祛痰药的临床新认识与应用

祛痰药的临床新认识与应用
结果： 结果： 1.沐舒坦组明显改善 沐舒坦组明显改善PaO2/FiO2 比值 脂酰甘 比值,脂酰甘 沐舒坦组明显改善 平均气道压力,肺不张发生率等指标 油,平均气道压力 肺不张发生率等指标 平均气道压力 肺不张发生率等指标. 2.加促了肺发育 减少获得性肺炎和颅内出 加促了肺发育,减少获得性肺炎和颅内出 加促了肺发育 血点的发生率 3.促进表面活性物质合成 改善了 促进表面活性物质合成,改善了 促进表面活性物质合成 改善了RDS临床 临床 进程. 进程 4.无明显副反应事件发生 无明显副反应事件发生. 无明显副反应事件发生
口服、雾化吸入，静脉少见）： （三）粘痰溶解药（口服、雾化吸入，静脉少见）： 1.表面活性剂： 表面活性剂： 表面活性剂 痰液粘稠度（雾化） 痰表面张力↓ ↓痰液粘稠度（雾化）
己醇黄酸钠
2.蛋白分解酶制剂： 蛋白分解酶制剂： 蛋白分解酶制剂
痰糖蛋白的蛋白质裂解 痰粘度↓
糜蛋白酶（吸入、肌注）、含雷肽酶、 糜蛋白酶（吸入、肌注）、含雷肽酶、菠萝酶 ）、含雷肽酶
祛痰药的临床新认识与应用 效果分析: 效果分析
1.避免受到氧化剂的直接损伤效应 避免受到氧化剂的直接损伤效应. 避免受到氧化剂的直接损伤效应 2.从根本上改变 从根本上改变COPD的炎症反应或相 从根本上改变 的炎症反应或相 关的其它效应. 关的其它效应
祛痰药的临床新认识与应用
2.ALI,NRDS,ARDS的防治
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新观察： 等研究： 新观察：Ping Gao等研究：没有喂养抗氧 等研究 化剂（ 化剂（VitC或NAC）小鼠的癌细胞没有明 或 ） 显的DNA损害 显的 损害 新发现：特殊蛋白HIF-1（阻止缺氧诱导因 新发现：特殊蛋白 （ 子） 未被抗氧化剂处理过的癌细胞含量:丰富 未被抗氧化剂处理过的癌细胞含量 丰富 被抗氧化剂处理过的癌细胞含量:缺如 被抗氧化剂处理过的癌细胞含量 缺如
祛痰药的临床新认识与应用
服用NAC者数量相对明显减少 者数量相对明显减少 服用 资料2： 等报道： 资料 ：Gbbs等报道：沐舒坦对肥大细胞组 等报道 胺的释放有>50％的抑制，对抗 胺的释放有 ％的抑制，对抗IgE诱导的 诱导的 嗜碱细胞释放组胺、 嗜碱细胞释放组胺、LTC4、IL-4等。 等 抗炎作用与糖皮质激素类似
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研究3: 张清等” 研究 张清等”大剂量盐酸氨溴索对 ARDS患者呼吸功能的影响”中: 患者呼吸功能的影响” 患者呼吸功能的影响 氨溴索组:20mg/kg.d×7d 22例 氨溴索组 × 例 生理盐水组:20例 生理盐水组 例 结果分析:氨溴索组的肺损伤评分 氧合及呼 结果分析 氨溴索组的肺损伤评分,氧合及呼 氨溴索组的肺损伤评分 吸力学指标(PG,PIP,Raw)均明显改善 与对 均明显改善,与对 吸力学指标 均明显改善 照组有明显的统计学差异
相关研究资料 研究1: Wauer等在”沐舒坦治疗 等在” 研究 等在 沐舒坦治疗RDS的随机 的随机 双盲试验” 中将179例低体重 （ <1500g)的 例低体重（ 双盲试验 ” 中将 例低体重 的 RDS新生儿随机分为 新生儿随机分为: 新生儿随机分为 沐舒坦组:7.5mg/kg q6h 沐舒坦组 生理盐水空白组
传统意义上的祛痰药的回顾
Nacl溶液：低渗（0.4％）、等渗（0.9％） 溶液：低渗（ ％）、等渗（ ％） ％）、等渗 溶液 润、刺激气道 高渗（ ％） 高渗（1.8％） 活蛋白水解酶 的钙离子交换 湿
水样层厚度↑ 痰粘度↓， 激 ， 糖蛋白分解↑，与粘蛋白分子 ， 粘蛋白的结合力↓
传统意义上的祛痰药的回顾
祛痰药的临床新认识与应用
2.抗肿瘤作用（旧识与新解）： 抗肿瘤作用（旧识与新解）： 抗肿瘤作用 既往观点受到质疑 传统观念： 传统观念：抗氧化剂夺取不稳定的氧 避免DNA损害（致癌剂 损害（ 自由基 避免 损害 DNA加和物的形成被认为是癌症发生 加和物的形成被认为是癌症发生 的第一步） 的第一步） 阻止肿瘤生长
3.与抗生素的协同作用 与抗生素的协同作用 增加抗生素的肺组织/血浆浓度比 增加抗生素的肺组织 血浆浓度比 资料： 等证明： 资料：Fraschini等证明：红霉素、头孢呋辛、阿 等证明 红霉素、头孢呋辛、 其支气管内浓度更高、 莫西林联用沐舒坦后 其支气管内浓度更高、 维持时间更长 （五）抗肺纤维化作用 总结： 总结：单药药理上具有多靶点的积极 治疗作用 解决了上述引申问题
祛痰药的临床新认识与应用
中山大学附属第一医院
张孔
一、传统意义上的祛痰药的回顾 二、祛痰药的临床新认识与应用
传统意义上的祛痰药的回顾
（一）恶心性祛痰药（口服）： 恶心性祛痰药（口服）：
药理作用：刺激胃粘膜， 药理作用：刺激胃粘膜，引起轻度恶心 迷走 神经 迷走中枢 反射性兴奋气道的迷走神经 粘液分泌↑
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新解释： 生物效应： 新解释： HIF-1生物效应：细胞缺氧时的补 生物效应 偿作用 无氧条件下的糖代谢 补充新鲜氧 新生血管建造 作用条件： 作用条件：有大量氧自由基存在
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氧 自
结果： 结果：肿瘤抑制 生长 ： ： 用
抑制 由 增加
基
（－） （＋）
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Nowak报道：沐舒坦能有效增强肺组织的 报道： 报道 自身氧化防御作用， 自身氧化防御作用，并能作为肺脂质的抗 氧化剂 资料5：王乐等报道： 资料 ：王乐等报道：在离体肺再灌注期间 应用核转录因子κB（ 抑制剂NAC对 应用核转录因子 （NF-κB)抑制剂 抑制剂 对 大鼠供者肺有明显的保护作用 自由基是NF-κB的强烈激活剂 自由基是 的强烈激活剂
传统意义上的祛痰药的回顾
3.多糖纤维分解剂： 多糖纤维分解剂： 多糖纤维分解剂 分解糖蛋白和多糖纤维
溴己新（必嗽平，有静脉应用） 溴己新（必嗽平，有静脉应用）
4.二硫键裂解剂 二硫键裂解剂 分解痰糖蛋白分子间的二硫键
乙酰半胱氨酸
痰粘度↓ 痰粘度
5.氢键裂解剂：以上类型均有此作用 氢键裂解剂： 氢键裂解剂 引申问题： 引申问题：多效应需复方
肿瘤
HIF-1 抑制 用 的
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（三）促进肺脏合成、释放和保护PS： 促进肺脏合成、释放和保护 ： 刺激肺泡Ⅱ 刺激肺泡Ⅱ型细胞合成和分泌肺泡表面活 性物质 共识： 在肺损伤系列疾病的发生发展中 共识：PS在肺损伤系列疾病的发生发展中 至关重要 资料1、 ： 等报道： 资料 、2：Sun等报道：怀孕兔沐舒坦干预 等报道 后其仔兔肺组织PS中饱和卵磷脂 后其仔兔肺组织 中饱和卵磷脂 提高22％ 提高 ％
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氧化作用在COPD、NRDS、ALI、ARDS 、 氧化作用在 、 、 的发生中作用重要 资料1： 等报道： 及脂质体NAC均 资料 ：Fan等报道：NAC及脂质体 等报道 及脂质体 均 可降低ARDS大鼠跨肺清蛋白的流失 减少 可降低 大鼠跨肺清蛋白的流失,减少 大鼠跨肺清蛋白的流失 BALF中性粒细胞数，只有脂质体包被 中性粒细胞数， 中性粒细胞数 只有脂质体包被NAC 能提供长期保护 资料2： 等报道： 资料 ：Suter等报道：NAC治疗能显著 等报道 治疗能显著 改善轻－中度ALI氧合指数及肺损伤评 分， 改善轻－中度 氧合指数及肺损伤评 减少通气需要
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一、药理作用： 药理作用：
（一）促进纤毛上皮的修复、再生以及纤毛 促进纤毛上皮的修复、 正常功能的恢复： 正常功能的恢复： 气道粘膜分泌正常，分泌物的浆液/粘液比 气道粘膜分泌正常，分泌物的浆液 粘液比 例恢复正常
氨溴索、 －乙酰半胱氨酸（ 氨溴索、N－乙酰半胱氨酸（NAC)、吉诺通 、
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Bos报道 应用沐舒坦的兔子 报道:应用沐舒坦的兔子 报道 应用沐舒坦的兔子99mTc标记的 标记的 DTPA（二乙撑三胺五乙酸）清除率 。 （二乙撑三胺五乙酸）清除率↓。 DTPA清除率检测中显示其与体内 含量相 清除率检测中显示其与体内PS含量相 清除率检测中显示其与体内 关 结果显示：体内PS含量 含量↑。 结果显示：体内 含量 。 资料3: 资料 NAC能预防吡咯烷二硫化氨基甲酸 能预防吡咯烷二硫化氨基甲酸 盐对表面活性物质蛋白A（ ）、SP－ 、 盐对表面活性物质蛋白 （SP-A）、 －B、 ）、 mRNA的抑制 的抑制
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（二）抗氧化肺保护作用与抗肿瘤作用： 抗氧化肺保护作用与抗肿瘤作用： 1.抗氧化作用： 抗氧化作用： 抗氧化作用 氧化物：超氧阴离子（ 氧化物：超氧阴离子（O2¯)、单态氧（.O2) 、单态氧（ 羟自由基（ ）、过氧化氢 羟自由基（OH）、过氧化氢（H2O2)在中 ）、过氧化氢（ 在中 性粒细胞髓过氧化物酶（ HOCL 性粒细胞髓过氧化物酶（MPO) 极强氧化活性） 氧化/抗氧化系统失 （极强氧化活性） 氧化 抗氧化系统失 平衡 肺损伤
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资料3、 ： 报道： 资料 、4：Gllissen报道：体外培养的多形 报道 核细胞及单核细胞培养液中加入沐舒坦 ROS（活性氧族）↓（1h后减 （10－4m) （活性氧族） （ 后减 ％，2h后减少 少75％， 后减少 ％） ％， 后减少98％） 认识：沐舒坦是HOCL、OH有效清除剂， 有效清除剂， 认识：沐舒坦是 、 有效清除剂 可降低H 可降低 2O2
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研究2: 等在“预防RDS的激素替代治疗 试 的激素替代治疗”试 研究 Luerf 等在“预防 的激素替代治疗 验中入选早产儿315例,随机分为 随机分为: 验中入选早产儿 例 随机分为 倍他米松组:倍他米松磷酸盐 倍他米松组 倍他米松磷酸盐 6mg和倍他米松醋酸 和倍他米松醋酸 盐6mg ，24h后重复 后重复 氨溴索组:长疗程 长疗程:1g/d×5d 氨溴索组 长疗程 × 短疗程:1g/d,q12h×4次 短疗程 × 次 结果： 结果：RDS发生率 发生率 倍他米松组:34.2% 倍他米松组 氨溴索长疗程组:15.2% 氨溴索长疗程组 氨溴索短疗程组:12% 氨溴索短疗程组
痰液稀释↑与粘度 痰液稀释 与粘度↓ 易咳 与粘度
出
非那根糖浆、复方咳必清糖浆、 非那根糖浆、复方咳必清糖浆、铵远合剂
传统意义上的祛痰药的回顾
（二）刺激性祛痰药（口服、雾化吸入） 刺激性祛痰药（口服、雾化吸入）
药理作用：挥发性物质、雾化、 药理作用：挥发性物质、雾化、蒸汽 吸道刺激作用 粘膜充血 循环↑ 释易咳出 愈创木酚、 愈创木酚、Nacl溶液 溶液 温和的呼 粘痰稀
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2.对病毒引起的氧化应激具有保护作用 对病毒引起的氧化应激具有保护作用
氧化应激通常都伴有多类炎症介质的生成↑ 氧化应激通常都伴有多类炎症介质的生成↑
资料： 能阻止这些作用的发生， 资料：NAC能阻止这些作用的发生，抑制 能阻止这些作用的发生 取决于服用的量及服用时间
祛痰药的临床新认识与应用
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二、 临床新运用:作源自文库决定了运用
1.COPD的靶点治疗 的靶点治疗: 的靶点治疗 氧化应激是引起COPD 肺损害的重要致病 氧化应激是引起 因素,抗氧化治疗可作为治疗靶点 因素 抗氧化治疗可作为治疗靶点 因此,生物利用度良好的抗氧化剂或具有抗 因此 生物利用度良好的抗氧化剂或具有抗 氧化剂酶的活性因子应该是COPD良好的治 氧化剂酶的活性因子应该是 良好的治 疗选择
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抗炎作用（含抗病毒作用） （四） 抗炎作用（含抗病毒作用） 1.抑制炎性细胞因子（TNF-α、IL等）和花 抑制炎性细胞因子（ 抑制炎性细胞因子 、 等 生四烯酸的代谢物生成，减轻炎症程度： 生四烯酸的代谢物生成，减轻炎症程度： 在肺部炎症防治起一定的作用 资料1： 资料 ：开放性交叉研究 观察： 观察：慢支吸烟者与其他非吸烟者其 气道菌落数及NAC对之影响 气道菌落数及 对之影响 结果：慢支吸烟者菌落数最多， 结果：慢支吸烟者菌落数最多，