细胞因子 (CK)

细胞因子的共同特征
绝大多数CK为低分子量糖蛋白，多数以单体、少数 为低分子量糖蛋白，多数以单体、 绝大多数 为低分子量糖蛋白 以双体、个别以三体形式存在； 以双体、个别以三体形式存在； 常以旁分泌或自分泌形式作用于邻近细胞或CK产 常以旁分泌或自分泌形式作用于邻近细胞或 产 生细胞； 生细胞； 生理状态下，绝大多数 只在局部起作用， 生理状态下，绝大多数CK只在局部起作用，少数 只在局部起作用 CK可通过内分泌的形式作用于远处细胞； 可通过内分泌的形式作用于远处细胞； 可通过内分泌的形式作用于远处细胞 多种细胞都有产生CK的能力，如活化的免疫细胞、 的能力，如活化的免疫细胞、 多种细胞都有产生 的能力 基质细胞和某些肿瘤细胞等； 基质细胞和某些肿瘤细胞等；
三 细胞因子的功能分类
白细胞介素(interleukin, 白细胞介素(interleukin, IL) 干扰素(Interferon, 干扰素(Interferon, IFN) 集落刺激因子(colony 集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF) 肿瘤坏死因子(Tumor 肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF) 生长因子(Growth 生长因子(Growth factor, GF) 趋化因子(chemokine 趋化因子(chemokine CK)
1.1 确 定 了 IFNα 的 临 床 应 用 指 征 到 目 前 为 止 ， IFNα 治 疗 有 效 的 重 要 疾 病 已 确 定 有 36种 之 多 。 其 中 得 到 各 有 关 国 家 政 府 最 种 高 药 政 部 门 批 准 的 临 床 应 用 指 征 有 15种 种 疾病，包括：白血病、尖锐湿疣、与 AIDS相 AIDS相 关 的 Kaposis肉 瘤 、 慢 性 髓 性 白 血 Kaposis肉 病、非何杰金氏病、多发性骨髓瘤、皮 肤 T细 胞 淋 巴 瘤 、 恶 性 黑 色 素 瘤 、 肾 细 细 胞癌、类癌瘤、宫颈上皮癌、乳头状瘤、 慢性肉芽肿、慢性乙型肝炎及慢性丙型 肝 炎 ； 暂 未 获 准 的 有 21种 疾 病 。 种
白 细 胞 介 素 类 (interleukins, ILs) 从 1959 年 开 始 命 名 ， 现 知 已 有 18种 (IL1～ 种 ～ IL18)， 由 淋 巴 细 胞 、 单 核 细 胞 或 其 ， 它 单 个 核 细 胞 所 产 生 。 ILS和 IFNs一 和 一 样 ， 都 是 一 个 很 大 的 家 族 (超 级 家 超 族 )。 仅 就 IL1而 言 ， 其 很 可 能 是 整 。 而 个 CK的 网 络 枢 纽。从 临 床 角 度 看 。 的 应 用 ILS进 行 的 临 床 治 疗 尝 试 很 多 ， 进 概括起来主要有以下几个方面。
2.1 对 晚 期 转 移 癌 的 试 验 性 治 疗 在 这 方 面 所 做 的 尝 试 很 多 ， 这 里 可 举 80年 代 中 期 年 Rosenberg等所 做 的 试 验 。 他 们 以 LAK/I 2治 等所 治 疗用现有其它方法治疗无效的晚期转移 性癌患者，结果可使部分患者得到缓解 (42/228例 )或 完 全 缓 解 (9/228例 )。 例 或 例 。
细胞因子
Cytokine (CK)
何谓细胞因子？目前尚无一个完整、公证的定 何谓细胞因子？目前尚无一个完整、 为便于讨论， 义。为便于讨论，这里不妨 提出一个基本含义 的概念。 的概念。
概念：细胞因子是指一类由免疫细胞（ 概念 细胞因子是指一类由免疫细胞（淋巴
细胞、巨噬细胞）和相关细胞（成纤维细胞、 细胞、巨噬细胞）和相关细胞（成纤维细胞、 内皮细胞）等合成分泌的、 内皮细胞）等合成分泌的、能调节细胞生理功 能、介导炎症反映、参与免疫应答和组织修复 介导炎症反映、 等多种生物学效应的小分子多肽； 等多种生物学效应的小分子多肽；是除免疫球 蛋白和补体之外的又一类分泌型免疫分子。 蛋白和补体之外的又一类分泌型免疫分子。
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各论
IL- 发热, 促进T IL-1 发热, 促进T、B细胞增殖分化 IL-2 ILILIL-3 T细胞生长因子， T细胞生长因子， 细胞生长因子 增强NK细胞和LAK细胞的杀伤活性 增强NK细胞和LAK细胞的杀伤活性 NK细胞和LAK 刺激骨髓多能干细胞的增殖分化
IL促进B细胞增殖分化，诱导B细胞发生Ig Ig类 IL-4：促进B细胞增殖分化，诱导B细胞发生Ig类 别转换，产生IgE IgG类抗体 IgE或 别转换，产生IgE或IgG类抗体 抑制Th1细胞 抑制Th1细胞 Th1 IL促进B细胞增殖分化，诱导B细胞发生Ig Ig类 IL-5: 促进B细胞增殖分化，诱导B细胞发生Ig类 别转换，产生IgA类抗体 别转换，产生IgA类抗体 IgA 刺激T 刺激T细胞增殖分化 IL促进T 用的多向性，即一种细胞可产生多种 作用的多向性， 作用的多向性 CK， 而一种 又可由多种细胞产生； ， 而一种CK又可由多种细胞产生； 又可由多种细胞产生 CK的功能没有特异性，也不受MHC的限制； 的功能没有特异性，也不受 的限制； 的功能没有特异性 的限制 功能的高效性，即在 功能的高效性，即在pmol/L的水平就能发挥 的水平就能发挥 作 用； 多效性，即一种CK可作用于多种细胞，并产 多效性，即一种 可作用于多种细胞， 可作用于多种细胞 多种生物学效应； 生 多种生物学效应； 重叠性，即多种 重叠性，即多种CK可对同一细胞产生相同或 可对同一细胞产生相同或 相似的效应
起源： 起源：对细胞因子的研究始于上个世纪的 50年代。 年代。 年代
二 分类和名称
1 淋巴因子 IL-2、3、4、5、6、9、10、11、 淋巴因子: 、 、 、 、 、 、 、 、 12、13、 TNF-β、IFN 、 、 β 2 单核因子 单核因子:IL-1 、8、TNF-α、 IFN-γ 、 α γ
1.2 探 明 了 IFNα 的 部 分 疗 效 程 度 ，此 外， 还 探 明 了 IFN(主 要 是 IFNα ） 对 病 毒 性 主 肝 炎 的 部 分 疗 效 程 度 (即 长 期 治 愈 率 )： 即 ： 慢 性 乙 型 肝 炎 为 25％ ～ 40％ ， 慢 性 丙 ％ ％ 型 肝 炎 为 25％ ～ 50％ ， 慢 性 丁 型 肝 炎 ％ ％ 为 50％ 。 一 般 认 为 ， 这 是 迄 今 对 慢 性 ％ 肝炎唯一有效的治疗手段。
2.2 对 化 疗 所 致 疾 病 的 试 验 性 治 疗 临 床 上对由于化疗引起的免疫缺陷、骨髓衰 竭 和 血 小板 减 少 等 病 的 试 验 性 治 疗 获 得 较 好 的 疗 效 ， 如 ： IL1对 放 疗 所 致 骨 髓 对 抑 制 ， IL3对 化 疗 所 致 骨 髓 衰 竭 ， 对 外 对 周 血 干 细 胞 的 移 植 ； IL 4对 免 疫 缺 陷 ； 对 IL6对 化 疗 所 致 血 小 板 减 少 等 都 有 一 定 对 的疗效。
（一）白细胞介素(Interleukin,IL) 白细胞介素(Interleukin,IL)
1 产生细胞： 产生细胞： 淋巴细胞、 淋巴细胞、单核吞噬细胞等 2 作用 介导白细胞间相互作用、 介导白细胞间相互作用、调节细胞的 生长分化、参与免疫应答和介导炎症 生长分化、 反应 种类：IL- --IL IL3 种类：IL-1--IL-30
1.3 发 现 了 IFN的 部 分 疗 效 特 点 根 据 大 量 的 的 临 床 观 察 ， IFN和 其 它 CK在 肿 瘤 的 治 疗 和 在 中，显示出一些值得注意的特点：①无 简单的剂量依赖关系；②疗效出现缓慢 但持久；③可显著延长患者的寿命；④ 联合疗法优于单一疗法；⑤副作用小且 暂短。目前，越来愈多的事实表明，许 多 IFN和 CK都 是 较 理想 的 目 的 基 因 ?， 提 和 都 ， 示 今 后 进 一 步 大 力 开 展CK靶 向 特 异 性 基 靶 明的。 因 治 疗 的 前 景 是 光 明的。
（二）干扰素（Interferon,IFN） 干扰素（ ）
抵抗病毒的感染,干扰病毒复制的细胞因子， 抵抗病毒的感染 干扰病毒复制的细胞因子，包括 干扰病毒复制的细胞因子 IFNα、β、γ α
I型干扰素： 干扰素 、β 型干扰素 干扰素α、
来源：白细胞、成纤维细胞、 来源：白细胞、成纤维细胞、病毒感染的组织细胞等 功能：抗病毒感染、 功能：抗病毒感染、抗肿瘤生长 免疫调节(较弱 较弱） 免疫调节 较弱） 应用：病毒感染性疾病等，肝炎、 应用：病毒感染性疾病等，肝炎、 SARS
2.3 对 某 些 疑 难 症 的 试 验 性 治 疗 近 年 研 究 发 现 ， IL1对 老 年 痴 呆 、 多 发 对 性 硬 化 症 、 脑 缺 血、 脑 和 神 经 系 统 相 关 的 疾 病 及 HIV感 染 等 都 有 一 定 感 的 作 用 。 另 外 发 现 ， IL1β 的 转 换 酶 (ICE)阻 断 剂 ， 有 可 能 成 为 类 风 湿 、 阻 老 年 痴 呆 的 有 效 新 药。
病毒
病毒复制 抑制病 毒复制 IFN-诱导蛋白 诱导蛋白 诱导刺激 胞核 信号转导 胞核
IFN-α α
干 扰 素 类 (interferons, IFNs) 1957年 发 现 ， 现 知 年 者 有 IFNα 、IFNβ 和 IFNγ 3种 (型 )， 分 别 由白 种 型 ， 细 胞 、 成 纤 维 细 胞 和 T细 胞 等 经 诱 导 所 产 细 生 。 其 中 IFNα 大 约 有 18～ 24个 亚 型 。 IFNs的 ～ 个 的 功能很多，但其主要功能为抗病毒、抗肿 瘤 和 免 疫 调 节。 IFNs是 以 重 组 先 锋 的 角 色 是 而 进 入 基 因 工 程 时 代 的 。 在 上个世 纪 70年 代 年 后 半 期 至 80年 代 前 半 期 的 这 段 研 究 史 ， 给 年 世人 留 下了极 为 深 刻 的 印 象 。 整 个 80年 代 是 年 IFNs研 究 成 果 的 丰 收 年 代 。 世 界 各 国 学 者 研 出 版 的 大 型 IFNs专 著 有 30多 种 。 我 国 学 者 公 专 多 开 出 版 的 IFNs专 著 也 有 10种 以 上 。 IFNs在 抗 专 种 在 病 毒 和 抗 肿 瘤 方 面 ， 迄 今 仍 集 中 在 对 IFNα 的 详 尽 考 察 。 经 大 量 设 计 严 密 的 临 床 研究 ， 的问题。 主 要 明 确 了 下 列 几 个 方 面 的问题。