一文囊括–黑色素瘤靶向治疗历史回顾及进展

一文囊括–黑色素瘤靶向治疗历史回顾及进展编译：阿文来源：肿瘤资讯自2011年以来黑色素瘤的治疗发生了翻天覆地的变化，小分子靶向药物BRAF抑制剂(vemurafenib于2011年被批准、dabrafenib 于2013年被批准)、MEK抑制剂 (trametinib于2013年被批准)、免疫治疗药物CTLA-4单抗 (ipilimumab于2011年被批准)及PD-1单抗(nivolumab于2014年被批准、pembrolizumab于2014年被批准)等相继通过美国食品药品管理局 (Food and Drug Administration，FDA)审批，用于晚期黑色素瘤治疗[1] ；逐渐取代了既往的标准化疗药物达卡巴嗪。

本文全面介绍黑色素瘤靶向治疗的历史回顾及进展。

一、黑色素瘤疾病背景与流行病学自从1804年Rene Laenneic第一次提出黑色素瘤是一种特殊的实体肿瘤，到1840年Samuel Cooper将晚期黑色素瘤称为“不能治疗的”疾病，时间已经过去了200多年。

在这两个多世纪的摸索中，除了化疗药物达卡巴嗪几乎没有任何有效对付这一顽症的武器；晚期黑色素瘤的治疗裹步不前[2]。

直到21世纪初，美国FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤患者的药物仅包括：高剂量白介素-2及达卡巴嗪，但其客观缓解率都比较低（大概为10-20%），且均未改善总生存。

在达卡巴嗪的随机临床研究中，经治患者中位总生存不足8个月。

黑色素瘤起源于色素细胞，其原发部位包括皮肤、眼睛以及不同部位的粘膜上皮组织如鼻腔、口腔、直肠、肛管、泌尿生殖道等。

与皮肤黑色素瘤相比，粘膜等其他部位黑色素瘤相对少见。

2015年在美国大约有73,870例新发皮肤黑色素瘤病例，其中男性42,670例，居男性癌症发病率第五位，女性31,200例，居女性癌症发病率第七位；黑色素瘤导致死亡共9,940例，其中男性6,640例，女性3,300[3]。

亚洲人群是黑色素瘤的低发人群，但据日本近年来的统计也呈上升趋势。

根据2016年在《CA Cancer J Clin》发表的中国大陆最新癌症统计数据显示：在中国2015年大约有8000新发皮肤黑色素瘤病例，其中男性4300例，女性3700例；导致死亡共3200例[4]。

二、BRAF抑制剂 (两个，包括：vemurafenib与dabrafenib)在晚期黑色素瘤的拓展：其中vemurafenib最早于2011年8月17日得到美国FDA批准，用于治疗晚期黑色素瘤患者 [5]。

（一）、BRAF抑制剂 (vemurafenib)在晚期黑色素瘤的拓展：1.I期剂量爬坡研究：由于该研究出色的结果，于2010年发表于《新英格兰医学杂志》[6]背景：转移性黑色素瘤患者治疗手段非常有限。

大概40-60%的黑色素瘤患者有BRAF突变，其中90%为V600E突变。

因此特异性BRAF抑制剂可能有积极的治疗意义。

方法：该研究为一项探索BRAF抑制剂（化学代号：PLX4032）针对晚期实体瘤患者（主要为黑色素瘤）多中心、I期研究，由剂量爬坡阶段与剂量扩展阶段组成；剂量扩展阶段患者接受最大耐受剂量（II 期推荐剂量）。

患者接受研究治疗直至出现疾病进展。

对所有患者进行药代动力学分析及肿瘤缓解分析。

对于选择性患者，开展了治疗前及治疗后的肿瘤活检以验证对于BRAF抑制的活性。

结果：本研究剂量爬坡阶段共入组55例晚期实体瘤患者（其中49例为黑色素瘤），剂量扩展阶段入组32例有BRAF V600E突变的转移性黑色素瘤患者。

II期推荐剂量为960 mg、每日两次；剂量的增加受限于2或3级皮疹、疲劳及关节痛。

在剂量爬坡阶段，16例携带BRAF V600E突变的黑色素瘤患者接受研究治疗（PLX4032）至少240 mg、每日两次，10例患者出现部分缓解，1例患者出现完全缓解。

在剂量扩展阶段的32例患者，24例患者出现部分缓解，2例患者出现完全缓解。

对于所有患者估计的中位PFS大于7个月。

结论：对于携带BRAF V600E突变的转移性黑色素瘤患者，给予特异性BRAF抑制剂治疗，能够使绝大多数患者出现完全或部分缓解(该研究由Plexxikon及Roche公司资助)。

2.III期随机对照研究BRIM-3：于2011年ASCO大会作为Late Breaking Abstract（LBA）发布研究结果，并于同年发表于《新英格兰医学杂志》[7, 8]背景：对于携带BRAF V600E突变的转移性黑色素瘤患者BRAF 抑制剂vemurafenib (代号PLX4032)I期、II期研究显示了卓越的疗效：超过50%的患者出现客观缓解。

方法：该研究为一项III期随机对照研究，共入组675例既往未经治疗的、携带BRAF V600E突变的转移性黑色素瘤患者，比较vemurafenib与化疗药物达卡巴嗪的疗效与安全性。

患者被随机分入vemurafenib组（960 mg口服、每日两次）或达卡巴嗪组（每平方米1000 mg、每3周静脉给药）。

协同主要终点为OS与PFS；次要终点包括：客观缓解率、缓解持续时间及安全性。

在出现98例死亡事件后进行中期分析，在出现196例死亡事件后进行最终分析。

结果：Vemurafenib组与达卡巴嗪组6个月总生存率分别为84%（95% CI, 78 to 89）与64%（95% CI, 56 to 73）。

对于OS进行的中期分析提示，相比达卡巴嗪vemurafenib降低死亡风险63%；对于PFS进行的最终分析提示，相比达卡巴嗪vemurafenib降低死亡或疾病进展风险74%（两次比较P值均<0.001）。

IDMC在审阅中期分析结果后，推荐既往使用达卡巴嗪的患者换为vemurafenib。

Vemurafenib组与达卡巴嗪组的客观缓解率分别为48%与5%。

Vemurafenib组常见不良事件为关节痛、皮疹、疲劳、脱发、角化棘皮瘤或鳞状细胞癌、光敏毒性、恶心及腹泻；38%的患者因为毒性反应需要剂量调整。

结论：对于既往未经治疗、携带BRAF V600E的转移性黑色素例患者，相比达卡巴嗪，Vemurafenib能够显著改善OS及PFS (由Roche资助; BRIM-3研究 登记号码, NCT01006980)。

（二）、BRAF抑制剂 (dabrafenib)在晚期黑色素瘤的拓展：dabrafenib于2013年5月29日得到美国FDA批准，用于治疗晚期黑色素瘤患者[9]1.I期研究：于2012年发表于《柳叶刀杂志》[10]背景： Dabrafenib是一个针对突变BRAF的特异性抑制剂。

该I 期研究的目的为对于晚期实体瘤患者，尤其是有未经治疗、无症状脑转移的黑色素瘤患者，确定其II期推荐剂量。

方法：该研究于2009年5月27日至2012年3月20日期间于澳大利亚及美国的8家研究中心开展。

合格的患者为不可治愈的实体瘤、至少18岁及有充分的器官功能。

由于对于BRAF野生型患者该药物没有疗效，因此在研究后期要求患者必须有BRAF突变。

根据研究的初始数据选择II期推荐剂量。

针对有BRAF突变的3个队列进行II 期推荐剂量下疗效评价：转移性黑色素瘤、未经治疗脑转移的黑色素瘤患者以及非黑色素瘤实体瘤患者。

该研究登记号码为NCT00880321。

结果：本研究共入组184例患者，其中156例为转移性黑色素瘤。

最常见治疗相关不良事件（≥2级）为：皮肤鳞癌（20例患者，11%）、疲劳（14例，8%）、发热（11例，6%）；13例患者（7%）需要减量。

没有因为不良事件导致的死亡或永久停药。

剂量最高到300 mg、每日两次，未观察到MDT。

根据安全性、PK及肿瘤缓解的数据，150 mg、每日两次被选为II期推荐剂量。

对于接受II期推荐剂量的36例携带BRAF Val600突变的黑色素瘤患者，客观缓解率为69%（95% CI 51.9–83.7）；确认的ORR为50%（32.9–67.1）。

缓解是持久的，47%的患者治疗持续时间超过6个月。

对于有未经治疗脑转移的黑色素瘤患者，9例患者有脑转移病灶的缩小。

对于28例BRAF突变的非黑色素瘤实体瘤患者，在GIST、乳头状甲状腺癌、NSCLC、卵巢癌及结直肠癌均观察到显著的疗效。

结论：Dabrafenib对于晚期实体瘤患者耐受性良好，对于携带BRAF Val600突变的黑色素瘤患者、有脑转移的黑色素瘤患者及其他实体瘤患者，疗效显著。

2.III期随机对照研究：于2012年发表于《柳叶刀杂志》[11]背景：Dabrafenib是一个对于突变BRAF的抑制剂，既往I期、II期临床研究提示对于携带BRAF V600突变的转移性实体瘤患者疗效显著，安全性可管理。

方法：该研究为一项开放性III期研究，入组时间为2010年12月23日到2011年9月1日；本次报告截止时间为2011年12月19日。

合格的患者为≥18岁、既往未经治疗的、IV期或不能手术切除的III期、BRAF V600E突变的黑色素瘤；随机分配（3:1）至dabrafenib组(150 mg、每日两次口服)或达卡巴嗪组（1000 mg/m2、每3周静脉给药）。

主要终点为基于ITT人群、研究者评估的PFS；研究登记号码为NCT01227889。

结果：本研究共筛选733例患者，随机250例患者，其中187例分配至dabrafenib组，63例分配至达卡巴嗪组。

两组中位PFS分别为5.1个月与2.7个月，风险比为0.30（95% CI 0.18–0.51; p<0.0001）。

在数据截止时，两组仍在接受随机治疗的患者比例分别为57%、22%。

两组治疗相关不良事件（≥2级）的发生比例为53%（100/187）与44%（26/59）。

Dabrafenib组最常见不良事件为皮肤相关毒性、发热、疲劳、关节痛以及头痛；达卡巴嗪组最常见不良事件为恶心、呕吐、中性粒细胞降低、疲劳及虚弱。

两组3或4级不良事件均不常见。

结论：对于转移性黑色素瘤患者BRAF抑制剂相比达卡巴嗪显著改善PFS。

（三）MEK抑制剂 (trametinib)在晚期黑色素瘤的拓展：trametinib于2013年5月29日被美国FDA批准用于晚期黑色素瘤患者 [12]1.I期研究：于2012年发表于《柳叶刀肿瘤学杂志》[13]背景： MEK是MAPK信号通路的组成部分，其激活常见于黑色素瘤患者。

抑制MEK会抑制细胞增殖并诱导凋亡。

该I期研究的目的为评价口服、小分子MEK抑制剂trametinib在黑色素瘤患者的安全性、疗效。

方法：本研究为一项多中心、I期研究，包括三个部分：剂量爬坡、剂量扩展及药效学评估部分。

这次主要报道黑色素瘤患者的数据。

该研究登记号为NCT00687622。