用多因素cox回归构建模型
COX模型1
2
bj为β j的估计值，Sbj为bj的标准误。 X2服从自由度＝1的X2分布
6、 COX回归分析的一般步骤
例：研究影响膀胱肿瘤患者生存的因素。
（1）收集资料
首先确定观察指标并将其数量化，表1（数量 化表），然后收集资料，表2（随访表）。 收集到资料后，建立数据文件。（用 SPSS或 Excel)
COX回归模型
COX比例风险模型
恶性肿瘤患者生存时间的长短，不仅与 治疗有关，还受病人的年龄、性别、病情、 心理、环境、社会等因素的影响，如果要 确切地显示治疗措施的效果，所有的病人 除了治疗措施不同以外，其他影响因素必 须相同（或相近）， 但这在实际上是不可 能做到的。
因此，我们最好能采用多因素分析方法， 即分析包括治疗措施在内的可能因素对生存时 间长短的影响（大小和方向）。
RR是一个与时间无关的变量 。
h0(t)是随时间变 化的函数（其分 布类型无任何限 定）；而h(t)一方 面因变量X的不 同而不同，另一 方面随时间t而变 化。即COX回归 既反映风险死亡 率在病人与病人 之间的差异，又 反映风险死亡率 随时间变化的情 况。因此，此模 型是合理的。
h0(t)分布类型未作任何限定；但h(t)随变量
βj与h(t,X)之间有如下关系：
（1）βj>0，则Xj取值越大，h(t,X)的值越大， 表示病人死亡的风险率越大； （2）βj＝0，则Xj取值对h(t,X)无影响； （3）βj<0，则Xj取值越大，h(t,X)的值越小， 表示病人死亡的风险率越小。
h(t , X ) h0 (t ) exp(1 X 1 2 X 2 ... m X m )
步骤 3
grade size relapse
grade 、size、 relapse的标准差分别为：0.845、
AML铜死亡相关lncRNA预后风险模型的构建
第59卷 第6期2023年12月青岛大学学报(医学版)J O U R N A LO FQ I N G D A O U N I V E R S I T Y (M E D I C A LS C I E N C E S)V o l .59,N o .6D e c e m b e r 2023[收稿日期]2022-12-26; [修订日期]2023-04-20[基金项目]山东省自然科学基金项目(Z R 2020MH 311)[第一作者]谢文杰(1997-),男,硕士研究生㊂[通信作者]管洪在(1964-),男,博士,教授,硕士生导师㊂E -m a i l :g u a n h o n g z a i @qd u .e d u .c n ㊂AM L 铜死亡相关l n c R N A 预后风险模型的构建谢文杰,王智超,郭小芳,管洪在(青岛大学附属医院检验科,山东青岛 266071)[摘要] 目的 采用生物信息学分析方法对癌症基因组图谱(T C G A )数据库中急性髓细胞白血病(AM L )数据进行分析,建立铜死亡相关长链非编码R N A (l n c R N A )预后风险模型,并进行效能验证㊂方法 通过共表达和单因素C o x 回归分析鉴定与预后相关的铜死亡相关l n c R N A ㊂采用l a s s o 回归和多因素C o x 回归分析选出最优的铜死亡相关l n c R N A 构建预后风险模型,根据风险模型评分将AM L 病人分为高㊁低风险组㊂采用校准曲线㊁C 指数㊁受试者工作特征(R O C )曲线以及临床决策曲线评价预测模型㊂结果 共获得4个与AM L 病人预后相关性最佳的铜死亡相关l n c R N A (L I N C 01547㊁L I N C 02356㊁N O R A D 和A C 000120.1),基于此4个l n c R N A 构建列线图模型来预测AM L 病人1㊁3㊁5年预后,预测的准确性较高,C 指数为0.686,在训练集中1㊁3㊁5年预后预测的R O C 曲线下面积分别为0.758㊁0.717和0.804,在测试集中则分别为0.704㊁0.682和0.927㊂在训练集和测试集中,高风险组病人的生存率均明显低于低风险组㊂结论 基于铜死亡相关l n c R N A 构建的预后风险模型评分是一个独立的预后因素,可有效预测AM L 病人的预后㊂[关键词] 白血病,髓样,急性;铜死亡;R N A ,长链非编码;预后;比例危险度模型[中图分类号] R 733.7 [文献标志码] A [文章编号] 2096-5532(2023)06-0826-06d o i :10.11712/jm s .2096-5532.2023.59.190[开放科学(资源服务)标识码(O S I D )][网络出版] h t t ps ://l i n k .c n k i .n e t /u r l i d /37.1517.R.20231229.1009.004;2024-01-02 10:47:46C O N S T R U C T I O NO FAP R O G N O S T I C R I S K M ODE LB A S E D O N C U P R O P T O S I S -R E L A T E D L N C R N A SF O R A C U T E M Y E L O I D L E U K E M I A X I E W e n j i e ,WA NG Z h i c h a o ,G U O X i a o f a n g ,G U A NH o n g z a i (D e p a r t m e n to fL a b o r a t o r y ,T h eA f f i l i a t e d H o s p i t a l o fQ i n g d a oU n i v e r s i t y ,Q i n gd a o 266071,C h i n a )[A B S T R A C T ] O b je c t i v e T oe s t a b l i s ha n dv a l i d a t ea p r o g n o s t i cr i s k m o d e lb a s e do nc u p r o p t o s i s -r e l a t e dl o n g n o n -c o d i n g R N A s (l n c R N A s )f o r a c u t em y e l o i d l e u k e m i a (AM L )u s i ng AM Ld a t a i nTh eC a n c e rG e n o m eA t l a s d a t a b a s e t h r o u ghb i o i n f o r m a -t i c a n a l y s i s . M e t h o d s C u p r o p t o s i s -r e l a t e d l n c R N A s a s s o c i a t e dw i t hAM L p r o g n o s i sw e r e d e t e r m i n e db y c o -e x p r e s s i o n a n du n i -v a r i a b l eC o x r e g r e s s i o n a n a l y s e s .L a s s o r e g r e s s i o n a n dm u l t i v a r i a b l eC o x r e g r e s s i o n a n a l y s e sw e r e p e r f o r m e d t o i d e n t i f y t h e o pt i m a l c u p r o p t o s i s -r e l a t e d l n c R N A s f o r c o n s t r u c t i n g t h e p r o g n o s t i c r i s k m o d e l .P a t i e n t sw i t hAM L w e r ed i v i d e d i n t oh i gh -a n d l o w -r i s k g r o u p s a c c o r d i n g t o t h e r i s km o d e l .T h e p r e d i c t i o nm o d e lw a s e v a l u a t e db y u s i n g t h e c a l i b r a t i o n c u r v e ,C i n d e x ,r e c e i v e r o p e r a t i n gc h a r a c t e r i s t i c (R O C )c u r v e ,a nd de c i s i o n c u r v e . R e s u l t s F o u r o p t i m a l c u p r o p t o s i s -r e l a t e d l n c R N A s (L I N C 01547,L I N C 02356,N O R A D ,A C 000120.1)a s s o c i a t e dw i t h t h e p r o g n o s i s of p a t i e n t sw i t hAM Lw e r e o b t a i n e d .T h e n o m o gr a m m o d e l b a s e d o n t h e f o u r l n c R N A s s h o w e dh i g ha c c u r a c y w h e n p r e d i c t i n g t h e 1,3,a n d5y e a r o u t c o m e so f p a t i e n t sw i t hAM L p a t i e n t s .T h eCi n d e xw a s 0.686.T h e a r e a s u n d e r t h eR O Cc u r v e s f o r 1,3,a n d 5y e a r o u t c o m e p r e d i c t i o n i n t h e t r a i n i n g se tw e r e 0.758,0.717,a n d 0.804,r e s p e c t i v e l y ;a n d t h o s e i n t h e t e s t s e tw e r e 0.704,0.682,a n d0.927,r e s p e c t i v e l y .I nb o t h t h e t r a i n i n g a n d t e s t s e t s ,t h e s u r v i v a l r a t e of t h eh igh -ri s k g r o u p w a s s i g n i f i c a n t l y l o w e r t h a n t h a t o f t h e l o w -r i s k g r o u p . C o n c l u s i o n T h e r i s k m o d e l s c o r eb a s e do n c u p r o p t o s i s -r e l a t e d l n c R N A sw a s a n i n d e p e n d e n t p r o g n o s t i c f a c t o r ,w h i c hc o u l de f f e c t i v e l yp r e d i c t t h e p r o g n o s i so f p a t i e n t sw i t h AM L .[K E Y W O R D S ] l e u k e m i a ,m y e l o i d ,a c u t e ;c u p r o p t o s i s ;R N A ,l o n g n o n c o d i n g ;p r o g n o s i s ;p r o po r t i o n a l h a z a r d sm o d e l s 急性髓细胞白血病(AM L )是常见的血液系统恶性肿瘤之一,约占所有癌症的1%[1],其特征是骨髓和外周血中髓系细胞过度增殖和成熟停止㊁造血祖细胞遗传改变的积累及正常自我更新机制的改变㊂AM L 具有高度异质性[2],临床表现为贫血㊁出血㊁感染和发热㊁脏器浸润㊁代谢异常等㊂AM L 病人复发率高㊁生存率低㊁预后差,影响其风险分层和治疗选择的主要因素包括细胞遗传学和分子学异常[3]㊂长链非编码R N A (l n c R N A )是一种长度超过200个核苷酸的非编码R N A [4],它可以与蛋白质㊁R N A 和D N A 结合,通过遗传印记㊁染色质重塑㊁细胞周期调控㊁剪接调控㊁m R N A 降解和翻译调控来6期谢文杰,等.AM L铜死亡相关l n c R N A预后风险模型的构建827控制表观遗传学㊁转录调控等机制中的基因表达水平[5]㊂铜死亡参与多种生理和病理过程,铜离子载体和铜螯合剂都具有强大的抗癌活性[6]㊂有研究表明,含铜双硫仑可通过激活R O S-J N K选择性根除AM L干细胞,同时抑制核因子κB和N r f2途径[7]㊂然而,铜死亡在AM L中的作用尚不清楚㊂因此,本研究基于铜死亡相关l n c R N A构建AM L预后预测模型,并进行验证,分析该模型的临床价值,以更精准地评估AM L预后,为其治疗提供新的靶点㊂现将结果报告如下㊂1材料与方法1.1数据收集在癌症基因组图谱(T C G A)数据库(h t t p s:// p o r t a l.g d c.c a n c e r.g o v)中收集AM L病人的转录组㊁突变和临床数据㊂利用R语言软件的 l i mm a包 将铜死亡基因与AM L基因表达矩阵取交集获取交集基因的表达量,输出铜死亡基因表达矩阵[8]㊂随后,使用P e a r s o n函数对铜死亡基因与l n c R N A进行共表达相关性分析㊂1.2铜死亡相关l n c R N A预后模型的构建从文献中获得19个铜死亡基因[9-10],利用训练集鉴定铜死亡相关的l n c R N A,应用测试集和所有集验证l n c R N A特征㊂采用R软件中 s u r v i v a l包 中的C o x.p h函数对训练集进行单因素C o x回归分析[11],从而获得与预后相关的l n c R N A㊂之后,在1000次10倍交叉验证的基础上,再运用R软件中的 g l m n e t包 对单因素C o x回归分析所获得的l n c R N A进行l a s s o回归分析[12-13],获得l a s s o相关的l n c R N A㊂通过多变量C o x回归分析确定最优预后l n c R N A,并使用最佳模型参数构建特征,然后计算风险评分㊂1.3生存分析基于预后模型的中位数风险评分,将训练集㊁测试集㊁所有集中的病人划分为高风险组和低风险组㊂运用R软件的 s u r v m i n e r包 生成K a p l a n-M e i e r 生存曲线[14],采用l o g-r a n k检验比较各组病人的生存率㊂1.4独立预后分析采用单因素和多因素C o x回归分析,评估本研究构建模型的风险评分是否可以作为独立于其他临床特征的预后因素对AM L病人生存率和生存状态进行预测㊂1.5预测模型评价运用R软件的 r m s包 构建列线图[15]㊂为了评估列线图的预测准确性,使用R软件的 s u r v i v a l 包 计算C指数来量化列线图模型的鉴别性能;利用t i m eR O C函数[16]绘制受试者工作特征(R O C)曲线,采用曲线下面积(A U C)评估该预后模型预测1㊁3㊁5年生存率的准确性;绘制校准曲线来评价校准度;进行临床决策曲线分析以评估不同决策策略的临床结果㊂2结果2.1训练集和测试集病人临床资料比较在T C G A数据库中收集了130例AM L病人的临床资料,将AM L病人按7ʒ3的比例随机分为训练集91例和测试集39例,训练集与测试集病人临床资料比较差异无显著性(P>0.05)㊂见表1㊂表1训练集与测试集病人临床资料比较(例(χ/%))临床特征n训练集测试集χ2值P值年龄(岁)0.1210.728 ɤ659668(74.73)28(71.79)>653423(25.27)11(28.21)性别1.6090.205男性7153(58.24)18(46.15)女性5938(41.76)21(53.85)F A B分型0.7115.430 M0127(7.69)5(12.82)M13021(23.08)9(23.08)M23223(25.27)9(23.08)M31310(10.99)3(7.69)M42718(19.78)9(23.08)M51210(10.99)2(5.13)M621(1.10)1(2.56)M711(1.10)0(0)未分类10(0)1(2.56)原始细胞(χ/%)0.3300.566 <7010474(81.32)30(76.92)ȡ702617(18.68)9(23.08)血小板(c c e l l/109㊃L-1)0.0380.846 ɤ405539(42.86)16(41.03)>407552(57.14)23(58.97)2.2铜死亡相关l n c R N A的鉴定以及预后模型的构建以C o r F i l t e r=0.6和P F i l t e r<0.001为筛选标准,从9064个l n c R N A中鉴定出443个与铜死亡基因共表达的l n c R N A㊂用桑基图可视化铜死亡基因和l n c R N A的共表达关系(图1A)㊂使用训练集进行单因素分析后筛选出42个与AM L预后显著相关828青 岛 大 学 学 报 (医 学 版)59卷的l n c R N A (图1B )㊂再经l a s s o 回归和多因素C o x 回归分析后,风险模型中最终纳入了4个铜死亡相关的l n c R N A (图1C ㊁D )㊂然后根据4个l n c R N A 的表达计算每例AM L 病人风险评分㊂风险评分=L I N C 01547ˑ0.294+A C 000120.1ˑ(-0.640)+L I N C 02356ˑ0.360+N O R A Dˑ(-0.540)㊂此外,相关性热图展现了铜死亡基因和模型l n c R N A 之间的相关性(图1E )㊂2.3 生存分析在所有集㊁训练集和测试集中,高风险组病人的生存率均明显低于低风险组(图2A~C )㊂另外,风险曲线反映了AM L 病人风险评分与生存状态之间的关系,在所有集㊁训练集和测试集中高风险组病人的病死率均高于低风险组(图2D~F )㊂A :铜死亡基因与铜死亡相关l n c R N A 的桑基关系图;B :单因素C o x 回归分析筛选与预后相关的铜死亡相关l n c R N A ;C :在最小交叉验证点筛选铜死亡相关l n c R N A 的l a s s o 回归;D :每个自变量的轨迹;E :预后风险模型中l n c R N A 与铜死亡基因的相关性㊂图1 铜死亡相关l n c R N A预后风险模型的构建A~C :所有集㊁训练集和测试集病人的生存曲线;D ~F :所有集㊁训练集和测试集病人的风险曲线㊂图2 高、低风险组A M L 病人生存分析2.4 独立预后分析本研究多因素C o x 回归分析结果显示,风险评分(H R =1.480,95%C I =1.263~1.734,P <0.001)可以作为AM L 病人的独立预后指标(图3A ㊁B )㊂6期谢文杰,等.AM L 铜死亡相关l n c R N A 预后风险模型的构建829R O C 曲线分析结果显示,在各临床参数中,预后模型风险评分的A U C 最大,说明模型预测AM L 病人预后较其他临床参数(年龄㊁性别㊁F A B 分型)更为准确(图3C )㊂2.5 列线图模型的评价基于4个l n c R N A 构建了列线图模型来预测AM L 病人1㊁3㊁5年预后(图4A )㊂对列线图模型进行评估,在区分度方面,C 指数为0.686,在训练集中1㊁3㊁5年预后预测的A U C 分别为0.758㊁0.717和0.804(图4B ),在测试集中A U C 则分别为0.704㊁0.682和0.927(图4C ),表明模型预测预后的准确性较高㊂在校准度方面,训练集和测试集校准曲线表明,模型预测与实际观察结果之间具有良好的一致性(图4D ㊁E )㊂在临床适用度方面,训练集和测试集中列线图模型阈值概率明显优于阈值概率>0.05的默认策略(图4F ㊁G )㊂ A :单因素分析;B :多因素分析;C :R O C 曲线分析㊂图3 A M L病人风险评分的独立预后分析A :基于4个l n c R N A 的列线图;B :训练集的R OC 曲线;C :测试集的R O C 曲线;D :训练集的校准曲线;E :测试集的校准曲线;F :训练集的临床决策曲线;G :测试集的临床决策曲线㊂图4 预测A M L 病人预后的列线图模型的评价3 讨 论AM L 是一种髓系造血干/祖细胞克隆性增殖的异质性疾病,其主要特征为髓系原始细胞异常增生,抑制正常骨髓的造血功能,出现血细胞减少以及白血病细胞异常增殖浸润的表现㊂白血病对人类健康的危害极大,年轻A M L 病人的5年总生存率低于50%,而老年AM L 病人在诊断后2年总生存率仅830青岛大学学报(医学版)59卷为20%[17]㊂到目前为止,尽管AM L的治疗方式和治疗效果有很大改善,但其总体生存率依旧较低,因此急需新的生物标志物,以早期检出AM L,开展个性化治疗,提高病人的生存率㊂铜死亡是新发现的铜依赖的细胞死亡方式,与多种疾病有密切关系㊂另外,l n c R N A作为生物标志物已经得到广泛研究,但目前铜死亡相关l n c R N A的报道较少㊂因此,本研究基于T C G A数据库构建铜死亡相关l n c R N A 预后风险模型来预测AM L病人的预后,利用新的生物标志物提高AM L的早期检出率,并预测可能的治疗靶点㊂本研究通过对T C G A数据库中AM L转录组和临床数据进行l a s s o和多因素C o x回归分析,共筛选出4个(L I N C01547㊁A C000120.1㊁L I N C02356和N O R A D)最优的具有独立预后价值的铜死亡相关l n c R N A㊂有研究报道,L I N C01547作为一种高危的l n c R N A,能够预测卵巢癌病人的预后[18]㊂另一项研究结果表明,与健康人相比较,在对放疗部分敏感或不敏感的直肠肿瘤病人中,L I N C01547表达量升高,l n c R N A-m R N A复合体减少,从而减少了对下游m R N A的靶向调控,进而影响D N A损伤修复和凋亡功能[19]㊂N O R A D参与了多种癌症的进展,在一些癌组织和细胞中高表达,可以作为肿瘤促进剂[20]㊂在胃癌中,N O R A D通过靶向m i R-125a-3p激活了R h o A/R O C K信号通路[21],进而上调的N O R A D通过海绵m i R-214调节A k t/m T O R信号通路[22]㊂在膀胱癌中,N O R A D可以作为潜在的预后和治疗生物标志物[23]㊂在肝癌中,N O R A D通过调节m i R-202-5p和m i R-144-3p表达促进肝癌的进展[24]㊂在胰腺癌中,N O R A D可以提高R h o A的表达,充当m i R-125a-3p的海绵,与预后不良有关[25]㊂此外,N O R A D是食管鳞状细胞癌体外和体内顺铂耐药的关键l n c R N A㊂N O R A D充当海绵吸附m i R-224-3p上调顺铂抗性食管鳞状细胞中的异黏蛋白,通过N O R A D/m i R-224-3p/MT D H轴促进β连环蛋白的核积累,从而上调顺铂的抗性[26]㊂虽然在多种癌症中已有研究,但L I N C01547和N O R A D在白血病中的作用尚未见报道㊂此外,L I N C02356和A C000120.1与白血病的相关研究也尚未见报道,还需要更多研究对其意义进行探讨㊂这些铜死亡相关l n c R N A可能可以帮助我们更好地了解AM L,并为癌症治疗找到新的靶点㊂本研究根据风险评分的中位数将AM L病人分为高风险组和低风险组,生存分析结果显示,在所有集㊁训练集和测试集中,与低风险组相比,高风险组病人生存率明显降低㊂从风险评分图来看,随着风险评分的增加,高风险组病人死亡数明显增加,且大部分高风险组病人已经死亡㊂独立预后分析表明,风险评分可以作为AM L病人的独立预后因素㊂用R O C曲线验证风险评分的预测准确性,结果显示,列线图模型预测AM L病人1㊁3㊁5年预后的A U C较大,表明模型预测预后的准确性较高㊂另外,校准曲线分析显示,模型预测结果与实际观察结果之间具有良好的一致性㊂以上结果表明,基于4个铜死亡相关l n c R N A构建的风险模型预测临床预后的效能显著优于其他临床因素,模型风险评分的增加与AM L的进展明显相关㊂总之,本研究成功构建了基于4个铜死亡相关l n c R N A的AM L预后风险模型㊂然而,由于偏差和商用微阵列数据的局限性以及数据中没有相关的生存信息,本研究不能获得基因表达综合(G E O)和国际癌症基因组联盟(I C G C)等数据库中的数据来进一步验证㊂本研究构建的模型有助于更精准地评估AM L病人的预后,为其治疗提供新的靶点㊂另外,目前并没有铜死亡与AM L发生㊁发展有直接联系的确凿证据,本研究有助于进一步探索铜死亡相关l n c R N A在AM L中的作用㊂[参考文献][1]MO L I C A M,B R E C C I A M,F O A R,e t a l.M a i n t e n a n c e t h e-r a p y i nAM L:t h e p a s t,t h e p r e s e n t a n d t h e f u t u r e[J].A m e r i-c a n J o u r n a l o fH e m a t o l o g y,2019,94(11):1254-1265.[2]E S T E YE,DÖH N E R H.A c u t em y e l o i d l e u k a e m i a[J].L a n c e t(L o n d o n,E n g l a n d),2006,368(9550):1894-907. 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t e sAM L l e u k e m i a s t e mc e l l s i nv i t r o a n d i nv i v o6期谢文杰,等.AM L铜死亡相关l n c R N A预后风险模型的构建831b y s i m u l t a n e o u s i n d uc t i o no fR O S-J N Ka nd i n h i b i t i o no fN F-κBa n dN r f2[J].C e l lD e a t h&D i s e a s e,2017,8(5):e2797.[8]R I T C H I E M E,P H I P S O N B,WU D,e t a l.L i mm aP o w e r sd i f fe r e n t i a l e x p r e s s i o na n a l y s e sf o rR N A-s e q u e n c i ng a n d m i-c r o a r r a y s t ud ie s[J].N u c l e i cA c i d sR e s e a r c h,2015,43(7):e47.[9]T S V E T K O VP,C O YS,P E T R O V AB,e t a l.C o p p e r i n d u c e sc e l lde a t h b y t a r g e t i n g l i p o y l a t e d T C A c y c l e p r o t e i n s[J].S c i e n c e(N e w Y o r k,N Y),2022,375(6586):1254-1261.[10]D O N GJ J,WA N G X,X U CC,e t a l.I n h i b i t i n g N L R P3i n-f l a mm a s o m e a c t i v a t i o n p r e v e n t s c o p p e r-i n d u c e dn e u r o p a t h o l o-g y i na m u r i n e m o d e lo f W i l s o n sd i s e a s e[J].C e l lD e a t h&D i 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cox回归模型的基本形式
cox回归模型的基本形式1.引言1.1 概述Cox回归模型是一种常用的生存分析方法，用于研究个体的生存时间与其它因素之间的关系。
生存分析是一种统计学方法，用于分析个体在某个特定时刻或时间段内的生存情况，包括生存时间的长度、生存率以及与其它因素的关联等。
Cox回归模型的基本思想是通过描述危险函数和危险比来研究个体的生存时间。
危险函数描述了在给定时间点个体发生事件（比如死亡）的概率，而危险比则代表了两个不同个体之间的危险程度比较。
通过对危险函数和危险比的建模分析，我们可以得到不同变量对生存时间的影响程度，并且进行生存概率的预测。
Cox回归模型在生物医学、社会科学、经济学等领域中被广泛应用。
在医学研究中，Cox回归模型可以帮助研究者探究特定疾病的生存率以及对生存时间的影响因素，从而为临床治疗和预后评估提供重要的参考依据。
在社会科学领域，Cox回归模型可以用来研究人们的生活方式、社会经济地位等因素对生存时间的影响，从而对社会政策进行科学制定提供支持。
本文首先介绍Cox回归模型的定义和背景，然后详细探讨Cox回归模型的基本形式，包括单变量Cox回归模型和多变量Cox回归模型。
最后，我们将总结Cox回归模型的优势和应用，希望读者对该模型有更全面的了解，并且能够应用于实际的研究工作中。
1.2 文章结构本文将按照以下结构来讨论Cox回归模型的基本形式。
首先，在引言部分1.1中，我们将概述Cox回归模型的背景和定义，并阐明研究的目的。
接下来，在正文部分2中，我们将详细介绍Cox回归模型的基本形式。
2.1节将讨论Cox回归模型的定义和背景，以便读者对其有一个全面的了解。
然后，在2.2节中，我们将重点讨论Cox回归模型的基本形式。
在这一节中，我们将先介绍单变量Cox回归模型的基本形式（2.2.1小节），然后探讨多变量Cox回归模型的基本形式（2.2.2小节）。
通过这些讨论，读者将能够清楚地了解Cox回归模型的具体数学表达和建模方法。
多因素cox回归系数
多因素cox回归系数
1.引言
多因素Cox回归是生存分析中常用的一种方法，可以同时考虑多个因素对生存时间的影响。
本文将介绍多因素Cox回归系数的概念、计算方法以及解释方式。
2.Cox回归模型
Cox回归模型是生存分析中常用的一种方法，可以用来研究某个因素对生存时间的影响。
该模型将风险因素分为两类：固定因素和随时间变化的因素。
通过对生存数据进行分析，可以推断出每个因素对生存时间的影响程度。
3.多因素Cox回归模型
在实际应用中，我们往往会考虑多个因素同时对生存时间的影响。
这时，就需要用到多因素Cox回归模型。
该模型可以同时考虑多个因素对生存时间的影响，可以通过如下公式表示：
h(t|X)=h0(t)×exp(β1X1+β2X2+...+βpXp)
其中，h(t|X)表示在给定的一组协变量下，观测到的某个时间点t 的风险比，h0(t)是基础风险，βi是第i个变量的回归系数。
4.多因素Cox回归系数的解释
多因素Cox回归系数的解释与单因素Cox回归系数类似，可以通过指数解释法来说明不同因素对生存时间的影响。
例如，对于一个二元变量，其取值分别为0和1，可以计算出其对生存时间的影响比。
如果该变量的回归系数为β，那么其影响比为exp(β)，也就是说，当该变量取值为1时，其影响比是取值为0时的exp(β)倍。
5.结论
多因素Cox回归模型可以同时考虑多个因素对生存时间的影响，对于研究生存分析有重要的意义。
通过解释不同变量的回归系数，可以深入了解每个因素对生存时间的影响程度。
在实际应用中，应该根据问题的具体情况选择合适的变量，并对回归系数进行适当的解释。
Cox比例风险回归模型单因素多因素生存分析ROC曲线热图
Cox比例风险回归模型单因素多因素生存分析ROC曲线热图Cox比例风险回归模型单因素多因素生存分析ROC曲线热图原创：biowolfTCGA数据库挖掘，你做到了哪一步，如果还没入门，还应该先看看之前的关于TCGA数据库数据下载，矩阵提取，临床数据下载，miRNA矩阵提取，差异分析，生存分析……的文章。
Cox比例风险回归模型临床应用非常广泛，Cox分析得到的结果是可以直接运用到临床应用的，所以这个分析对癌症临床诊断有非常关键的作用，检测高低风险的关键基因，就可以预测病人5年生存率。
Cox比例风险回归模型，简称Cox回归模型。
该模型又英国统计学家D.R.Cox于1972年提出，主要用于肿瘤和其他慢性病的预后分析，也可用于队列研究的病因探索。
Cox回归模型能处理多个因素对生存时间影响的问题。
这里用到的癌症是：宫颈鳞状细胞癌CESC（临床307个样本，基因表达有304个样本）一、首先需要合并差异基因得到的表达量和临床信息这个步骤非常重要，也是让很多人感觉麻烦的地方，TCGA数据库样本量大，一个重要的癌症样本300-500个，临床信息又是独立存在，这里用到的是总生存时间和生存状态，得到一个行名是样本，列名包括总生存时间、生存状态、以及所有差异基因，对应的数据是差异基因的表达量，当然这个表达量是处理过的，不是TCGA下载下载下来的原始数据。
如果还没有得到生存时间、生存状态的文件，也没有得到差异基因的表达量，那就要先做差异分析，提取生存时间。
简单回顾一下，提取生存时间会用到TCGA数据库下载的metadata.txt文件，这个文件大家很熟悉，可以直接在TCGA数据库下载的；差异分析涉及的内容就比较多，首先要从TCGA数据库下载基因表达数据，然后用perl 脚本合并所有样本的表达矩阵，得到矩阵之后，要对ID进行转换，TCGA数据库用的是ensmbolID，需要转换genesymobl，得到genesymobl的矩阵之后，就可以做差异分析，做了差异分析，就可以接着我们上面的合并工作了。
cox回归模型
王江源SPSS学习笔记之——生存分析的Cox回归模型（比例风险模型）王江源 /u/1153366774 2012-09-22 19:05:29一、生存分析基本概念1、事件（Event）指研究中规定的生存研究的终点，在研究开始之前就已经制定好。
根据研究性质的不同，事件可以是患者的死亡、疾病的复发、仪器的故障，也可以是下岗工人的再就业等等。
2、生存时间(Survival time)指从某一起点到事件发生所经过的时间。
生存是一个广义的概念，不仅仅指医学中的存活，也可以是机器出故障前的正常运行时间，或者下岗工人再就业前的待业时间等等。
有的时候甚至不是通用意义上的时间，比如汽车在出故障前的行驶里程，也可以作为生存时间来考虑。
3、删失（Sensoring）指由于所关心的事件没有被观测到或者无法观测到，以至于生存时间无法记录的情况。
常由两种情况导致：（1）失访；（2）在研究终止时，所关心的事件还未发生。
4、生存函数（Survival distribution function）又叫累积生存率，表达式为S（t）=P(T>t),其中T为生存时间，该函数的意义是生存时间大于时间点t的概率。
t=0时S(t)=1，随着t的增加S(t)递减（严格的说是不增），1-S(t)为累积分布函数，表示生存时间T不超过t的概率。
二、生存分析的方法1、生存分析的主要目的是估计生存函数，常用的方法有Kaplan-Meier法和寿命表法。
对于分组数据，在不考虑其他混杂因素的情况下，可以用这两种方法对生存函数进行组间比较。
2、如果考虑其他影响生存时间分布的因素，可以使用Cox回归模型（也叫比例风险模型），利用数学模型拟合生存分布与影响因子之间的关系，评价影响因子对生存函数分布的影响程度。
这里的前体是影响因素的作用不随时间改变，如果不满足这个条件，则应使用含有时间依存协变量的Cox回归模型。
下面用一个例子来说明SPSS中Cox回归模型的操作方法。
cox比例风险回归模型结果解读
COX比例风险回归模型是一种常用的生存分析方法，它能够对生存时间或事件发生时间进行建模，并且能够考虑到不同个体的观测时长不同这一特点。
在研究中，COX比例风险回归模型通常被用来探究某种因素对于生存时间或事件发生时间的影响程度。
本文将以COX比例风险回归模型为主题，深入探讨其原理、应用、结果解读和个人理解。
一、COX比例风险回归模型原理COX比例风险回归模型是由David R. Cox于1972年提出的，它是一种半参数模型，既考虑了危险比的比例关系，又不需要对基本风险函数作出严格的假设。
模型的基本形式为：$$ h(t|x) =h_0(t)exp(\beta_1x_1+\beta_2x_2+...+\beta_px_p) $$ 其中，h(t|x)为在给定协变量x情况下，观测到时间t的瞬时事件发生率；h0(t)为基础风险函数，与协变量无关；β1, β2,…, βp为协变量的回归系数；x1, x2,…, xp为对应的协变量。
二、COX比例风险回归模型应用COX比例风险回归模型主要适用于生存分析领域，例如医学、流行病学和生态学等研究中。
研究者可以利用COX比例风险回归模型来探究不同因素对于生存时间或事件发生时间的影响情况。
这种模型在临床试验中也得到了广泛的应用，可以用来评估治疗效果、预测疾病风险等。
三、COX比例风险回归模型结果解读在进行COX比例风险回归模型分析后，我们通常会得到各个协变量的回归系数、危险比和相应的置信区间。
这些结果对于理解不同因素对生存时间或事件发生时间的影响至关重要。
如果某个协变量的危险比为2.0，且置信区间不包含1.0，就说明该因素对事件发生的影响是显著的。
还需要考虑模型的比例风险假设是否成立，以及是否存在共线性等问题。
个人理解与观点：COX比例风险回归模型是一种非常有用的统计方法，它能够帮助研究者从更深层次理解不同因素对生存能力的影响程度。
然而，在进行模型分析时，我们还需要注意模型的适用性和准确性，避免结果的误导性。
multivariable cox regression analysis
多变量Cox回归分析是一种用于研究多个因素对生存时间影响的统计方法，它是Cox 比例风险模型的扩展。
在多变量Cox回归分析中，研究者可以评估多个协变量（自变量）与生存时间（因变量）之间的关系，以及这些协变量之间的相互作用。
以下是进行多变量Cox回归分析的基本步骤：1. 数据准备：收集包含生存时间、协变量和事件状态的数据。
协变量可以是连续型或分类型变量。
确保数据集中没有缺失值或异常值。
2. 数据整理：将数据整理成适合进行Cox回归分析的格式。
通常，生存时间和事件状态分别作为因变量和应变量，协变量作为自变量。
3. 建立Cox回归模型：使用统计软件（如R、Python的lifelines库等）建立多变量Cox 回归模型。
模型的形式为：h(t, X) = h0(t) * e^(β1X1 + β2X2 + ... + βpXp)，其中h(t, X)表示在给定协变量X下的生存概率，h0(t)表示基准生存函数，β1、β2、...、βp表示协变量的系数，X1、X2、...、Xp表示协变量。
4. 模型拟合：使用最大似然估计法或其他优化算法拟合Cox回归模型，得到各协变量的系数估计值。
5. 模型评估：评估模型的拟合优度和假设检验。
常用的评估指标包括C-index、Akaike 信息准则（AIC）、赤池信息准则（BIC）等。
此外，还需要进行多重共线性检验、正态性检验等。
6. 结果解释：根据模型结果，解释各个协变量对生存时间的影响程度和方向。
可以使用标准化系数（即β系数除以标准差）来比较不同协变量的重要性。
同时，关注协变量之间的相互作用，以了解它们对生存时间的联合影响。
7. 模型应用：将建立的多变量Cox回归模型应用于新的数据集，预测新样本的生存时间或事件发生概率。
SPSS单因素回归，多因素cox回归详细解答
SPSS单因素回归，多因素cox回归详细解答相信许多小伙伴们在做多因素回归时候总是看文献的做法，先进行一次单因素回归，然后将单因素回归的有意义的指标纳入多因素回归中，简直就是无脑纳入，只要有意义，全部纳入，而无异议的看都不看就直接扔了，其实这样是不对的，但是这对于你发表论文可能没什么影响，因为很多审稿人根本就不知道多因素回归，（包括多因素logistics回归以及多因素cox回归）的具体定义，也不知道其纳入方法，外国人更是傻傻分不清楚了，但是说归说，我们还是要从本质去学习，了解什么是真理，什么是目的，目的是需要手段去实现的，但是真理才是永恒的。
这里重要的一点是单纯纳入单因素分析中有意义的指标进入多因素分析，结果是不靠谱的，因为你很可能将重要的影响因素排除在外！！举个例子这里显然在单因素回归中（此处为单因素logistics回归）年龄是无意义的，但是地球人用脚趾头想想都能知道血脂的异常跟年龄是显著有关的啊，这里先别着急将年龄从血脂异常候选影响因素中删去，我们再来看看多因素Logistic回归分析结果。
SPSS软件的多因素Logistic回归结果显示，55-岁组血脂异常的患病风险是<45岁组的2.093倍。
之所以会出现这种现象，是因为在做单因素分析时，往往无法识别混杂因素的存在，而混杂因素很可能会干扰我们关注的变量与结局之间的关系。
请仔细看这里的解释，55-岁组血脂异常的患病风险是<45岁组的2.093倍（我们并没有说45-55岁之间的人怎么怎么样，因为他p值没意义，so这里的描述要追求真理的情况下，显然需要更加细化的描述，就跟前面蓝字一样的描述，如果你傻傻分不清，论文是初级选手，或者不想写那么细化的论文，想简单点，请参照下图将年龄划出去就行就是这里，不要将年龄这个变量纳入分类变量，那么就能显示出你想要的结果）所以，如果多因素Logistic回归分析时，只纳入单因素分析有统计学意义的自变量，则有时候某些影响因素就没有机会进入多因素模型（比如栗子中的年龄，而年龄确实对血脂异常有影响）。
COX回归分析(1)
Step X1
1
X2
X3
X5
X6
Step X1
2
X2
X3
X6
S co re 1.320 .220 .019 6.144 .488 .016 .712 .867 .692
df 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Sig. .251 .639 .891 .013 .485 .900 .399 .352 .406
其中b0为截距, b1 ,b2 …bp称为偏回归系数. bi表示当将其它p-1个变量的作用加以固定后, Xi 改变1个单位时Y将改变bi个单位.
SPSS实现逐步回归方法：
操作过程：Analyze---Regression--Linear---y选入Dependent---x1、x2、X3选 入Independent---Stepwise---options--ok
-.541
.848
.407
1
.524
.582
Covariate Means
Mean
X1
.500
X2
44.625
X3
2.063
X4
1.250
X5
.563
X6
.625
Zhubu:Block1: Method = Forward Stepwise (Wald)
Variables not in the Equationa,b
Likelihood Chi-square df
45.145 14.783
6
Change From Previous Step
Change From Previous Block
Sig. Chi-square df
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用多因素cox回归构建模型
用多因素Cox回归构建模型
引言：
在生存分析中，Cox回归是一种常用的统计方法，用于分析影响事件发生时间的多个因素。
它可以考虑各个因素对事件风险的相对影响，并得出各个因素的风险比值。
本文将介绍多因素Cox回归模型的构建过程及其应用。
一、多因素Cox回归模型的基本原理
多因素Cox回归模型是基于Cox比例风险模型的扩展，用于研究多个因素对事件风险的影响。
Cox回归模型假设各个因素对事件发生的风险比值保持不变，且事件发生的概率随时间的变化而变化。
模型的形式如下：
h(t) = h0(t) * exp(β1X1 + β2X2 + ... + βpXp)
其中，h(t)表示时间t时刻的风险函数，h0(t)是基准风险函数，X1、X2、...、Xp是p个解释变量，β1、β2、...、βp是对应的回归系数。
二、多因素Cox回归模型的构建步骤
1. 数据准备：收集与事件发生相关的数据，包括事件发生时间、事件状态（是否发生）、解释变量等。
2. 数据清洗：对数据进行清洗和整理，包括缺失值处理、异常值处理等。
3. 变量选择：根据领域知识和统计方法，选择与事件发生相关的解释变量。
常用的变量选择方法包括逐步回归、Lasso回归等。
4. 模型拟合：利用拟合方法，估计回归系数。
常用的拟合方法有偏最小二乘法、极大似然估计等。
5. 模型评估：通过模型拟合的结果，评估模型的拟合优度和预测能力。
常用的评估指标包括风险比值、对数似然比、AIC、BIC等。
6. 结果解释：解释各个解释变量对事件发生风险的影响，计算相应的风险比值和置信区间。
三、多因素Cox回归模型的应用
多因素Cox回归模型可以应用于各种生存分析的研究中。
例如，在医学领域，可以用于研究不同因素对患者生存时间的影响，如年龄、性别、疾病分期等；在金融领域，可以用于研究不同因素对贷款违约风险的影响，如信用评分、收入水平、负债比例等。
四、多因素Cox回归模型的优缺点
多因素Cox回归模型具有以下优点：
1. 考虑了多个因素对事件风险的影响，能够更准确地估计各个因素的风险比值。
2. 不需要对事件发生时间的分布做出假设，适用范围广泛。
3. 可以通过模型的拟合优度和预测能力评估模型的质量。
然而，多因素Cox回归模型也存在一些缺点：
1. 对于解释变量之间存在多重共线性的情况，模型的估计结果可能不准确。
2. 无法直接估计绝对风险，只能估计风险比值。
3. 对于事件发生时间有较强的偏离比例风险假设的数据，模型的拟合结果可能不可靠。
结论：
多因素Cox回归模型是一种常用的生存分析方法，可以用于研究多个因素对事件风险的影响。
通过构建合适的模型，可以得出各个因素的风险比值，并解释各个因素对事件发生的影响。
在实际应用中，需要注意选择合适的变量和拟合方法，并评估模型的拟合优度和预测能力。
通过多因素Cox回归模型的应用，可以深入了解事件发生的规律，并为决策提供科学依据。