施慧达(苯磺酸左旋氨氯地平)课件
苯磺酸左氨氯地平
苯磺酸左氨氯地平Benhuangsuan Zuo'anlüdipingLevamlodipine Besylate O NH 2CH 3H 3C ,SO 3HC 20H 25ClN 2O 5·C 6H 6O 3S 567.05 本品为（4s ）-2-[（2-氨基乙氧基）甲基]-4-（2-氯苯基）-6-甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸-3-乙酯，5-甲酯苯磺酸盐。
按无水与无溶剂物计算，含C 20H 25ClN 2O 5·C 6H 6O 3S 应为98.5%～102.0%。
【性状】本品为白色或类白色粉末；无臭，味微苦，有引湿性。
本品在甲醇、乙醇中易溶，在水中微溶。
比旋度 取本品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml 中含50mg 的溶液，依法测定（中国药典2015年版四部通则0621），比旋度为-24.2°至-28.3°。
【鉴别】（1）取本品约20mg ，加甲醇4ml ，超声20分钟，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取苯磺酸左氨氯地平对照品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml 中含5mg 的溶液，作为对照品溶液。
照薄层色谱法（中国药典2015年版四部通则 B Ⅴ）试验，吸取上述两种溶液各10μl ，分别点于同一硅胶G 薄层板上，以甲基异丁基酮-冰醋酸-水（2:1:1）的上层液为展开剂，展开，晾干，喷以稀碘化铋钾试液。
供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液的主斑点的位置和颜色相同。
（2）在右氨氯地平项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与系统适用性溶液中左氨氯地平峰的保留时间一致。
（3）取本品适量，加盐酸溶液（0.9→1000）溶解并稀释制成每1ml 中含10μg 的溶液，摇匀，滤过，取续滤液照紫外-可见分光光度法（中国药典2015年版四部通则0401），在200～400nm 范围内扫描，在239nm 和365nm 的波长处有最大吸收，在225nm 的波长处有最小吸收。
苯磺酸左旋氨氯地平片
苯磺酸左旋氨氯地平片通用名：苯磺酸左旋氨氯地平片曾用名：施慧达瑞舒欣生产厂家：吉林天风制药鲁南制药集团英文名：LEVAMLODIPINE BESYLATE TABLETS 拼音名：BENHUANGSUANZUOXUAN'ANLUDIPING PIAN药品类别：抗高血压药适应症：（1）高血压（单独或与其他药物合并使用）（2）心绞痛：尤其自发性心绞痛（单独或与其他药物合并使用）性状：本品为白色片。
本品主要成份及其化学名称为：(-)3-乙基-5-甲基-2-（2-氨乙氧甲基）-4-（2-氯苯基）-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，结构式为：分子式：C20H25N2O5Cl·C6H6O3S分子量：567.1 药理毒理：苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)。
心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。
本品选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。
其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。
本品是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。
治疗剂量下，体外实验可观察到负性肌力作用，但在整体动物实验中未见。
本品不影响血浆钙浓度。
15项随机双盲、安慰剂对照的临床试验证实了本品的抗高血压作用。
轻中度高血压患者每日服药一次，可以24小时降低卧位和立位血压，长期使用不引起心率或血浆儿茶酚胺显著改变。
降压效果平稳，峰谷值差别不大。
降压效果和剂量相关，降压幅度与治疗前血压相关，中度高血压者（舒张压105-114mmHg）的疗效比轻度高血压者（舒张压90-104mmHg）高，血压正常者服药后没有明显作用。
本品降低舒张压的作用在老年人和年轻人中相似，降低收缩压的作用对老年人更强。
本品缓解心绞痛的准确机制尚不明确，但可能在运动时，本品通过降低外周阻力（后负荷）减少心脏做功和速率血压乘积，减少心肌氧需治疗劳力型心绞痛；通过抑制钙离子、肾上腺素、5-羟色胺和血栓素A2引起的冠状动脉和小动脉收缩，恢复缺血区血供治疗自发性心绞痛。
施慧达—神内科
谢 谢！
Jack V Tu, et al. The Lancet.2010,7(376):74-75
风险比 百分百(%)
2.64 2.09 1.65 1.35 0.69 1.36 1.51 1.30 1.89 1.30 1.35 34.6 18.9 26.5 18.8 28.5 5.0 3.8 6.7 24.9 4.6 5.2
120.0 110.0
1天
2天
3天
4天
5天
6天
7天
吕志华. 医药导报: 2007;5(26)
施慧达有效控制微创脑出血术后轻中度高血压
160 140
129 128 159
收缩压
舒张压
血压 (mmHg)
120 100 80 60
101 88 86
124
121
76
75
0d
2d
14d
28d
42d
治疗42d后，收缩压、舒张压与治疗前比较降低显著(P<0.05,n=42)
吕志华. 医药导报: 2007;5(26)
施慧达能减小脑梗死体积
与硝苯地平、利尿剂相比，施慧达减少脑梗死体积更显著
入院时
180.0 150.0 120.0 90.0 60.0 30.0 0.0 110.1 169.4 171.4 147.3
3个月后
167.6
160.2
脑梗死体积（ mm³ ）
施慧达
166.4 129.8125.3 95.5 80.4 75.2 69.1 55.3 44.7 52.3 70.2 88.9
治疗后
正常组
收缩压(SBP) 、舒张压(DBP)、血浆内皮素( ET )浓度治疗后显著降低，一氧化 氮(NO)浓度显著升高
苯磺酸左旋氨氯地平片_施慧达_致剧烈头痛的不良反应分析_李寒冰
苯磺酸左旋氨氯地平片（施慧达）致剧烈头痛的不良反应分析李寒冰（南京鼓楼医院集团宿迁市人民医院宿迁223800）摘要：回顾性分析我院40例高血压患者采用苯磺酸左旋氨氯地平片（施慧达）致剧烈头痛临床病例资料。
经治疗后头痛等不良反应情况明显减轻。
关键词：笨磺酸左旋氛氛地平；高血压；不良反应中图分类号：Ｒ927.3文献标识码：B文章编号：1006-3765（2015）-09-0240-01苯磺酸左旋氨氯地平主要是一种利用先进手性拆分技术将其从氨氯地平中所拆分的左旋氨氯地平〔1〕。
其中氨氯地平主要分为左旋体和右旋体；且两者以等能量形式存在，其左旋体具有较好降压效果，而右旋体极易产生不良反应〔2〕。
本次研究中，回顾性分析我院40例高血压患者因服用苯磺酸左旋氨氯地平片（施慧达）致剧烈头痛等不良反应情况，以为患者临床安全用药提供参考，如下。
1资料与方法1.1一般资料回顾性分析我院2013年7月 2014年2月期间40例因服用苯磺酸左旋氨氯地平片（施慧达）致剧烈头痛等不良反应高血压患者临床病例资料，患者收缩压140 180mmHg，舒张压90 110mmHg。
其中男性28例，女性12例；年龄54 70岁，平均为（62.0ʃ2.5）岁。
1.2方法患者于治疗前1周停止服用任何其他降压药物或影响血压类药物。
采用苯磺酸左旋氨氯地平片（施慧达）治疗，药物由施慧达药业集团（吉林）有限公司生产，国药准字H19991083）；1次2.5mg，口服，1日1次。
4周为1个疗程，治疗2个疗程。
1.3统计学方法数据采用SPSS20.0软件进行统计和分析。
2结果患者服药期间出现剧烈头痛不良反应，但经治疗后，其头痛症状缓解。
3讨论临床上高血压患者一般采用苯磺酸左旋氨氯地平片（施慧达）治疗，其具有较好的降压效果，但患者常发生头痛、呕吐等不良反应，同时还会产生水肿、腹痛、面红、心悸、失眠、恶心等不良反应。
此外，部分患者还会出现皮疹及瘙痒、消化不良、呼吸困难等严重性不良反应。
浅析左旋氨氯地平的药理作用
浅析左旋氨氯地平的药理作用摘要：目的：研究分析左旋氨氯地平的临床药物和作用。
方法：根据我院2013年3月至2015年2月的72例高血压合并心衰患者来进行研究分析。
随机分成对照组和实验组，均有36例，对照组使用氨氯地平治疗，实验组使用左旋氨氯地平治疗，比较其治疗效果。
结果：对照组临床治疗有效率是72.2%；实验组治疗有效率是88.9%，两组结果存在统计学差异性（P<0.05）。
两组的临床治疗均无不良反应出现。
结论：高血压类基本使用左旋氨氯平治疗的效果好，可以降低心衰发生率，值得推广使用。
关键词：左旋氨氯地平；药理作用；临床应用Abstract：Objective：To study the clinical drug and effect of amlodipine.Methods：according to our hospital from March 2013 to February 2015，72 cases of patientswith hypertension and heart failure were analyzed.Randomly divided into the control group and the experimental group，there were 36 cases，the control group was treated with amlodipine，the experimental group was treated with amlodipine，and the treatment effect was compared.Results：the effective rate of the control group was 72.2%；the effective rate of the experimental group was 88.9%，and there was statistical difference between the two groups（P<0.05）.There was no adverse reaction in the clinical treatment of the two groups.Conclusion：the effect of the treatment of hypertension is good，it can reduce the incidence of heart failure，andit is worth to be popularized.Key words：Amlodipine；pharmacological action；clinical application 左旋氨氯地平可以应用于心绞痛、高血压等疾病的盒子里，在实际的药理实验时，其效果有很大差异性[1]。
CCB在高血压治疗PPT课件
2010版《中国高血压防治指南》
为什么CCB在指南中具有如此重要地位？
患者的获益来自血压的降低
CCB具有卓越的降压效果
血压的降低带来全面的器官保护
新指南再次强调： 降压是减少事件的最主要原因
不论诊室血压、动态血压或家庭血压，血压水平与脑卒中、冠心病事件的风险均呈连续、独立、直接正相关 降低血压是降压药物减少心脑血管事件的最主要原因
2010中国高血压防治指南
高血压患者往往同时存在多个心血管危险组分 综合防治是必由之路
中国高血压防治指南（2010修订版）
5.5.5综合干预多种危险因素 高血压患者往往同时存在多个心血管病危险组分，包括危险因素，并存靶器官损害，伴发临床疾患。除了针对某一项危险组份进行干预外，更应强调综合干预多种危险组分。综合干预有利于全面控制心血管危险因素，有利于及早预防心血管病。高血压患者综合干预的措施是多方面的，常用有降压、调脂、抗栓治疗。
儿童与青少年高血压
+
ACEI或ARB和CCB在标准剂量下较少发生不良反应，通常作为首选的儿科抗高血压药物
妊娠高血压
+
必要时谨慎使用降压药。口服药物包括β受体阻滞剂或CCB；妊娠期间禁用ACEI或ARB。
伴稳定性心绞痛的高血压
+
如有β受体阻滞剂使用的禁忌证，可代之以二氢吡啶类CCB，尤其长作用的制剂
高血压伴肾脏疾病
力推以二氢吡啶类CCB为基础的降压治疗方案
2010版《中国高血压防治指南》
我国以往完成的较大样本的降压治疗临床试验多以二氢吡啶类CCB为研究用药，并证实以二氢吡啶类CCB为基础的降压治疗方案可显著降低高血压患者脑卒中风险
起始联合－得到众多权威指南推荐
欣他强效安全左旋更佳--更完美的氨氯地平 PPT课件
强效安全 左旋更佳
欣他®独特的左旋结构，强效安全降压之根本
LAMP研究证实：2.5mg欣他®与5mg氨氯地 平同样强效，安全性更好
欣他®年治疗费用仅为施慧达的58%
欣他强效安全左旋更佳--更完美的氨氯地平 PPT课件
内容
药理机制优势 生产企业优势 疗效、安全性优势 价格优势
手性拆分成为改良药物的重要手段
1960年代
• 反应停事件 引起人们对 手性药物的 关注
1984年
• 荷兰药理学 家Ariěns提 出手性药物 应以单一对 映体使用， 以达到减小 剂量降低不 良事件发生 与降低人体 对药物代谢、 清除负担。
脱落率（%）
LAMP研究
15 13.4
38%
10 8.3
5
0
氨氯地平5mg/天
(n=350)
欣他2.5mg/天
(n=351)
贾坦、胡大一, 等. 中华心血管病杂志. 2013, 41(4):301-303.
欣他®的年治疗费用仅为施慧达的58%， 有效减少医保支出
常用维持剂量 2.5mg qd
欣他®
获得中国授权发明专利69项，国外授权专利6项
LAMP研究：大规模、高品质的中国左旋氨 氯地平临床研究
全国22 个研究中心 1051例受试者
唯一：目前 中国唯一大
规模的24小时动态血压 监测左旋氨氯地平的临床研究
权威：胡大一教授牵头，全国
22家三级甲等医院参与
广泛性：包含轻中度、经
治、初治高血压及各类伴糖尿 病或心脑肾病的高血压高危人 群
手性药物与结合位点结合才能发挥疗效
活性对映体
vs.
非活性对映体
作用靶点
Lien Ai Nguyen, et al. Int J Biomed Sci. 2006 June; 2(2): 85–100.
苯磺酸左旋氨氯地平的有效性和安全性PPT课件
氨氯地平对脑卒中的影响--最新荟萃分析
Hypertension杂志2006年9月刊
VS.安慰剂
VS.ACEI
VS.ARB VS.利尿剂/β受体阻滞剂 P=0.002
脑卒中发生危险降低(%)
P=0.032 P=0.004
18%
16%
14% ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257)
4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 头痛 头晕 心悸 踝部水肿 面部潮红
%
胃部不适
苯磺酸左旋氨氯地平
苯磺酸氨氯地平
苯磺酸氨氯地平组有4 人因不良事件（踝部水肿、头痛、面部麻木、心 悸加头痛各1 人）而退出试验，而施慧达无一例。
苯磺酸左旋氨氯地平
有效性与安全性的Meta分析 应用Meta 分析 17篇文献 对1522例 ( 766 / 756 ) 轻/中度高血压病人 使用施慧达与其他降压药物 有效性/安全性进行同质性检验
CCB对凌晨血压的影响比较
治疗前 清晨血压上升幅度mmHg/H
10 9 8 7 6 5 4 3 2
治疗后 * P<0.05 舒张压
收缩压
* *
硝苯地平 氨氯地平 非洛地平 控释片 控释片 维拉帕米 缓释片 硝苯地平 氨氯地平 控释片 非洛地平 控释片 维拉帕米 缓释片
C. Macchiarulo et al. Cur Ther Res Clin Exp. 2001;62:236-253.
苯磺酸左旋氨氯地平 的有效性和安全性 ——从指南到临床实践
1
内容
中国高血压现状
长效CCB当今的历史地位 氨氯地平类的降压特点 左旋氨氯地平的有效性和安全性
中国高血压现状
2006年，全国患病人数已超过2.0亿
苯磺酸氨氯地平片产品课件
维拉帕米、地尔硫卓 硝苯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、尼群地平
第二代：
尼尔硫卓CD、伊拉地平 CR
改良释放（每日一次／两次）
维拉帕米SR、硝苯地平 XL/GITS、非洛地平 ER
第三代：
1.长血浆 半衰期 氨氯地平
自身长效
2.长组织／膜 半衰期 拉西地平 乐卡地平
清晨血压上升速率（mmHg/H）
10 9 8 7 6 5 4 3 2
收缩压.
9.01 8.59
舒张压.
9.05
7.77
7.23
5.8 5.07
*
3.83
*
络活喜 苯磺酸氨氯地平片
非洛地平缓释片
非洛地平缓释片 络活喜 苯磺酸氨氯地平片
患者随机接受苯磺酸氨氯地平10mg QD (N=20) 、非洛地平缓释片10mg QD (N=15)治疗 *P<0.05 vs 基线 治疗前 治疗后
非洛地平缓释片血药浓度(ng/ml) 苯磺酸氨氯地平5mg 非洛地平缓释片10mg
苯磺酸氨氯地平血药浓度(ng/ml)
时间(小时)
A. D. Bainbridge.Eur Jain Pharmacal (1993) 45: 425-430
葵花 商 学
院
苯磺酸氨氯地平有效控制清晨血压，优于非洛地平缓释片
苯磺酸氨 氯地平 10mg QD n=20
Macchiarulo C. et al. Cur Ther Res Clin Exp. 2001;62:236-253.
葵花 商 学
院
降低心血管事件， 苯磺酸氨氯地平优于硝苯地平控释片
葵花 商 学
院
ACTION
施慧达
成份
化学名称为：苯磺酸左氨氯地平片，（S）-(-)3-乙基5-甲基-2-（2-氨乙氧甲基）-4-（2-氯苯基）-1，4二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。
其结构式为： 分子式：C20H25N2O5Cl·C6H6O3S
分子量：567.05
性状本Biblioteka 为白色片。适应症（1）高血压病，（2）心绞痛。
（3）体外研究资料表明，本品对地高辛、苯妥英、华法令或消炎痛的血浆蛋白结合率无影响。
（4）对健康男性志愿者，本品与华法令合用，不影响华法令对凝血酶原时间的改变。
药物过量
（1）对本品过量，可采取洗胃。 （2）引起明显低血压时，要求积极的心血管支持治疗，包括心、肺功能监护、抬高肢体、注意循环量和尿量。 （3）为恢复血管张力和血压，在无禁忌症时亦可采用血管收缩剂。 （4）静脉注射葡萄糖酸钙对逆转钙拮抗剂的效应也有益。 （5）由于本品与血浆蛋白高度结合，透析处理对药物过量的解除无效。
禁忌
对二氢吡啶类钙拮抗剂过敏的病人禁用。
注意事项
1.肝功能受损病人的使用，与其他所有钙拮抗剂相同，在肝功能受损时使用本品应十分小心。 2.肾功能衰竭病人的使用，肾功能损害患者可以采用正常剂量。 3.本品不被透析。
孕妇及哺乳期妇女用药
在无其他更安全的代替药物和疾病本身对母子的危险性更大时才推荐使用本品。
（4）本品在肝中代谢时间长，与其他所有钙拮抗剂相同，在肝功能受损时使用本品应十分小心。
药代动力学
(1)据文献报道，口服苯磺酸氨氯地平片后，6-12小时血药浓度达到高峰，绝对生物利用度约为64-80%，表 观分布容积约为21L/kg，终末消除半衰期约为35-50小时。每日一次，连续给药7-8天后血药浓度达稳态，苯磺酸 氨氯地平通过肝脏广泛代谢为无活性的代谢物，以10%的原形药和60%的代谢物由尿液排出，血浆蛋白结合率约为 97.5%。
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手性拆分药物—未来的重磅炸弹
取得成就
中国首例手 性拆分降压 药，获七国 专利 占沙星类产 品市场份额 一半以上 获得2001年 诺贝尔化学 奖 成为全球首例 单一对映体的 质子泵抑制剂 （I-PPI）
单一对映 左旋氨氯地平 体药物 （施慧达）
左氧氟沙星
左旋多巴胺 埃索美拉唑 （手性催化合成） （耐信）
苯磺酸左旋氨氯地平: 施慧达
左旋体 药理活性部分 右旋体 产生副作用的部分
施慧达
苯磺酸左旋氨氯地平药学性质
氨氯地平是手性药物 两对映体在药代动力学上存在差异 两对映体在药理学上存在差异
左旋体的降压疗效是右旋体的1000倍，是外消旋体的两倍
右旋体会引起头痛、头晕、肢端水肿、面部潮红等不良反应
施慧达中国首例光学纯手性拆分降压药
通过肝脏代谢，对肾脏无损害
与血浆蛋白结合率约为97.5%透析不影响血药浓度
总结
左旋氨氯地平保留了氨氯地平的降压活性， 服药剂量减少50％，因此有效性保留,不良反应减少
近年来国内外所完成的多项研究证实， 左旋氨氯地平比氨氯地平具有更好的安全性和耐受性
在亚洲人群中拥有着更多证据， 价格低廉，更适合于我国高血压患者
手性药物
氨氯地平 (络活喜）
氧氟沙星
多巴胺
奥美拉唑 （洛赛克）
手性药物发展情况
手性药 物的研究 与开发成 为新药发 展的方向
单一对 映体代替 外消旋体 成为药物 发展的必 然趋势
心血管领域 单一对映体 的手性药物 包括：左旋 氨氯地平 （施慧达）、 辛伐他汀、 氯吡格雷等
目录
手性及手性药物 手性药物发展情况 施慧达的药学性质
已荣获中、美、德、英、 法、澳、加七国专利
苯磺酸左旋氨氯地平药学性质
A
口服6-12小时血 药浓度达到高峰
B
绝对生物利用 度64%到80%
施慧达
C
连续给药4-7天后 ห้องสมุดไป่ตู้药浓度达稳态
D
降压平滑指数 （SI)为0.88
苯磺酸左旋氨氯地平的代谢
与受体作用发生缓慢，扩张血管作用平稳，减少了因血管 快速扩张导致的不良反应 对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制作用，对 血糖、血脂及电解质无不良影响
手性(Chirality)
自然界的基本属性
组成生命活动的基本化学物质是手性化合物
长瓣兜兰：花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧 是左旋，左侧是右旋。
——《科学》2002,Vol.54, No.55
手性药物对映体的药理学差异
手性药物对映体在生物体内的药理活性、代谢过
程、代谢速率及毒性等存在显著的差异，可能存在五
10
Publication Date: 5/1/92
手性药物发展情况
2006年 《手性药物质量控制研究技术指导原则》
由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒理等方面都可能存 在差异，因此要求在对手性药物进行药理毒理研究时，应分别获得该药物的 各立体异构体，进行必要的比较研究，以确定拟进一步开发的药物。
施慧达
（苯磺酸左旋氨氯地平）
---手性拆分降压药
目录
手性及手性药物 手性药物发展情况 施慧达的药学性质
手性
在化学中，两个化合物分子式一致，但构型
不同，互为实物和镜像关系，就像人的左手和右
手，相映而不能叠合称之为手性。 手 手性分子
手性碳
3
手性药物
手性药物（chiral drug，来源于希腊字“手”）， 是指药物分子结构中引入手性中心后，得到的一对互为 实物与镜像的对映异构体。这些对映异构体的理化性质 基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命名为R-型 （右旋）或S-型（左旋）、外消旋。
• 截至1963年在世界各地，如西德、美国、荷兰和日本 等国，由于服用该药物而诞生了12000多名这种形状如 海豹一样的可怜的婴儿。
目录
手性及手性药物 手性药物发展情况 施慧达的药学性质
手性药物的开发政策
1992年： 美国食品药品管理局对新立体异构药物开发政策声 明
①鼓励把已销售的外消旋药物转化为手性药物，称为“手性转换” ； ②手性药物倾向发展单一对映体产品； ③新申请外消旋药物，则要求对两个对映体都必须提供 详细的生理活性和毒理数据，而不得作为相同物质对 待。
种不同的情况： • 两个对映体作用相同；
• 两个对映体作用相反；
• 两个对映体一个有药理活性，另一个作用较弱或 无活性作用； • 两个对映体具有不同的药理活性; • 两个对映体中一个有药理学活性，而另一个有 毒性作用。
“反应停” 致海豹肢畸形儿事件
“反应停”事件与手性药物
• 人类发明的化学药物，既给人类带来了极大的益处， 但也给自己造成了意想不到的伤害。 • 1959年，西德各地出生过手脚异常的畸形婴儿。伦兹 博士对这种怪胎进行了调查，于1961年发表了“畸形的 原因是催眠剂反应停”，使人们大为震惊。 • 反应停是妊娠的母亲为治疗失眠症服用的一种药物， 是一种手性药物，是造成畸形婴儿的原因。
感谢聆听
HUOREN MEDICAL