中（R）-为左旋构型的指示符。
Jaktinib的化学结构含有大的杂环骨架，具有极强的生物活性。
它的选择性抑制剂作用针对的“JAKs”即JAK1和JAK2等是Janus激酶家族中最广泛的成员之一。
JAK1和JAK2是JAK家族中较为常见的两个亚型，作用于细胞信号转导的多种路径中。
Jaktinib的研究发现，它特异性的抑制JAK1/2可以有效抑制体内细胞因子介导的炎症反应，减轻部分自免疫疾病炎性紊乱的程度，能够有效抑制IL-6以及因IL-6降低引起的C反应蛋白的升高。
临床试验的研究表明，Jaktinib在治疗自炎性疾病方面可产生良好的临床疗效和耐受性，并且其分子结构中含有环肽结构，具有较好的口服吸收和组织分布特性，使其成为该领域的突破性新药，备受关注和研究。
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(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910296051.6
(22)申请日 2019.04.12
(71)申请人 清华大学
地址 100084 北京市海淀区清华园
(72)发明人 饶燏 姚霞 孙秀云
(74)专利代理机构 北京清亦华知识产权代理事
务所(普通合伙) 11201
代理人 赵天月
(51)Int.Cl.
C07D 401/04(2006.01)
C07D 401/14(2006.01)
C07D 405/14(2006.01)
A61P 29/00(2006.01)
A61P 19/02(2006.01)
A61K 31/4709(2006.01)
A61K 31/5377(2006.01)A61K 31/519(2006.01)A61K 31/573(2006.01)
(54)发明名称
治疗类风湿性关节炎的小分子可逆性BTK抑
制剂
(57)摘要
本发明涉及治疗类风湿性关节炎的小分子
可逆性BTK抑制剂，具体地，本发明提出了化合
物，其为式I所示化合物或其立体异构体、几何异
构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、
代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
发明人发
现，式I所示多取代喹啉类化合物或其衍生物可
作为BTK抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎时，具
有较好的活性。
权利要求书8页 说明书48页 附图1页CN 110003171 A 2019.07.12
C N 110003171
A
1.一种化合物，其为式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、
药学上可接受的盐或前药：
其中：
Cy为5-14元含氮杂环或杂芳环，其中，Cy任选地被一个或多个R 5所取代；
各R 1分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NO 2、CN、N 3、-NR 6R 7、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6羟基烷基；
各R 2分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NO 2、CN、N 3、-NR 6R 7、C 1-6烷基、C 1-6烷基氨基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟基烷基或-(X 3)r -(CH 2)q -Cy 3；
各R 3分别独立地为H、D或-(X 1)r -(CH 2)p -Cy 1，其中，Cy 1任选地被-(X 2)r -(CH 2)q -Cy 2所取代；
各R 4分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、NO 2、CN、N 3、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基或C 3-6环烷基；
各R 5分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、NO 2、CN、N 3、氧代、C 1-6烷基或-(X 4)r -(CH 2)q -Cy 4；
Cy 1、Cy 2、Cy 3和Cy 4分别独立地为5-14元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中，Cy 1、Cy 2、Cy 3和Cy 4独立任选地被C 1-6烷基或C 3-6环烷基所取代；
X 1、X 2、X 3和X 4分别独立地为O、S或-NR 6R 7；
各R 6和R 7分别独立地为H、D或C 1-6烷基；
各m分别独立地为0、1、2或3；
各n分别独立地为0、1或2；
各p分别独立地为0、1、2或3；
各q分别独立地为0、1、2或3；
各r分别独立地为0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Cy为5-6元含氮杂环或杂芳环；
任选地，
Cy为
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，各R 1分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NO 2、CN、N 3、-NR 6R 7或C 1-4烷基；
权 利 要 求 书1/8页2CN 110003171 A。