2013——研究生讲座——肿瘤微环境简介
肿瘤微环境
• 周细胞：
• 间充质细胞分化、纤维母细胞转分化 • 内皮细胞转分化 • 骨髓 Sca1+ 前体：表达 PDGFR-b ，可分化为 NG2+Desmin+ 周细胞
• ECM产生：胶原、fibronectin，形成组织的结构框架，即基 质stroma
• ECM重塑：
• ①产生张力和蛋白酶，形成 ECM 通道 Track ，使肿瘤细胞跟随 CAF沿 着这些 ECM 通道侵袭; • ② ECM 交联和成束，造成基质僵化（ stiffening ），进而通过浓缩 生长因子促进肿瘤细胞增殖、通过整合素信号激活 PI3K/AKT ，促使
• 产生更多 的炎性因 子，Fra bibliotek进 炎症• 致突变作用：产生NO • 促癌作用：表达生 、ROS，引起上皮细 长因子，突变的上 胞基因突变；突变细 皮细胞分裂，使基 胞基因组不稳定 因突变固化
（1）促进生长
1. 提供有丝分裂因子促进肿瘤细胞和其他基质细胞增殖，包 括EGF、TGF-b、FGF、TNF-a、IL、chemokine 、组胺、肝 素等； 2. 产生蛋白酶释放结合于ECM的生长因子。
• 表现型
• 细胞表面分子、分泌分子 ( 趋化因子、细胞因子、小分子
代谢物）、特定基因表达
• 功能后果
• 吞噬、杀灭、抗原提呈、免疫调节
极化与疾病的关系
• 炎症和免疫：I型 vs II型应答；炎症的消退 (resolution)
• 炎症小体的激活：尚不清楚
• 感染：细菌感染vs寄生虫感染
• 纤维化：M2？
• 招募巨噬细胞：
• 合成 CCL2 ，通过 CCR2 招募炎性单核细胞。
• • • • （ 1 ） CCL2 促进单核细胞项乳腺 CAF 球的侵润； （ 2 ）分泌 CCL2 的 CAF 促进巨噬细胞进入移植的乳腺癌、消除 CCL2 降低 乳腺癌转移； （ 3 ）在乳腺癌肺转移模型中，基质来源的 CCL2 促进炎性单核细胞招 募和转移，以及转移灶肿瘤生长； （ 4 ）肿瘤教育过的基质细胞招募单核细胞和巨噬细胞到肿瘤，促进 肿瘤生长，并依赖于 CCR2 。
肿瘤微环境构成
肿瘤微环境构成肿瘤微环境是指肿瘤细胞生长、增殖和转移的微环境，由多种细胞、基质、信号分子、营养物质等构成。
下面将详细介绍肿瘤微环境的构成成分：1.肿瘤细胞肿瘤细胞是肿瘤微环境的核心成分，它们通过分泌多种生长因子、信号分子等调节自身增殖、分化、迁移等生物学行为。
同时，肿瘤细胞也能感知和响应微环境中的变化，适应性地改变自身的生物学行为。
2.基质细胞基质细胞包括成纤维细胞、脂肪细胞、骨髓间充质干细胞等。
这些细胞在肿瘤微环境中分泌大量的生长因子、细胞因子等，促进肿瘤细胞的增殖、分化、迁移等生物学行为。
同时，基质细胞也能通过与肿瘤细胞的相互作用，影响肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。
3.免疫细胞免疫细胞是肿瘤微环境中的重要成分，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞等。
这些细胞能够识别和攻击肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的生长和转移。
然而，在肿瘤微环境中，免疫细胞的功能往往受到抑制，无法有效地发挥抗肿瘤作用。
4.血管和淋巴管血管和淋巴管为肿瘤微环境提供营养物质和氧气供应，同时也负责将代谢废物排出体外。
在肿瘤的生长和转移过程中，血管和淋巴管的生成和重塑扮演着重要角色。
5.细胞外基质细胞外基质是由基质细胞分泌的一类分布和聚集在细胞表面、间质和血管周围的蛋白质、多糖和胶原等物质。
这些物质能够为肿瘤细胞的生长提供支架和支持，同时也参与调节肿瘤细胞的生物学行为。
6.信号分子信号分子是肿瘤微环境中传递信息的关键分子，包括生长因子、细胞因子、激素等。
这些分子能够通过与肿瘤细胞表面受体结合，传递调节肿瘤细胞生长、分化、迁移等生物学行为的信息。
7.营养物质肿瘤微环境中的营养物质主要来自血液供应，包括葡萄糖、氨基酸、脂肪酸等。
这些物质为肿瘤细胞的生长提供能量和合成生物分子的原料。
同时，肿瘤细胞也能通过调节自身代谢适应微环境中的营养变化。
肿瘤微环境的研究与肿瘤治疗策略
肿瘤微环境的研究与肿瘤治疗策略肿瘤微环境指的是肿瘤细胞周围的生态环境，包括肿瘤细胞、间质细胞、血管、免疫细胞、细胞外基质等组成。
它是一个相互作用的复杂系统，对于肿瘤的发生、发展和治疗具有重要影响。
本文将介绍肿瘤微环境的研究进展以及相关的肿瘤治疗策略。
一、肿瘤微环境的特点和作用机制肿瘤微环境具有以下几个特点：1）高度异质性：肿瘤微环境中存在多种细胞类型，如肿瘤细胞、免疫细胞、内皮细胞等，它们在结构和功能上存在差异；2）促进肿瘤进展：肿瘤微环境中的组分可以促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移；3）调节免疫应答：肿瘤微环境可以抑制免疫细胞的功能，使肿瘤细胞逃脱免疫监测；4）影响药物疗效：肿瘤微环境中的组分可以影响抗肿瘤药物的吸收、分布和代谢。
肿瘤微环境对肿瘤的发生和发展起着重要的作用。
研究表明，肿瘤微环境可以提供肿瘤细胞生长和转移所需的营养物质和氧气；调节肿瘤细胞的分化和增殖；促进肿瘤侵袭和转移；抑制免疫细胞杀伤肿瘤细胞的作用，等等。
因此，深入了解肿瘤微环境的特点和作用机制，对于制定有效的肿瘤治疗策略具有重要意义。
二、肿瘤微环境的研究进展近年来，随着生物技术的不断发展，人们对于肿瘤微环境的研究取得了一系列突破。
首先，通过单细胞测序技术，揭示了肿瘤微环境中不同细胞类型的基因表达模式和功能，并发现了许多调控肿瘤发展的关键因子。
其次，利用三维细胞培养和动物模型等体外和体内实验手段，模拟了肿瘤微环境的复杂相互作用，有助于我们更好地理解其调控作用。
此外，新型成像技术的应用，如多光子显微镜、小动物活体成像等，为我们观察和分析肿瘤微环境提供了强大工具。
三、肿瘤治疗策略基于对肿瘤微环境的深入研究，人们已经提出了多种肿瘤治疗策略。
首先，针对肿瘤微环境中的免疫细胞抑制作用，人们开发了免疫检查点抑制剂，通过激活免疫细胞杀伤肿瘤细胞，达到抗肿瘤的效果。
其次，针对肿瘤微环境中的血管生成，人们研发了抗血管生成药物，抑制肿瘤的血液供应，减少营养物质和氧气的供应。
肿瘤微环境的研究和治疗
肿瘤微环境的研究和治疗肿瘤微环境（TME）是指包括肿瘤细胞、免疫细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、淋巴细胞等组成的体内和肿瘤细胞之间的相互作用网络。
近年来，越来越多的研究表明，TME对肿瘤的发生、发展和转移起着至关重要的作用，因此从TME角度出发的肿瘤治疗已经成为了热点研究领域。
1. TME对肿瘤的影响现代医学认为，肿瘤并非单一的病因，而是由于多种因素的相互作用所导致的疾病。
TME作为其中一个重要因素，它直接或间接地影响着肿瘤的生长、浸润和扩散。
1.1 TME对肿瘤生长的影响TME中的成纤维细胞可以通过分泌胶原蛋白、纤维连接蛋白等蛋白质促进肿瘤细胞的生长和增殖。
同时，TME中的免疫细胞也可以通过分泌生长因子如VEGF、PDGF等来刺激肿瘤细胞的生长和扩散。
此外，TME中的基质可以为肿瘤细胞提供良好的环境，包括高氧、高营养和高生长因子浓度等。
1.2 TME对肿瘤浸润和转移的影响TME中的免疫细胞既可以抵御肿瘤细胞的入侵和扩散，也可以促进肿瘤细胞的转移。
其中，肿瘤相关巨噬细胞和T细胞可以通过释放细胞因子、酶类等物质刺激肿瘤细胞的入侵和浸润。
同时，TME中的成纤维细胞和内皮细胞也可以通过提高肿瘤细胞的浸润活力和活性来促进肿瘤细胞的转移。
2. TME治疗的研究现状随着TME的重要性逐渐被认识，越来越多的研究者开始从TME角度出发，研发肿瘤新治疗药物。
2.1 免疫治疗免疫治疗是近年来肿瘤治疗的一大突破，它通过激活肿瘤患者的免疫系统来杀死肿瘤细胞。
免疫治疗最初主要针对CTLA-4、PD-1及PD-L1等多种免疫逃逸抑制信号通路进行干预，通过激活T细胞、NK细胞等免疫细胞来抵御肿瘤细胞的发展和转移。
目前，免疫治疗已经成为了多种恶性肿瘤治疗中的重要手段。
2.2 靶向治疗靶向治疗是一种利用小分子靶向抑制剂、单克隆抗体、肽类抑制剂、RNAi等药物作用于靶点分子上，从而干扰肿瘤细胞生长和浸润的新型治疗方法。
靶向治疗主要靶向的是肿瘤细胞表面的受体、信号传递通路、免疫调节分子等，以有效地削弱肿瘤细胞的生长能力。
肿瘤微环境
肿瘤血管的结构异常
51
肿瘤血管结构异常的功能后果
血管结构异常
血管分布不均匀，部 分区域血流停滞，加 重缺氧 EC-EC、PVC-EC以及 PVC-PVC连接松弛， 增加血管渗漏
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• 实质细胞(上皮)与间质细胞(间充质、血管、免疫、ECM)之 间的相互作用是发育的正常调控方式 • 细胞间相互作用主要由旁分泌和细胞直接相互作用完成 • 作用分子及其信号途径极端复杂，并存在广泛串话
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1. 血管细胞
2. 免疫细胞
3. 间充质细 胞和细胞外基 质
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第二节、肿瘤的新生血管形成
3
Bad gene
Bad cell
Bad organ
持续增殖信号 逃避增殖抑制 免疫逃避 复制永生化 促肿瘤炎症 侵袭和转移 诱导血管形成 基因组不稳定和突变 对抗细胞死亡 能量代谢失控 4
肿瘤中除了肿瘤细胞以外的组织细胞和细胞外基质
组成：间质细胞
血管细胞：内皮细胞；周细胞 免疫细胞：天然免疫细胞；适应性免疫细胞 纤维母细胞：间充质细胞；肌纤维母细胞 细胞外基质
•在胞浆结合于talin 和a-actinin ，进而结合于 actin 微丝，使得细胞 可以通过收缩 actin 微丝而沿着固相的 ECM 迁移 •Outside-in：ECM 调控细胞增殖、分化、生存、凋亡 •Inside-out：胞内变化改变Integrin 构象和配体亲和力
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• 缝隙连接：gap junction ，以6个Connexin分子为一组，形 成中空的跨膜通道；一个细胞的通道复合物再与另一个细 胞的通道复合物相接，形成细胞之间胞浆的沟通，细胞之 间有15~40nm空隙。传递离子和MW小于1500的分子
肿瘤的微环境优秀课件
母鼠子宫
正常胚胎
结论：微环境对肿瘤的产生至关重要！
肿瘤的微环境
the Tumor Microenvironment
临八1305班 冯昊
1.肿瘤微环境 简介
1.肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的复杂环境， 主要是由多种不同的细胞外基质和基质细胞组成
2.肿瘤微环境的成分与肿瘤细胞之间存在相互刺 激作用，从而促进肿瘤进展和肿瘤细胞的转移
血管内皮细胞
2.基质细胞 血管内皮细胞
倒推：
VEGF因子
肿瘤生长 氧气和营养 肿瘤血管 内皮细胞激活
恶性循环！
抑制血管生成基因被沉默
2.基质细胞 血管内皮细胞
细胞外基质（ECM)
2.细胞外基质 分类
细胞外基质
基质金属蛋白酶
基质蛋白
氧气含量
3.细胞外基质 基质金属蛋白酶
基质金属蛋白酶（MMP）
4.总结
总结
4.总结
肿瘤细胞微环境的组成：
肿瘤微环境
基质细胞
细胞外基质
成纤维细胞 炎症免疫细胞
脂肪细胞 内皮细胞
基质金属蛋白酶
基质蛋白
4.总结
微环境对肿瘤 产生和转移的影响
图示：
细胞外基质 基质细胞
肿瘤发生
细胞外基质 基质细胞
肿瘤转移
5.参考文献
参考文献
癌症相关成纤维细胞（CAFs）
图示：
CAF促进 肿瘤发生
CAF促进 肿瘤转移
2.基质细胞 炎症相关免疫细胞
炎症相关免疫细胞
2.基质细胞 炎症相关免疫细胞
巨 噬 细 胞
2.基质细胞 炎症相关免疫细胞
炎症相关免疫细胞
1.慢性炎症能够通过多种机制导致肿瘤进 展，其中包括能够造DNA 损伤的活性氧 和活性氮的释放 2.巨噬细胞通过抑制肿瘤基质中炎性T 细 胞的肿瘤抑制活性和释放细胞因子来加速 肿瘤进展
肿瘤的微环境研究
肿瘤的微环境研究肿瘤的微环境研究是肿瘤学中的重要分支，通过深入研究肿瘤细胞周围的细胞、细胞外基质以及各种分子信号物质的组成和相互作用，可以更好地理解肿瘤的形成、发展和治疗机制。
本文将介绍肿瘤的微环境研究的基本概念、研究方法和一些重要的研究成果。
一、肿瘤微环境的基本概念肿瘤微环境指的是肿瘤细胞周围的细胞、细胞外基质以及其他分子信号物质所组成的特殊环境。
肿瘤细胞与其周围的微环境密切相互作用，形成复杂的细胞-细胞和细胞-基质相互作用网络，这些相互作用在肿瘤的生成、进展和转移中起着重要的调控作用。
肿瘤微环境组成复杂，包括肿瘤细胞、炎症细胞、成纤维细胞、内皮细胞等各种免疫细胞和细胞外基质成分。
二、肿瘤微环境的重要成分与作用1. 肿瘤细胞：肿瘤细胞是肿瘤微环境中最主要的成分。
它们通过与细胞外基质和免疫细胞的相互作用，促进肿瘤的生长、侵袭和转移。
肿瘤细胞可以通过分泌大量的细胞因子和趋化因子，吸引炎症细胞和免疫细胞浸润到肿瘤组织中，从而形成肿瘤微环境。
2. 炎症细胞：炎症细胞是肿瘤微环境中的重要成分之一。
它们参与了肿瘤相关炎症的发生和维持。
炎症细胞可以产生大量的细胞因子（如肿瘤坏死因子、白介素等）和趋化因子，促进肿瘤细胞的生长、侵袭和转移，并抑制免疫细胞的杀伤作用。
3. 成纤维细胞：成纤维细胞是肿瘤微环境中的主要成分。
它们可以产生大量的胶原蛋白和其他基质分子，形成肿瘤周围的纤维化环境，为肿瘤细胞提供生长和扩散的支持。
4. 内皮细胞：内皮细胞是微环境中的重要成分之一。
它们可以通过产生多种细胞因子和趋化因子，影响肿瘤的血管生成，为肿瘤提供养分和氧气，并促进肿瘤细胞的侵袭和转移。
三、肿瘤微环境的研究方法研究肿瘤微环境需要运用多种实验方法和技术。
以下是一些常用的研究方法：1. 细胞培养：通过体外培养肿瘤细胞、免疫细胞和其他细胞，可以模拟肿瘤微环境的组成和相互作用。
2. 动物模型：利用小鼠、大鼠或其他动物建立肿瘤模型，可以研究肿瘤在整个生理环境中与周围组织和器官的相互作用。
肿瘤微环境：Tumormicroenvironment（TME）简介
肿瘤微环境：Tumormicroenvironment（TME）简介肿瘤细胞与其所处的微环境是一个功能整体，肿瘤细胞看做是种子，而肿瘤细胞所处的微环境看做是土壤，肿瘤细胞与其微环境相互影响，共同进化，促进了肿瘤的产生。
肿瘤微环境tumor microenvironment, 简称TME, 主要由肿瘤细胞，及其周围的免疫和炎症细胞，肿瘤相关的成纤维细胞，和附近的间质组织，微血管, 以及各种细胞因子和趋化因子构成，是一个复杂的综合系统，可以分成以免疫细胞为主的免疫微环境和成纤维细胞为主的非免疫微环境。
图示如下可以看到，在肿瘤组织内部存在了一些其他类型的细胞，这些细胞进入到肿瘤组织的现象称之为浸润。
浸润到肿瘤内部的淋巴细胞称之为肿瘤浸润淋巴细胞，tumor infiltration lymphocytes, 简称TILs, 包括了T淋巴细胞，B淋巴细胞，巨噬细胞(Macrophage)，自然杀伤（NK）细胞，髓源性抑制细胞（MDSC）和发挥抗原呈递作用的树突状细胞(Dendritic cell, DC)。
浸润到肿瘤内部的淋巴细胞介导了免疫抑制的肿瘤微环境，帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸，促进肿瘤的恶性发展，其中肿瘤相关的巨噬细胞tumor-associated macrophage,简称TAM和调节性T细胞regulatory T cells, Tregs起到了主要作用。
除了免疫细胞外，在肿瘤内部还有成纤维细胞，血管内皮细胞，等基质细胞的浸润，构成了肿瘤非免疫微环境。
肿瘤相关的成纤维细胞cancer-associated fibroblasts, 简称CAFs, 可以释放基质细胞衍生因子，促血管生成因子等，促进肿瘤细胞生长和肿瘤血管的新生，血管内皮细胞则主要介导肿瘤血管的新生，共同为肿瘤的生成和转移提供助力。
肿瘤细胞和肿瘤微环境是相辅相成的，肿瘤微环境的异质性和肿瘤患者对于免疫疗法的不同响应率存在这密不可以的关系，已经有研究表明肿瘤免疫微环境和免疫治疗疗效之间的关联，通过对肿瘤免疫微环境进行分型，可以更好的指导临床治疗，实现精准医疗。
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肿瘤是个系统性疾病
肿瘤是一种组织（间质、血管、微环境），不是一堆肿瘤细胞 免疫功能失控，肿瘤患者的免疫系统不是简单的低下：
保护肿瘤生长的免疫细胞：功能增强 抑制肿瘤细胞的免疫细胞：功能低下
肿瘤的免疫编辑
免疫成分在肿瘤发生过程中 的作用
Elimination corresponds to immunosurveilliance
Tumor inject site
6. Gadd45 β is important for lymphocytes in tumor surveillance
* P<0.05
CD4+T Cells Adoptive Transfer and B16 inoculation
WT CD4+T
+
WT splenocytes depleted CD4+T
Tumor specific CD4+T and CD8+T cells home to tumor site along a chemokine gradient .
Elimination corresponds to immunosurveilliance
The host immune system and any tumor variant that has survived in the elimination process enter into the dynamic equilibrium:
Tumor inject site Tumor sizes were measured every 2 days.
Freeze down the tissue of tumor site.
Fig 4 Gadd45β-/- mice or WT mice were injected subcutaneously with 2.5X104 B16 cells/mouse, tumor sizes were measured every 2 days. These data are from 3 separated experiments.
The host immune system and any tumor variant that has survived in the elimination process enter into the dynamic equilibrium:
*lymphocytes and IFN-γ exert potent selection pressure. *A tumor bed is containing many genetically unstable and rapidly mutating tumor cells.
Dunn G,et al.Nature immunology. 2002.3(11):991
Solid tumors reach a certain size: Grow invasively, require an enhanced blood supply. Inflammatory signals leading to recruitment of cells of innate immune system: macrophages, DCs, γδ-T, NK and NKT. Produce IFN-γ
肿瘤微环境简介
苏州大学免疫学系 居颂光
？
肿瘤微环境
如果仅仅关注肿瘤细胞，那我们在盲人摸象
Sid P. Kerkar and Nicholas P. Restifo. Cancer Res 2012;72:3125-3130.
肿瘤研究≠肿瘤细胞研究
一个世纪的观念：肿瘤是局部组织/器官细胞异常生长形成的疾病
• 大量的研究报道表明:CD4+CD25+Treg细胞是抑制机体抗肿瘤免疫
பைடு நூலகம்
应答的关键成分之一，例如：
• Woo等发现在非小细胞肺癌和卵巢癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞中 Treg的含量明显增多； • 在胃肠道肿瘤患者中CD4+CD25-T细胞明显减少而Treg细胞数量增 多，而且Treg细胞数量的增高与较差的预后和较低的生存率高度
The initial IFN-γ starts a cascade of immune response: 1.Induction of chemokines:CXCL10,CXCL9,CXCL11.Block neovascularization of tumor, recruit macrophages, DCs ,γδ-T, NK and other immune cells. 2.Antiproliferation of developing tumor. 3.The activation of cytocidal activity in macrophages and NK cells entering the tumor. Dead tumor cells or tumor cells debris are ingested by DC and are trafficked to the draining lymph node.
Dunn G,et al.Nature immunology. 2002.3(11):991
肿瘤细胞
肿瘤抗原
Olivera J. Finn, Ph.D.
N Engl J Med 2008;358:2704-15
肿瘤抗原的加工提呈
Olivera J. Finn, Ph.D. N Engl J Med 2008;358:2704-15
TH17 cells and antitumour immunity
肿瘤微环境中的抑制性成分——Treg细胞
Treg细胞定义
• 1995由Sakaguchi等发现了机体重要的负性免疫调节成分— —调节性CD4+CD25+ T细胞（regulatory T cell, Treg）。随后 的研究根据细胞内标记分子Foxp3和细胞膜分子CD127表达 与否，将经典的Treg细胞定义为CD4+CD25+ Foxp3+CD127low/neg T细胞。 • 通过细胞间接触依赖机制发挥作用或分泌IL-10和TGF-β等 细胞因子，Treg细胞抑制CD4+25-T细胞、CD8+T细胞和树 突状细胞等其他免疫细胞的活性和功能。
Donor
WT
KO
Check tumor formation from injected sites Host 500 Rad 500 Rad Skin of injected sites or opposite sites was resected and freeze down immediately
*lymphocytes and IFN-γ exert potent selection pressure. *A tumor bed is containing many genetically unstable and rapidly mutating tumor cells.
Survival tumor variants that have acquired insensitivity to immunologic detection and/or elimination begin to expand in uncontrol manner.
Survival tumor variants that have acquired insensitivity to immunologic detection and/or elimination begin to expand in uncontrol manner.
Dunn G,et al.Nature immunology. 2002.3(11):991
非小细胞性肺癌（NSCLC）与Treg新亚群
Fig 1
Fig.2
Fig 3
Fig 4
CD8+T细胞在肿瘤免疫中的作用
肿瘤微环境中的“正性”免疫成分
Gadd45b KO mice were challenged with melanoma cells: B16
Gadd45β-/- mice or Het/WT mice were injected into intradermally of flank skin with 2.5X104 B16 cells/mouse.
1.Tumor growth is kept in check by the cytocidal NK and mocrophages.
2.CD4+T and CD8+T cells that are specific for tumor antigens are developing in draining lymph node.
相关；
• Curiel 等报道，在卵巢癌中Treg细胞能抑制T细胞介导的特异性抗 肿瘤免疫应答，并且有利于肿瘤的生长； • 因此研究者希望通过减少Treg细胞的数量或降低其活性来开辟治 疗肿瘤免疫治疗的新途径。例如，以Foxp3为靶点清除荷瘤小鼠
体内的Treg细胞后肿瘤会消退。
Treg细胞的作用机制
Nature.2005,5:263
肿瘤患者的免疫状态是有别于正常人的
免疫稳态的。
肿瘤微环境中的免疫细胞
Differentiation of helper T cell subsets
TH17 cells in tumour immunity and Immunotherapy. NATuRE REVIEWS | Immunology. doi:10.1038/nri2742
N Engl J Med 2006;355:1253 - 1261.