苯磺酸左旋氨氯地平临床应用中国专家共识

苯磺酸左旋氨氯地平临床应用中国专家共识（终稿）关键字：高血压苯磺酸左旋氨氯地平中国专家共识氨氯地平是现今临床应用最广泛的钙离子拮抗剂；由于本品分子结构特点，故具有手性特征，因此有左旋与右旋两种不同化合物。

而左、右旋两种不同化合物在降压作用上具有根本差异，右旋体几乎无降压作用。

以往临床上应用为其1：1的外消旋化合物（指组成上一半左旋另一半为右旋），1999年经过中国科学院研发人员的技术攻关，成功申报具有我国自主知识产权苯磺酸左旋氨氯地平。

苯磺酸左旋氨氯地平在中国上市10年，目前在国内应用广泛，积累了一定临床经验，需对这些经验加以总结，由中国医师协会心血管内科医师分会与中国医师协会循证医学专业委员会共同起草了本专家共识，现予以正式颁布，供临床应用参考。

1 药学部分1.1 手性概念与其临床意义：手性是指一对物体像人的左手和右手一样，相互对映而不能重叠。

手性是自然界基本特征，也包括人体内各种基本生物反应过程及药物治疗效应，人体对药物具有精确的手性识别能力，即立体选择性。

一对对映体中只有匹配的对映体才能发挥药效，故只有左旋氨氯地平才能有降压作用。

1.2 手性药物的发展：由于技术条件限制，在上世纪80年代前，手性药物均以外消旋体上市应用；反应停事件（沙利度胺事件），使人们认识到手性重要性。

1984年荷兰药理学家Ariëns提出手性药物应以单一对映体使用，以达到减小剂量降压不良事件发生与降低人体对药物代谢、清除负担[1]；1992年美国FDA要求外消旋体药物必须以光学纯的单一对映体上市应用[2]；SFDA也于2006年作出了类似规定[3]，在此背景下我国制药工业于1999年研发了有自主知识产权的苯磺酸左旋氨氯地平，上市供临床应用。

1.3 苯磺酸左旋氨氯地平的药学特征：药效学特征：左旋氨氯地平降压作用是右旋体的1000倍，是1：1外消旋体的2倍，右旋体几乎无降压作用，但可引起头痛、头晕、肢端水肿、面部潮红等不良反应[4-5]。

药代动力学特征：服用外消旋体苯磺氨氯地平后，左旋体半衰期明显长于右旋体，前者为50.6 h，后者为35.5 h，现应用的外消旋体半衰期则为44.2 h，消除速率常数左、右对映体分别为145±36(104h-1) 和208±62(104h-1)，且此差异具有统计学意义[6]，提示左旋体在体内保留时间长，由此知外消旋降压均衡长作用的优点由左旋体作出。

服用外消旋体苯磺酸左旋氨氯地平后，左旋体与右旋体最大峰浓度值（Cmax）与体内总药量（AUC）左、右两种对映体比值，前者为53％∶47％，后者为59％：41％。

服用1∶1 10mg 外消旋体苯磺酸氨氯地平后，左、右对映体Cmax分别为6.13 ng/ml和5.50 ng/ml，AUC分别为351 h•ng/ml和240 h•ng/ml。

此差异具有统计学意义[6]。

这一结果提示左旋体吸收优于右旋体。

苯磺酸左旋氨氯地平在Cmax、AUC及Tmax（达峰时间）上明显优于马来酸盐，分别为6.13 ng/ml和5.66 ng/ml，351 h•ng/ml和330 h•ng/ml及8.4 hr和10.7 hr[6]，提示左旋氨氯地平苯磺酸盐吸收快、达峰早、生物利用度高，且此差异有统计学意义，左旋氨氯地平苯磺酸盐这一优点的临床意义尚需进一步阐明。

上述药效学与药代动力学优点，加之左旋氨氯地平在体内不发生转化，即不会转变成右旋体或外消旋体。

故苯磺酸左旋氨氯地平与其他盐相比更具临床应用价值，故建议左旋氨氯地平应作为临床基本选择。

2 临床作用与疗效2.1 降压疗效对于高血压患者而言，降低血压是患者获益的根本保障。

长效CCB是一类重要的抗高血压药物，在高血压的治疗中发挥着越来越重要的作用，其可靠的降压作用业已被大量临床研究所证实。

近年来，国内外学者围绕左旋氨氯地平的降压作用进行了广泛研究，证实通过手性药物拆分技术去除右旋体后，左旋氨氯地平有效的保留了外消旋氨氯地平的降压作用。

由于专利保护方面的原因，目前关于左旋氨氯地平的研究主要集中在包括韩国、印度以及中国在内的亚洲国家。

Kim等以轻中度高血压患者为对象所进行的研究显示，应用左旋氨氯地平（2.5-5.0 mg/d）或氨氯地平（5-10 mg/d）治疗8周可以使收缩压分别降低17.6±11.2 mmHg 和18.6±12.3 mmHg(p>0.05)[7]。

由Pathak等完成的以轻中度高血压患者为受试者的研究也发现，左旋氨氯地平(2.5 mg/d)与氨氯地平(5 mg/d)具有相同的降压作用[8]。

2007年印度所公布的左旋氨氯地平上市后市场监测资料进一步论证了前述研究结论[9]。

在以我国人群为基础的研究中，也证实苯磺酸左旋氨氯地平具有良好的降压作用。

胡大一等完成的一项随机化、双盲、平行组研究显示[10]，苯磺酸左旋氨氯地平与苯磺酸氨氯地平降压作用相似，治疗8周后两种药物分别使收缩压降低12.64 ±9.18 mmHg 和10.86 ±8.38 mmHg，两组间血压降低幅度无统计学显著性差异，两种药物治疗的总有效率分别为84.91％和77.45％。

与此同时，本研究还观察了药物漏服对于患者血压水平的影响，显示两组患者在药物漏服24和48小时后，其收缩压和舒张压均有所增高，但仍低于140/90 mmHg。

这一结果提示苯磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸氨氯地平均具有相似的长效持久的降压作用。

一项以我国作者所发表的应用苯磺酸左旋氨氯地平所进行的随机化降压治疗对照试验为基础的系统评价研究表明，苯磺酸左旋氨氯地平的降压幅度和降压治疗有效率至少等同于其他常用降压药物[11]。

降压达标是高血压患者获益的重要保障，而联合使用降压药物是提高达标率的有效手段。

由于苯磺酸左旋氨氯地平上市时间较短，目前尚缺乏关于此药与其他将药物联合应用的大型随机化临床试验。

然而，近年来国内学者通过一些小规模的观察性临床研究对此进行了初步探讨，结果显示苯磺酸左旋氨氯地平与卡托普利[12]、倍他乐克[13]、卡维地洛[14]或氢氯噻嗪[15]等降压药物联合应用时，可以进一步增加降压效果。

上述研究表明，苯磺酸左旋氨氯地平单药或与其他药物联合用于降压治疗时，均具有可靠的降压作用。

2.2 靶器官保护作用对于高血压患者而言，降压治疗的主要目的在于降低因血压增高所致的靶器官损害危险性，从而降低心血管事件发生率并改善患者预后。

初步研究表明，苯磺酸左旋氨氯地平单独或与其他降压药物联合应用时，有助于逆转左心室肥厚和改善左心室舒张功能[14, 16]、保护肾脏功能[13,17,18]、改善胰岛素抵抗[19]、增进血管性痴呆患者的认知功能以及生活质量[20]，还可能有具有改善血管内皮功能和延缓颈动脉粥样硬化病变的进展等作用[21-23]。

对于冠心病患者，该药还可以显著降低临床缺血事件发生率[24]。

此外，孙宁玲等还研究发现，对于非杓型老年高血压患者，晚上服用苯磺酸左旋氨氯地平可以较好地纠正夜间的高负荷血压，提高夜间血压达标率[25]。

2.3 安全性与耐受性高血压是一种终身性疾病，需要长期治疗，因此降压药物良好的安全性和耐受性是提高治疗依从性并保证血压持久达标的重要因素。

由于去除了其右旋成分，苯磺酸左旋氨氯地平在有效保留外消旋氨氯地平的降压活性的同时，使服药剂量减少了50％，理论上讲可以降低治疗相关的不良反应发生率，使其具有更好的安全性和耐受性。

近年来国内外所完成的多项研究证实了这一假设。

目前已经公布的研究结果表明，与外消旋氨氯地平相比，苯磺酸左旋氨氯地平治疗过程中水肿和面部潮红等不良反应发生率较低，且耐受性更好[9, 11]。

Thacker 等所报道的数据显示[9]，与5 mg/d剂量的氨氯地平相比，2.5 mg/d剂量的左旋氨氯地平外周水肿发生率显著降低（1.39％对1.7％~32％）。

更为重要的是，在因外周水肿不能耐受氨氯地平治疗的患者中，改用左旋氨氯地平后多数患者水肿消失从而使其能够继续坚持治疗。

3 临床应用建议3.1 适应证苯磺酸左旋氨氯地平主要用于高血压与冠心病心绞痛的治疗，对于老年高血压患者以及合并有高血压的心绞痛患者则是其优先选择的适应证。

对于轻中度高血压患者，可首选本药单药治疗。

对于血压明显升高或具有其他高危因素者，可与一种或多种其他降压药物（利尿剂、β-受体阻滞剂、ACEI或ARB）联合应用，以保证血压达标。

用于治疗心绞痛时，该药可与β-受体阻滞剂、硝酸酯类药物等联合应用。

3.2 用药方法用于降低血压与治疗心绞痛时，其起始剂量为2.5 mg/d，若血压不能达标或心绞痛症状控制不满意，可将其剂量增加至5 mg/d。

由于此药属于长效降压药物，其最大疗效一般出现于用药2周以后，因而用于降压治疗时其剂量调整间隔不应短于2周。

3.3 注意事项虽然左旋氨氯地平去除了右旋成分，在一定程度上降低了不良反应的发生率，但在临床应用中仍可能出现与治疗相关的副作用。

在服用2.5 mg-5 mg/d的治疗剂量时，患者可能发生下肢水肿、头痛、头晕、面部潮红和心悸等。

若患者不良反应轻微，并非停药指征，可以在密切监视下继续用药。

随着用药时间延长，部分患者的不良反应可自行消失。

此外，在用药过程中还需注意：1．老年患者用药剂量与一般成年人相同，但开始治疗时应从小剂量开始，若患者能够耐受可逐渐增加至治疗量；2. 由于关于孕妇和哺乳期妇女用药安全性的资料尚少，故在无其他更安全的代替药物和疾病本身对母子的危险性更大时才推荐使用本品。

4 结语苯磺酸左旋氨氯地平保留了外消旋氨氯地平的活性治疗作用，且在一定程度上降低了不良反应的发生率。

上市后的相关研究表明，该药在高血压等疾病的治疗方面均具有可靠疗效。

有别于其他降压药物的是，左旋氨氯地平在亚洲人群中拥有着更多证据。

截至2010年3月，已公开发表的左旋氨氯地平学术论文306篇，为其推广应用奠定了基础。

与同类产品相比，该药价格较为低廉，因而更适合于我国高血压患者选用。

当然，我们亦应客观认识到，由于本药上市时间尚短，相关的大型随机化临床研究仍较少，其研究证据主要来自于规模较小的观察性临床研究，使其证据力度受到一定限制。

因此，在今后的研究工作中应大力提倡并积极引入规模较大、以临床事件为终点的随机化临床试验，以期更为深入客观的认识苯磺酸左旋氨氯地平的临床作用。

（参考文献备索）1. E. J. Ariëns. Stereochemistry, a basis for sophisticated nonsense in pharmacokinetics and clinical pharmacology. European Journal of Clinical Pharmacology, 1984, 26(6):663-6682. FDA：Development of New Stereoisomeric Drugs.3. SFDA：手性药物质量控制研究技术指导原则.4. John E. Long-Acting Dihydropyridine Calcium Antagonists. 1. 2-Alkoxymethyl Derivatives Incorporating Basic Substituents.J. Med. Chem. 1986,29, 1696-17025. Goldmann S, Stoltefuss J, Born L. Determination of the absolute configuration of the active amlodipine enantiomer as (–)-S: a correction. J Med Chem 1992; 35: 3341-4.6. Heinrich Laufen. Enantioselective Disposition of Oral Amlodipine in Healthy Volunteers. CHIRALITY1994:6531-5367. Kim SA, Park S, Chung N, et al. Efficacy and safety profiles of a new S(-)-amlodipine nicotinate formulation versus racemic amlodipine besylate in adult Korean patients with mild to moderate hypertension: an 8-week, multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group, phase III, noninferiority clinical trial. Clinical Therapeutics, 2008,30:845-857.8. Pathak L, Hiremath, Kerkar PG, et al. Multicentric, clinical trial of S-Amlodipine 2.5 mg versus Amlodipine 5 mg in the treatment of mild to moderate hypertension--a randomized, double-blind clinical trial. Journal of the Association of Physicians of India, 2004,52:197-202.9. Thacker HP. S-amlodipine —The 2007 Clinical Review. J Indian Med Assoc 2007; 105: 180-90.10. 胡大一，赵秀丽，孙宁玲，等。