吡喹酮合成路线

路线1：

EtO

OEt

N H O

EtO

EtO O

H N H O

N H O

EtO

EtO N O

NH 2

OEt

EtO

NH OEt EtO

H N H O

NH 2CH 2COOH

路线2：

N H O

H O Cl

H O

MeO

OMe

MeO

N O

乙酰苯胺的制备

乙酰苯胺的制备一.实验目的 1.学习实验室制备芳香族酰胺的原理和方法。 2.训练固体有机物的热过滤、脱色、洗涤、重结晶、干燥等纯化技术。二.实验原理 NH 2+CH 3COOH 3+H 2O 芳香族酰胺通常用伯或仲芳胺与酸酐或羧酸反应制备，因为酸酐的价格较贵，所以一般选羧酸。本反应是可逆的，为提高平衡转化率，加入了过量的冰醋酸，同时不断地把生成的水移出反应体系，可以使反应接近完成。为了让生成的水蒸出，而又仅可能地让沸点接近的醋酸少蒸出来，本实验采用较长的分馏柱进行分馏。实验加入少量的锌粉，是为了防止反应过程中苯胺被氧化。三.试剂及物理常数四、实验流程 5ml 苯胺 7.4ml 冰醋酸0.1g 锌粉称重计算产率

抽滤装置干燥装置布氏漏斗抽滤瓶反应装置六、操作要点和说明 1.合成（1）.反应物量的确定：本实验反应是可逆的，采用乙酸过量和从反应体系中分出水的方法来提高乙酰苯胺的产率，但随之会增加副产物二乙酰基苯胺的生成量。二乙酰苯胺很容易水解成乙酰苯胺和乙酸，在产物精制过程中通过水洗、重结晶等操作，二乙酰基苯胺水解成乙酰苯胺和乙酸，经过滤可除去乙酸，不影响乙酰苯胺的产率和纯度。苯胺极易氧化，在空气中放置会变成红色，使用时必须重新蒸馏除去其中的杂质。反应过程中加入少许锌粉。锌粉在酸性介质中可使苯胺中有色物质还原，防止苯胺继续氧化。在实验中可以看到，锌粉加得适量，反应混合物呈淡黄色或接近无色。但锌粉不能加得太多，一方面消耗乙酸，另一方面在精制过程中乙酸锌水解成氢氧化锌，很难从乙酰苯胺中分离出来。（2）.合成反应装置的设计：水沸点为100℃，乙酸沸点为117℃，两者仅差17℃，若要分离出水而不夹带更多的乙酸，必须使用分馏反应装置，而不能用蒸馏的反应装置。本实验用分馏柱。一般有机反应用耐压、耐液体沸腾冲出的圆形瓶作反应器。由于乙酰苯胺的熔点为114℃，稍冷即固化，不易从圆形瓶中倒出，因此用锥形瓶作反应器更方便。分出的水量很少，分馏柱可以不连接冷凝管，在分馏柱支口上直接连尾接管，兼作空气冷凝管即可，使装置更简单。为控制反应温度，在分馏柱顶口插温度计。（3）.操作条件的控制保持分馏柱顶温度低于105℃的稳定操作，开始缓慢加热，使反应进行一段时间，有水生成

头孢克肟中间体合成工艺的改进研究

第40卷第2期2010年4月精细化工中间体 FINE CHEMICAL INTERMEDIATES Vol.40No.2APRIL 2010 作者简介：李爱军（1968-），男，河北石家庄人，教授，博士，从事药物及精细化学品研究。（E-mail ：liaj@https://www.360docs.net/doc/6f12465532.html, ）收稿日期：2010-03-15 !!!!!!!!!!! !! !!!!!!!!!!! !! 医药及中间体头孢克肟中间体合成工艺的改进研究李爱军，冯宝，刘倩春（河北科技大学化学与制药工程学院，河北石家庄3050068）摘要：对头孢克肟中间体2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-［［（Z ）-（叔丁氧羰基）甲氧］亚胺基］乙酸-2-苯并噻唑硫酯（1）的合成工艺进行了改进研究，即以廉价的乙酰乙酸甲酯为原料，经溴化、亚硝化、环合、醚化、水解、硫酯化6步反应制备1，总收率17.9%。其中2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z ）-羟亚胺基乙酸甲酯采用了一锅合成法，简化了操作。关键词：头孢克肟；乙酰乙酸甲酯；中间体；合成中图分类号：R978.1+1 文献标志码：A 文章编号：1009-9212（2010）02-0048-03 Improvement on the Synthesis of an Intermediate for Cefixime LI Ai-jun ，FENG Bao ，LIU Qian-chun （College of Chemical and Pharmaceutical Engineering ，Hebei University of Science and Technology ， Shijiazhuang 050018，China ） Abstract ：2-（2-Amino-4-thiazolyl ）-2-［［（Z ）-（t-butoxycarbonyl ）methoxy ］imino ］-acetic acid 2-benzothiazolyl thioester （1），an intermediate for cefixime ，was synthesized from methyl acetoacetate via 2-（2-amino-4-thiazolyl ）-2-（Z ）-hydroxy imino methyl acetate （4）in 17.9%overall yield.4was prepared in one-pot synthesis.Key words ：cefixime ；methyl acetoacetate ；intermediate ；synthesis 1 前言头孢克肟为藤泽药品工业株式会社1987年开发的第二代口服广谱头孢类抗生素［1］，是临床应用于治疗感染性疾病的重要抗生素类药物，在国内外得到了广泛的应用，目前头孢类抗生素药物的研究开发已是中国医药发展的重点，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z ）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸活性硫酯（1）是合成头孢克肟的重要侧链，因此对1的合成研究具有较重大的意义。 1的合成方法有多种［2-6］，主要是以乙酰乙酸丙烯酯为原料，或以2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z ）-羟亚胺基乙酸为原料，与对硝基苄溴，溴乙酸叔丁酯反应水解，这些方法，有的原料难以制备，有的需用到钯盐，价格昂贵，因此不适合工业生产。笔者综合考虑文献方法的优缺点，以乙酰乙酸甲酯为原料，经溴化、亚硝化、环合、醚化、水解、硫酯化6步反应制备1，方法无特殊反应，易操作，所得产品质量较好。 2实验部分2.1 反应方程式

1- 取代异喹啉合成新方法的研究

2006年第26卷有机化学V ol. 26, 2006第11期, 1548～1552 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 11, 1548～1552 ygzhou@https://www.360docs.net/doc/6f12465532.html, * E-mail: Received February 14, 2006; revised April 10, 2006; accepted May 23, 2006.

No. 11 陈国英等：1-取代异喹啉合成新方法的研究1549 Scheme 1 1.2 合成1-取代-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉以合成1-正丁基-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉(1c)为例: 氮气保护下在一个50 mL反应瓶中, 加入镁(86 mg, 3.6 mmol), 几粒碘, 10 mL 干燥的乙醚. 滴加正丁基溴(493 mg, 0.38 mL, 3.6 mmol), 加毕, 室温搅拌30 min, 制备好格氏试剂备用. 氮气保护下的100 mL反应瓶中, 加入异喹啉(315 mg, 2.4 mmol), 再加入30 mL 干燥的乙醚. 冷却至－78 ℃后, 将制备好的格氏试剂滴加到异喹啉中, 继续搅拌10 min, 滴加氯甲酸苄酯(494 mg, 0.42 mL, 2.9 mmol). 加毕, 5 min后撤去冷浴. TLC跟踪反应, 原料消失后, 加入饱和氯化铵溶液40 mL, 乙醚(20 mL×2)萃取, 饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥. 除去溶剂, 剩余物柱层析, 得到淡黄色油状物1c 724 mg (收率94%). 其它化合物的合成采用类似的操作进行. 化合物1a～1i的谱图数据如下: 1-甲基-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉(1a): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.30 (d, J＝6.0 Hz, 3H), 5.23～5.28 (m, 2H), 5.32, 5.47 (q, J＝6.4 Hz, 1H), 5.78, 5.88 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.80, 6.90 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.02～7.41 (m, 8H). 1-乙基-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉(1b): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.78～0.87 (m, 3H), 1.63～1.73 (m, 2H), 5.16～5.28 (m, 3H), 5.79, 5.91 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.83～7.40 (m, 10H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 10.1, 28.2, 28.8, 57.1, 57.6, 68.0, 109.0, 109.3, 124.7, 124.8, 125.0, 125.5, 126.5, 126.7, 126.9, 127.7, 127.8, 128.3, 128.4, 128.5, 128.8, 130.3, 132.7, 136.3, 153.1, 153.9. HRMS calcd for C19H19NO2 (M＋＋1) 294.1489, found 294.1465. 1-正丁基-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉(1c): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.77～0.85 (m, 3H), 1.18～1.25 (m, 4H), 1.61～1.66 (m, 2H), 5.20～5.35 (m, 3H), 5.81, 5.92 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 6.82～7.41 (m, 10H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 14.2, 22.7, 22.8, 27.7, 34.9, 35.5, 55.9, 56.4, 68.0, 68.1, 69.9, 109.2, 109.4, 124.6, 124.8, 125.0, 125.5, 126.4, 126.6, 126.8, 127.0, 127.6, 127.7, 128.3, 128.4, 128.5, 128.8, 130.3, 133.1, 133.2, 136.3, 153.1, 153.8. HRMS calcd for C21H23NO2 (M＋＋1) 322.1802, found 322.1774. 1-苄基-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉(1d): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.74～2.97 (m, 2H), 4.76～5.16 (m, 2H), 5.37～5.52 (m, 1H), 5.81, 5.97 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.59, 6.84 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.97～7.38 (m, 14H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 41.0, 41.6, 57.4, 58.1, 68.0, 68.1, 108.9, 109.4, 124.4, 124.7, 125.0, 125.1, 126.6, 127.0, 127.8, 128.0, 128.2, 128.3, 128.5, 128.7, 129.9, 130.1, 131.7, 137.2, 152.8, 153.6. HRMS calcd for C24H21NO2 (M＋＋1) 356.1645, found 356.1620. 1-苯基-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉(1e): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 5.16～5.29 (m, 2H), 5.86, 5.92 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 6.33, 6.52 (s, 1H), 6.89～7.34 (m, 15H). 1-(2-甲氧基苯基)-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉(1f): 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.67 (s, 3H), 3.94 (s, 1H), 5.05～5.26 (m, 2H), 5.78, 5.86 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.78～7.51 (m, 14H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 52.6, 55.4, 55.9, 68.0, 107.6, 107.8, 110.8, 111.3, 121.1, 121.3, 125.1, 125.2, 126.0, 126.6, 126.8, 127.3, 127.5, 127.6, 127.8, 128.1, 128.3, 128.5, 128.7, 129.2, 133.5, 136.1, 152.9, 154.0, 154.1, 154.9. HRMS calcd for C24H21NO3 (M＋＋1) 372.1594, found 372.1573. 1-(3-甲氧基苯基)-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉(1g): 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.68 (d, J＝24.2 Hz, 3H), 5.17～5.29 (m, 2H), 5.85, 5.92 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.29, 6.49 (s, 1H), 6.73～ 7.35 (m, 14H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 55.2, 5 8.2, 5 9.3, 68.3, 108.8, 109.1, 112.6, 112.9, 113.3, 119.0, 119.7, 125.0, 125.2, 125.4, 125.9, 127.3, 127.4, 127.5, 128.1, 128.3, 128.5, 128.7, 129.6, 130.3, 131.7, 136.0, 143.6, 144.3, 153.3, 159.7. HRMS calcd for C24H21NO3 (M＋＋1) 372.1594, found 372.1572. 1-(4-甲氧基苯基)-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉(1h): 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.74 (s, 3H), 5.16～5.29 (m, 2H), 5.85, 5.94 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 6.29, 6.49 (s, 1H), 6.72～6.87 (m, 2H), 7.05～7.35 (m, 12H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 55.4, 57.7, 58.6, 68.3, 109.0, 113.9,

氯沙坦中间体合成

SHORT PAPER 506A Rapid and Efficient Synthesis of 2-Butyl-5-Chloro-3H -Imidazole-4-Car-boxaldehyde K. Srinivas,* C. K. Snehalatha Nair, S. Ramesh, M. Pardhasaradhi Specialty Gas Based Chemicals & Processes Division, FCL Lab, Indian Institute of Chemical Technology, Hyderabad 500 007, India E-mail: kantevari@https://www.360docs.net/doc/6f12465532.html, Received 22 December 2003; revised 7 January 2004 SYNTHESIS 2004, No. 4, pp 0506–0508Advanced online publication:09.02.2004 DOI: 10.1055/s-2004-815961; Art ID:Z18103SS ? Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York Abstract: A rapid, efficient, cost effective procedure has been de-veloped for the synthesis of 2-butyl-5-chloro-3H -imidazole-4-car-boxaldehyde. Preparation of methyl pentanimidate was accomplished in just 12 hours, followed by a sequence of reactions without isolation and purification of the formed intermediates. The final compound was purified by simple acid-base treatment to get a product with 99.9% HPLC purity. Key words: imidazole, imidates, Vilsmeier reagents, nitrile, tetra-zole Introduction Losartan-K, popularly known as Cozaar, was the first non-peptide angiotensin II receptor antagonist to get ap-proval for the treatment of hypertension.1,2 Due to its high market value over the world,3 cost effective synthesis of its intermediates viz, 4-bromomethyl-2,2-biphenyltetra-zole 1 and 2-butyl-5-chloro-3H -imidazole-4-carboxalde-hyde (2) attracted the attention of several labora-tories.2,4–8 Having developed an efficient process 9,10 for the intermediate 1, we have now focused our interest on developing a novel procedure for the most important in-termediate 2 in the synthesis of Losartan-K (Scheme 1).The literature methods 4,7 developed for the preparation of 2 make use of 2-butyl 4-hydroxymethyl imidazole pre-pared via the reaction of pentanimidate hydrochloride, di-hydroxy acetone and ammonia at high temperature and pressure.11 The alcohol thus formed was then converted to 2 by oxidation-chlorination 12 or chlorination-oxidation 5methods. This procedure is not commercially viable be-cause of the use of high temperature and pressure and also due to the formation of dichloroimidazole as byproduct.Although later methods 12 employed trimethylsilyl (TMS)protected alcohol, the procedure is not suitable for com-mercial exploitation because of the added cost of TMS in the process. The alternate approach described by Griffith et.al,13,14 involve the preparation, isolation and distillation of methyl pentanimidate, its condensation with glycine and then cyclization-chlorination-formylation using Vils-meier reagents. In the above procedure, preparation of methyl pentanimidate in dibutyl ether itself takes six days for completion of the reaction, followed by work up pro-cedures at several stages to isolate and purify the interme-diates. In our attempts to prepare Losartan-K, we 15 have targeted a fast and industrially viable process for the preparation of 2. We herein report an improved and practical procedure for the preparation of 2-butyl-5-chloro-3H -imidazole-4-carboxaldehyde (2) (Scheme 2), wherein methyl pentan-imidate was made in just 12 hours without any solvent,followed by a sequence of reactions without isolation and purification of the formed intermediates. The final com-pound 2 was purified by simple acid-base treatment fol-lowed by recrystallization (99.9% HPLC purity). Results & Discussion Pentanimidate hydrochloride is generally prepared 4,14 by passing HCl gas through a solution of valeronitrile and MeOH in Et 2O–dibutyl ether at –15 °C to 0 °C and main-taining the reaction mixture at 4 °C for six days. Our re-peated attempts on this reaction made us realize that ether Scheme 1 D o w n l o a d e d b y : Z h e j i a n g U n i v e r s i t y . C o p y r i g h t e d m a t e r i a l.

乙酰苯胺的制备实验

乙酰苯胺的制备实验一、实验原理酰胺可以用酰氯、酸酐或酯同浓氨水、碳酸铵或（伯或仲）胺等作用制得。同冰醋酸共热来制备。这个反应是可逆的。在实际操作中，一般加入过量的冰醋酸，同时，用分馏柱把反应中生成的水（含少量的冰醋酸）蒸出，以提高乙酰苯胺的产率。主反应：二、反应试剂、产物、副产物的物理常数三、药品四、流程图

五、实验装置图（1）分馏装置（2）抽滤装置（3）干燥装置六、实验内容在60ml锥形瓶上装一个分馏柱，柱顶插一支200℃温度计，用一个小锥形瓶收集稀醋酸溶液。在锥形瓶中放入5.0ml（0.055mol）新蒸馏过的苯胺、7.4ml(0.13mol)冰醋酸和0.1g锌粉，缓慢加热至沸腾，保持反应混合物微沸约10min，然后逐渐升温，控制温度，保持温度计读数在105℃左右。经过40～60min，反应所生

成的水（含少量醋酸）可完全蒸出。当温度计的读数发生上下波动或自行下降时（有时反应容器中出现白雾），表明反应达到终点。停止加热。这时，蒸出的水和醋酸大约有4ml。在不断搅拌下把反应混合物趁热以细流慢慢倒入盛100ml冷水的烧杯中。继续剧烈搅拌，并冷却烧杯，使粗乙酰苯胺成细粒状完全析出。用布氏漏斗抽滤析出的固体，用玻璃瓶塞把固体压碎，再用5～10ml冷水洗涤以除去残留的酸液。把粗乙酰苯胺放入150ml热水中，加热至沸腾。如果仍有未溶解的油珠，需补加热水，直到油珠完全溶解为止。稍冷后加入约0.5g粉末状活性炭，用玻璃棒搅动并煮沸5-10min。趁热用保温漏斗过滤或用预先加热好的布氏漏斗减压过滤。冷却滤液，乙酰苯胺呈无色片状晶体析出。减压过滤，尽量挤压以除去晶体中的水分。产品放在表面皿上晾干后测定其熔点。产量：约5.0g。纯乙酰苯胺为无色片状晶体。熔点mp=114.3℃。（一）制备阶段 1.安装分馏装置：如图（1）所示，在100ml锥形瓶上装一个分馏柱，柱顶插一支200℃温度计，用一个100ml锥形瓶收集稀醋酸溶液。 2.加药品：在100ml锥形瓶中放入5ml新蒸馏过的苯胺、7.4ml冰醋酸和0.1g锌粉。

实验五乙酰苯胺的制备

实验五乙酰苯胺的制备及红外光谱鉴定一、实验目的 1. 掌握苯胺乙酰化反应的原理和实验操作。 2. 学习固体有机物提纯的方法——重结晶。 3、了解红外光谱法鉴定有机化合物结构的方法。二、实验原理 1、苯胺的乙酰化反应胺的酰化在有机合成中有着重要的作用。作为一种保护措施，一级和二级芳胺在合成中通常被转化为它们的乙酰基衍生物以降低胺对氧化降解的敏感性，使其不被反应试剂破坏；同时氨基酰化后降低了氨基在亲电取代反应（特别是卤化）中的活化能力，使其由很强的第Ⅰ类定位基变为中等强度的第Ⅰ类定位基，使反应由多元取代变为有用的一元取代，由于乙酰基的空间位阻，往往选择性的生成对位取代物。芳胺可用酰氯、酸酐或与冰醋酸加热来进行酰化，酸酐一般来说是比酰氯更好的酰化试剂，用游离胺与纯乙酸酐进行酰化时，常伴有二乙酰胺[ArN(COCH3)2]副产物的生成。但如果在醋酸-醋酸钠的缓冲溶液中进行酰化，由于酸酐的水解速度比酰化速度慢得多，可以得到高纯度的产物。但这一方法不适合于硝基苯和其它碱性很弱的芳胺的酰化。另外，酸酐的价格较贵，所以一般选羧酸。本反应是可逆的，为提高平衡转化率，加入了过量的冰醋酸，同时不断地把生成的水移出反应体系，可以使反应接近完成。为了让生成的水蒸出，而又尽可能地让沸点接近的醋酸少蒸出来，本实验采用较长的分馏柱进行分馏。实验加入少量的锌粉，是为了防止反应过程中苯胺被氧化。 NH2 +CH3COOH HN C CH3 O +H2O 2、乙酰苯胺的重结晶固体有机物在溶剂中的溶解度一般随温度的升高而增大。把固体有机物溶解在热的溶剂中使之饱和，冷却时由于溶解度降低，有机物又重新析出晶体。利用溶剂对被提纯物质及杂质的溶解度不同，使被提纯物质从过饱和溶液中析出。让杂质全部或大部分留在溶液中，从而达到提纯的目的。重结晶只适宜杂质含量在5%以下的固体有机混合物的提纯。从反应粗产物直接重结晶是不适宜的，必须先采取其他方法初步提纯，然后再重结晶提纯。重结晶提纯的一般过程为：（1）将不纯的固体有机物在溶剂的沸点或接近沸点的温度下溶解在溶剂中，制成接近饱和的浓溶液。若固体有机物的熔点较溶剂沸点低，则应制成在熔点温度以下的饱和溶液；（2）若溶液含有色杂质，可加入活性炭煮沸脱色；（3）过滤此热溶液以除去其中的不溶性物质及活性炭；

雷迪帕韦的合成及其主要中间体的研究进展

雷迪帕韦的合成及其主要中间体的研究进展摘要：雷迪帕韦（Ledipasvir），前身为GS-5885，是由吉利德科学公司开发的一种NS5A蛋白酶抑制剂[1]。雷迪替韦完成III期临床试验后，用于治疗基因型1丙型肝炎的雷迪帕韦/索非布韦的固定剂量组合的片剂，于2014年2月10日被美国药典收录。2014年10月10日组合产品雷迪替韦/索非布韦获得美国FDA批准，商品名Harvoni[2]。雷迪帕韦通过对NS5A 蛋白的抑制作用，从而阻断了病毒RNA的复制[3]。雷迪替韦拥有六个手性中心，其中处于桥杂环化合物1，3,4位与螺杂环6位上，这将是其合成工作中的重点?本文通过参考大量文献综述了雷迪替韦的合成研究进展及其最新的合成路线，并对其关键步骤——主要的中间体做出了深入的研究? 关键词：雷迪帕韦（Ledipasvir），NS5A抑制剂，丙肝,手性，中间体，制备。 1.简介: 丙型病毒性肝炎，简称为丙肝，是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等传播。丙肝的的潜伏期往往是1.5-2个月，经过一段的潜伏期之后，便出现肝炎的常见症状有疲乏、身体无力、食欲减退、部分出现黄疸等症状。丙肝患者右下腹部感觉不舒服，恶心呕吐，食欲减退。丙型肝炎发病机理仍未十分清楚，当HCV在肝细胞内复制引起肝细胞结构和功能改变或干扰肝细胞蛋白合成，可造成肝细胞变性坏死，表明HCV直接损害肝脏，导致发病起一定作用。但多数学者认为细胞免疫病理反应可能起重要作用，发现丙型肝炎与乙型肝炎一样，其组织浸润细胞以CD3+为主，细胞毒T细胞（TC）特异攻击HCV感染的靶细胞，可引起肝细胞损伤。[4] 雷迪帕韦(Ledipasvir),化学名称：GS-5885,英文化学名: Methyl N-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-Difluoro-7-[2-[(1S,2S,4R)-3-[(2S)-2-(methoxyc arbonylamino)-3-methylbutanoyl]-3-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-3H-benzimidazol -5-yl]fluoren-2-yl]-1H-imidazol-2-yl]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-3-methyl-1-ox obutan-2-yl]carbamate,CAS NO.：1256388-51-8,分子式C49H54F2N8O6,分子量为：889.00，其商品名为：Harvoni (与索非布韦组合)。化学结构为图1.1所示:

医药中间体合成及工艺复习题：

医药中间体合成及工艺复习题：一、简答题：20～25分 1、何为药物中间体（医药中间体）医药中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。 2、世界医药工业发展的特征是什么 a.与其他行业相比，医药工业受世界经济的影响较小 b. 产品更新换代速度较快 c. 行业研发费用大，利润率高 d. 行业集中度不断提高 e. 医药行业受各国医药政策影响很大 3、什么叫“基本药物目录”？有世界卫生组织提出的能够满足大部分人口卫生保健需要的药物目录。 4、世界原料药发展的大致趋势？ a.交易市场仍在扩大 b.生产向新、特、小发展 c.合同化生产趋势加强，合同合作方式多样化 d.原料药的生产中心将逐步向我国和印度转移 e.市场竞争日趋激烈 5、我国医药中间体发展的特征？ 1. 企业大多为私营企业，经营灵活，投资规模不大，基本在数百万到一两千万元之间； 2. 企业地域分布比较集中，主要以浙江台州和江苏金坛为中心； 3. 随着国家对环保日益重视，企业建设环保处理设施的压力正在加大； 4. 产品更新速度快，一般入市3～5年后利润率便大幅度下降，迫使企业必须不断开发新产品或改进工艺，才能获得较高的利润； 5.由于医药中间体生产利润高于一般化工产品，生产过程又基本相同，有越来越多的小型化工企业加入到生产医药中间体的行列，导致业内无序竞争日益激烈； 6.与原料药相比，生产中间体利润率偏低，而原料药与医药中间体生产过程又相似，因此部分企业不仅生产中间体，还利用自身优势开始生产原料药。 6、何为伪拟效应？何为阻断效应？有机分子中的氢原子被氟原子取代后，体积不会有较大的变化，从而使得含氟有机化合物往往不被生物体中的酶受体所识别，有机氟化合物能毫无困难的代替非氟母体进入生物体内参与到代谢过程中。即“伪拟效应” 含氟有机化合物中的C-F键的键能大于C-H键键能，且氟原子难以F+的形式离去，导致含氟有机化合物氧化还原稳定性很强，使在生物体内不易被代谢，阻碍其正常的代谢循环。即“阻断效应”(block effect)。 7、何为相转移催化剂(PTC)？能加速或者能使分别处于互不相溶的两种溶剂(液－液两相体系或固－液两相体系) 中的物质发生反应的催化剂。 8、相转移催化剂的优点有哪些？ (1)不使用昂贵的特殊溶剂,且不要求无水操作,简化了工艺 (2) PTC的存在,使参加反应的负离子具有较高的反应活性 (3)具有通用性,应用广泛 (4)原子经济性(合成过程中，合成方法和工艺应被设计成能把反应过程中所用的所有原材料尽可能多的转化到最终产物中

产能转移吡喹酮唯我独大.doc

产能转移吡喹酮唯我独大吡喹酮上市使用至今已有30多年历史，多年来，吡喹酮一直作为抗血吸虫病的主力药物和抗其他寄生虫的有效药物在临床一线应用，为人类健康起到了重要的作用。一线抗寄生虫药物吡喹酮最先由Seubere等人于1975年首先合成，德国默克（即现在的默克雪兰诺）和拜耳两药厂成功开发出药物制剂。1980年德国默克公司以商品名“Cesol”率先上市的吡喹酮，目前已在全世界范围内广泛应用。吡喹酮上市后，因其高效、低毒、抗寄生虫谱广、口服方便等特点，深受患者欢迎，销售额不断增加，市场占有率迅速扩大，很快成为世界上治疗血吸虫病和多种寄生虫病的主要药物。除用于人体外，它也广泛用作动物、家禽等的抗寄生虫治疗。吡喹酮又名环吡异喹酮、8440，为广谱抗寄生虫病用药，其抗蠕虫谱很广，对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫等均有杀灭作用。此外，它对并殖吸虫（肺吸虫）、华支睾吸虫、包虫、囊虫、孟氏裂头蚴、姜片虫、绦虫等也有杀灭作用。其作用特点是疗效高、剂量小、疗程短、代谢快、毒性小和口服方便。毋庸置疑，吡喹酮的问世是寄生虫病化疗史上的一项重大突破，现在，它仍是治疗多种寄生虫病的首选药物。《中国药典》自1985年版以来，修订的历版均将吡喹酮收载其中，同时亦被收载于美国、英国等许多国家的药典以及《欧洲药典》、《国际药典》等。目前，吡喹酮已被列入我国《基本医疗保险及工伤保险药品目录》中抗吸虫病药物的甲类品种。多年来，每当我国长江流域以及其他南方广大地区遭受洪水袭击后，吡喹酮作为预防和治疗血吸虫的一线药物，均发挥了很大的作用。产能占全球近半. 目前，全世界有多家公司生产吡喹酮，如德国默克、拜耳、Miles、韩国大宇等，产量最大的是拜耳公司，年产量达50多吨。但是，近年来因环保等各种原因，这些公司的产量均有不同程度的减少甚至停产。前几年，吡喹酮全世界年总产量为200吨左右。我国于1977年研发成功吡喹酮并开始临床试验，1982年正式投放市场。30余年来，我国吡喹酮年生产能力和产量均稳步上升。20世纪80年代，我国吡喹酮年生产能力不到20吨，年产量仅为10余吨，到20世纪90年代，年生产能力达到30多吨，年产量20余吨。20世纪末，我国吡喹酮的年生产能力已达到近50吨，年产量为35吨左右。多年来，南京制药厂、上海制药六厂为吡喹酮的主要生产企业，年产量和出口量占据全国80%以上的份额。21世纪以来，江苏、浙江、安徽等地有多家企业先后投入吡喹酮的生产，前些时候，浙江海正药业又与国外合作，兴建了年产40吨规模的吡喹酮生产线，这使我国的年生产能力增至150余吨，年产量80余吨，从而成为世界吡喹酮的主要生产国。现在全国共有吡喹酮生产批准文号25个，其中吡喹酮片剂生产批准文号有18个，吡喹酮原料药生产批准文号7个，原料药主要生产企业有：南京制药厂、浙江海正药业、常州亚邦制药、上海新华联制药、绍兴民生医药、江苏红豆杉药业、安徽省润康药业等。此外，全国还有多家化工企业也生产吡喹酮原料药作为兽用药并出口，如石家庄嘉一药业和上海嘉一药业最近共同打造了国内规模最大的吡喹酮原料药产销集团。上海嘉一公司的吡喹酮原料药已于2011年4月通过农业部GMP认证，产品质量符合USP、EP、CVP等最新版

乙酰苯胺的制备

一.实验目的 1.学习实验室制备芳香族酰胺的原理和方法。 2.训练固体有机物的热过滤、脱色、洗涤、重结晶、干燥等纯化技术。二.实验原理 NH 2+CH 3COOH 3+H 2O 芳香族酰胺通常用伯或仲芳胺与酸酐或羧酸反应制备，因为酸酐的价格较贵，所以一般选羧酸。本反应是可逆的，为提高平衡转化率，加入了过量的冰醋酸，同时不断地把生成的水移出反应体系，可以使反应接近完成。为了让生成的水蒸出，而又仅可能地让沸点接近的醋酸少蒸出来，本实验采用较长的分馏柱进行分馏。实验加入少量的锌粉，是为了防止反应过程中苯胺被氧化。三.试剂及物理常数四、实验流程 5ml 苯胺 7.4ml 冰醋酸0.1g 锌粉称重计算产率五、仪器装置

依折麦布中间体的合成工艺研究

依折麦布中间体的合成工艺研究蔡金刚１赵世明２＊，罗振福２肖如亭１１．天津理工大学化学化工学院，天津３００１９１；２．天津药物研究院化学制药部，天津３００１９３摘要：以氟苯和戊二酸酐为起始原料，经傅－克反应、羰基保护、水解、酰胺化、偶联反应，合成了依折麦布（Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）的重要中间体（Ｓ）－３－｛４－［２－（４－氟苯基）－［１，３］－二氧杂环戊烷－２－基］－丁酰｝－４－苯基－噁唑烷－２－酮（＿１），总收率３６．７％，该工艺反应条件温和、原料价廉易得、收率较高，具有工业化前景。依折麦布；依折麦布；中间体；合成Ｒ９７９．１＋２Ａ１００９－９２１２（２０１１）０４－００３７－０３Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ　ｏｆ　ＥｚｅｔｉｍｉｂｅＣＡＩ　Ｊｉｎ－ｇａｎｇＺＨＡ０　Ｓｈｉ－ｍｉｎＬＵＯ　Ｚｈｅｎ－ｆｕＸＩＡ０　Ｒｕ－ｔｉｎｇ蔡金刚（１９８４－），男，湖北孝感人，硕士研究生，研究方向：化学工艺。（Ｅ－ｍａｉｌ：ｃａｉｊｉｎｇａｎｇ２００２＠１６３．ｃｏｍ）赵世明，副研究员，从事新药开发研究。（Ｅ－ｍａｉｌ：　ｚｈａｏｓｍ＠ｔｊｉｐｒ．ｃｏｍ）２０１１－０６－２２

２实验部分

＠＠［１］Ｍｅｎｇ　Ｃ　Ｑ，　Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ．　Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ［Ｊ］．　Ｃｕｒｒ　Ｏｐｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇ　Ｄｒｕｇｓ，　２００２，　３　（３）：　４２７．＠＠［２］苏雨，蒋述斌．依折麦布联合降脂治疗及其多效性研究进展［Ｊ］．中国新药杂志，２０１０，１９　（８）：　６６６－６７０．＠＠［３］蔡正艳，宁奇，周伟澄．Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ合成路线图解［Ｊ］．中国医药工业杂志，２００４，３５　（４）：　２５１－２５３．＠＠［４］Ｂｏｄｉ．　Ｐｒｏｃｅｓｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ　ａｎｄ　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ　ｕｓｅｄ　ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｐｒｏｃｅｓｓ：　ＷＯ，　２００７０７２０８８［Ｐ］．２００７－０６－２８．＠＠［５］Ｓａｗａｎｔ．Ｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆ　ａｚｅｔｉｄｉｎｏｎｅｓ：ＷＯ，２００７０１７７０５［Ｐ］．　２００７－０２－１５．＠＠［６］Ｅｓｃｕｄｅ　Ａ　Ｇ．　Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ　ｆｏｒ　ｐｒｅｐａｒｉｎｇ　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｕｓｅｆｕｌ　ｆｏｒ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ：ＵＳ，２００９０２２７７８６　［Ｐ］．２００９－０９－１０．

药物化学课后练习题

一、单项选择题 ?1异戊巴比妥可与吡啶和硫酸铜溶液作用，生成B ?A. 绿色络合物 B. 紫色络合物 ?C. 白色胶状沉淀D. 氨气 ?E. 红色溶液 ?2异戊巴比妥不具有下列哪些性质C ?A. 弱酸性 B. 溶于乙醚、乙醇 ?C. 水解后仍有活性 D. 钠盐溶液易水解 ?E. 加入过量的硝酸银试液，可生成银沉淀单项选择题 ?3苯巴比妥不具有下列哪种性质 ? A.呈弱酸性 B.溶于乙醚、乙醇 ? C.有硫磺的刺激气味 D.钠盐易水解 ? E.与吡啶,硫酸铜试液成紫堇色 ?4苯巴比妥可与吡啶和硫酸铜溶液作用,生成 ? A.绿色络合物 B.紫堇色络合物 ? C.白色胶状沉淀 D.氨气 ? E.红色四、多项选择题 ?1影响巴比妥类药物镇静催眠作用的强弱和起效快慢的理化性质和结构因素是ABDE ?A. pKa B. 脂溶性 ?C . 5位取代基的氧化性质 ?D. 5取代基碳的数目 ?E. 酰胺氮上是否含烃基取代多项选择题 ?2巴比妥类药物的性质有ABDE –A具有内酰亚胺醇-内酰胺的互变异构体 –B与吡啶和硫酸酮试液作用显紫蓝色 –C具有抗过敏作用 –D作用持续时间与代谢速率有关 –E pKa值大，未解离百分率高 ?1．写出巴比妥类药物的基本结构，为什么巴比妥酸无活性？为什么巴比妥C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才有疗效? ?2．为什么苯巴比妥显弱酸性，可与碱成盐。为什么苯巴比妥钠须制成粉针剂？?3．巴比妥药物具有哪些共同的化学性质? ?4．巴比妥药物化学结构与其催眠作用持续时间有何关系? ?2-46、巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烃取代丙二酸二乙酯的a氢时，当两个取代基大小不同时，一般应先引入大基团，还是小基团？为什么？