肺癌驱动基因阳性人群TKI治疗现状及用药决策
肺癌EGFR-TKIs靶向药物简介可修改文字
目前最常见的治疗方式是单克隆抗体药物干预治疗和酪氨酸激酶抑制剂药物干预治疗。
EGFR属于ErbB受体家族，是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体。可触发一系列信号通路，导致细胞生长、增殖及存活。
EGFR常见的突变
学无止境
未完待续
癌症的治疗一直在路上…………
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汇报人：月来越好 汇报时间：2020年8月
PART 03
1
第一代
2
3
第二代
第三代
吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼
阿法替尼 达克替尼
奥希替尼阿美替尼
EGFR-TKI分类
EGFR-TKI
药代动力学比较
第一代EGFR-TKI
吉非替尼
厄洛替尼
埃克替尼
给药方法
250mg qd空腹或与食物同服
150mg qd至少饭前1h或饭后2h服用
EGFR 激活的主要机制有三种：恶性细胞中 EGFR 表达增加、恶性细胞导致配体增强、恶性细胞中 EGFR 活性突变。EGFR 较好的治疗靶点是其活性突变、而不是过表达。突变的 EGFR 可被小分子酪氨酸激酶（如吉非替尼及厄洛替尼）或小分子抗体（如西妥昔单抗）来抑制。
酪氨酸激酶(TK)
具有酪氨酸激酶活性的蛋白质
阿法替尼能不可逆的与EGFR-HER2 酪氨酸激酶结合，抑制酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR-HER2 介导的肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖与转移，促进肿瘤细胞的凋亡。
第二代EGFR-TKI特点
克服耐药方面并不显著优于一代较一代更大的毒副反应
似乎有略长的PFS再次证实了EGFR-TKI确切疗效报道罕见突变疗效
EGFRTKI在肺癌中的治疗
针对EGFR基因突变的肺癌患者，EGFR-TKI已成为一线 治疗药物，可显著延长生存期、缓解症状、提高生活质 量。
疗效与基因突变类型相关
不同EGFR基因突变类型对EGFR-TKI的敏感性不同，常 见的突变类型包括外显子19缺失突变、外显子21点突变 等。
03
EGFR突变与肺癌
EGFR突变类型和分布
疗效
第一代TKI在非小细胞肺癌患者中显示出较 好的疗效，特别是对于存在EGFR基因突变 的患者。这些药物包括吉非替尼、厄洛替 尼和埃克替尼等。
耐药性
尽管第一代TKI在初始治疗时有效，但大多 数患者在几个月后会出现耐药性。这通常 是由于EGFR基因的继发性突变导致TKI无 法与靶点结合。
第二代TKI的疗效和耐药性
感谢您的观看
THANKS
EGFR突变主要发生在肺腺癌中，其中最常见的突变类型包括L858R、G719X和Del19等。
EGFR突变主要分布在亚洲、欧洲和北美等地区的肺癌患者中，具有明显的地域和种族差异。
EGFR突变对肺癌细胞生长和存活的影响
EGFR突变会导致肺癌细胞过度表达 EGFR，进而促进肿瘤细胞的生长和 存活。
VS
击肿瘤细胞，TKI可以抑制肿瘤细胞的信号传导通路，两者联合使用
可增强抗肿瘤效果。
TKI在肺癌治疗中的前景和挑战
前景
随着新药研发和联合治疗策略的探索，TKI在肺癌治疗 中的前景非常广阔。未来，TKI可能会针对更多驱动基 因突变进行研发，为肺癌患者提供更加精准和有效的 治疗选择。
挑战
尽管TKI在肺癌治疗中取得了一定的疗效，但仍然存在 一些挑战，如耐药性的产生、副作用的处理以及患者 生活质量的问题等。此外，如何合理应用TKI与其他治 疗手段，以及如何评估治疗效果和预后也是需要进一 步探讨的问题。
egfr基因突变指导tki的治疗策略
新型EGFR-TKI的研究进展
新型EGFR-TKI药物研发
针对EGFR基因突变的不同类型，研发更高效、低毒的新型EGFR-TKI药物，以满足临床治疗需求。
新型EGFR-TKI的疗效评估
对新药进行严格的临床试验，评估其在疗效、安全性及耐药性方面的表现，为临床应用提供依据。
联合治疗策略的研究进展
联合治疗策略的探索
第四代EGFR-TKI的研究进展
01 代表药物：尚未上市
02
特点：针对第三代EGFR-TKI耐药后的新突变，如
C797S突变等。
03
疗效：目前尚无确切数据，但临床试验正在进行中。
03
EGFR基因突变指导TKI治疗策 略
敏感突变患者的TKI选择
总结词
对于存在敏感突变的肺癌患者，选择一 代TKI药物如吉非替尼或厄洛替尼进行治 疗是常见的治疗策略。
患者，奥希替尼能够延长生存期，提高生活质量。
个体化治疗策略的制定
总结词
根据患者的基因突变类型和病情，制定个体 化的治疗策略是关键。
详细描述
个体化治疗是指根据患者的基因突变类型、 病情和身体状况，制定针对性的治疗方案。 在肺癌治疗中，个体化治疗策略的制定需要 考虑患者的EGFR基因突变类型、病理学特 征、肿瘤分期以及身体状况等因素。通过选 择合适的TKI药物和其他治疗方法，个体化 治疗能够提高治疗效果，减少不良反应，提 高患者的生活质量和生存期。同时，个体化 治疗也需要根据患者的病情变化和治疗反应 进行动态调整，以达到最佳的治疗效果。
组织样本
手术切除或穿刺活检获取肿瘤 组织样本。
血液样本
采集患者外周血，提取DNA进 行检测。
痰液样本
采集患者痰液，提取DNA进行 检测。
EGFR阳性患者TKI治疗的全程管理
WJTOG 3405 62.1% vs 32.2%
9.6 vs 6.6月
NEJGSG002 73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 月
OPTIMAL
83% vs 36%
13.1 vs 4.6 月
EURTAC
58% vs 15%
9.7 vs 5.2 月
LUX-LUNG 3 61% vs 22%
(n=174)
III期、随机、开放、阳性对照研究 主要研究终点
• 无进展生存 (PFS) • 中期分析计划在观察到88个事件后进行
*顺铂75mg/m2 d1/多西他赛75mg/m2 d1; 顺铂75mg/m2 d1/吉西他滨1250mg/m2 d1,8; 卡铂AUC6 d1/多西他赛75mg/m2 d1; 卡铂AUC5 d1/吉西他滨1000mg/m2 d1,8.
晚期NSCLC治疗模式的转变
Adeno
LCC-NOS
SqCC
P-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017.01
晚期NSCLC治疗模式的转变
HER2
EGFR mutants
ALK
ROS/RET/BRAF/Others
KRAS
KRAS
Adeno
LCC-NOS
SqCC
P-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017.01
P-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017.01
一线TKI较化疗显著改善EGFR突变患者PFS，OS无差异
研究
患者 人群
PFS (月)
TKI 病例数
TKI 化疗
HR(95%CI)
OS (月)
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。
但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。
隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。
目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。
随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。
因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。
1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。
肺癌TKI-耐药后何去何从ppt模板
泰瑞沙®
铂类+培美曲塞
无进展生存期 HR (95% CI)
0.42 (0.29, 0.61)
中位无进展生存期，月 (95% CI)
8.2 (6.8, 9.7)
4.2 (4.1, 5.1)
泰瑞沙®
铂类+培美曲塞
无进展生存期 HR (95% CI)
肺癌TKI 耐药后何去何从
NSCLC的治疗因EGFR-TKI而改变
ORR：30-40%PFS：4-6mOS:8-10m
ORR：60-70%PFS：10-13mOS:近3年
晚期NSCLC进入精准治疗时代
耐药成为精准治疗的羁绊
EGFR-TKI 的获得性耐药不可避免
3
Langer CJ. J Clin Oncol. 202X Sep 20;31(27):3303-6.
131
00
泰瑞沙®(n=279)铂类+培美曲塞 (n=140)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
3
6
12
15
18
9539
6313
202
51
00
9月数355
泰瑞沙®(n=116)
铂类+培美曲塞 (n=56)
无进展生存率
无进展生存率
泰瑞沙® 279铂类+培美曲塞 140
血液与组织检测T790M均能预测奥希替尼疗效
AURA&AURA3研究数据分析
Mok TS, et al. N Engl J Med. 202X Feb 16;376(7):629-640.
第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识(2023)要点
第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识（2023｝要点近年来，随着肺癌精准诊疗的快速发展，表皮生长因子受体醋氨酸激酶抑制剂（EGFR-T阳）已成为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSC L C）患者的标准治疗选择，但EGFR-T阳耐药是难以避免的临床和科学难题，尤真以第三代EGFR-TKI治疗耐药最被临床所关洼。
第三代EGFR-TKI治疗后耐药机制多样化，墓于不同耐药机制探索个体化治疗方案，不仅可以进一步延长患者生存，还可以提升患者整体生活质量。
对于三代EGFR-TKI 耐药后治疗策略，既往临床实践中以传统化疗为主，但化疗疗效高限，远不能满足临床需求。
因此，重庆市肺癌精准治疗协作组（CPLOG）针对第三代EGFR-TKI治疗耐药后诊疗策略进行多次探讨，最终形成了第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识，旨在为临床实践中应对三代EGFR-TKI耐药提供参考及指导，规范临床诊疗实践，进一步改善EGFR 突变晚期NSCLC患者的生存及生活质量。
NSCLC重要的致癌驱动因素之一，表皮生长因子受体（EGFR）基因的发现，推动了以生物标志物为指导的晚期肿瘤患者的全新治疗模式。
伴随着EGFR酶氨酸激酶抑制剂（TKI）的研发迭代，与一／二代EGFR-TKI 相比，以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI口显出更优的疗效和安全性，已成为EGFR突变晚期患者一线以及经－／二代EGFR-TKI治疗后存在T790M突变患者二线标准治疗优选。
使用第三代EGFR-TKI治疗后仍不可避免地会发生耐药，使得EGFR突变晚期患者的长期生存受限。
如何克服耐药，已成为第三代EGFR-T KI在｜｜笛床进一步发挥作用，延长患者生存，提高患者生存质量的关键问题。
阳瞌点第三代EGFR-T阳的耐药机制，依据现高临床证据制定相应的耐药后处理策略，为临床在应对三代EGFR-T KI耐药后的临床诊疗f是供参考。
一、文献评价方法学二、耐药评估及机制探索EGFR突变主要是指EGFR基因第18～21号外显子上酷氨酶敷酶区域发生的突变其中第19号外显子的非移码缺失突变相21号外显子的L858R 错义突变为常见突变，约占EGFR突变的8S%～90%，真余10%～15%的类型则称之为罕见突变，包括G719X、L861Q、57681及20号外显子插入突变等。
晚期小细胞肺癌患者EGFR-TKI耐药后化疗方案选择及疗效分析
-1068-吉林医学2021年5月第42卷第5期晚期小细胞肺癌患者EGFR-TKI耐药后化疗方案选择及疗效分析吴春娇，孔珊珊,马丽霞（吉林省肿瘤医院，吉林长春130012）［摘要］目的：探讨晚期非小细胞肺癌（NSCLC）经EGFR-TKI治疗耐药后化疗的方案选择及其疗效分析。
方法：收集EGFR-TKIs获得性耐药后经ARMS检测T790M阴性的晚期NSCLC患者37例，执行TC方案化疗，分析化疗方案的影响因素及治疗效果。
结果：获得性耐药后临床模式体现为快速进展型的患者接受TC方案后DCR高于缓慢进展型患者，差异有统计学意义（P<0.05），同时其中位PFS也长于后者，但二组总生存期未见统计学差异。
结论：出现EGFR-TKIs获得性耐药后检测为T790M阴性的晚期NSCLC患者，临床模式表现为快速进展型时，选择TC方案化疗较具优势。
［关键词］非小细胞肺癌；表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）；耐药；化疗方案Chemotherapy Choice and Efficacy Analysis in Patients with Advanced NSCLC after EGFR-TKI Resistance WU Chun-jiao,KONG Shan-shan,Ma Li-xia（Jilin Provincal Tumor Hospital,ChangChun130012,China）Abstract:Objective To choice and investigate the therapeutic effect of subsequent chemotherapy in patients with advanced NSCLC after EGFR-TKI resistance.Method TC chemotherapy regimens were analyzed about effecacy and influencefactor in37patients with advanced NSCLC who with T790M-and acquired EGFR-TKI resistance.Results The control rate（DCR）of patients whose clinical manifestation developed rapidly was significangly higher than that of patients whose clinical manifestation developed slowly after receiving TC chemotherapy regimen（P<0.05），In the meanwhile the median PFS of patients of the former was longer than the latter，but there was not statistical significance in OS between the twogroups.Conclusion For T790M-patients with advanced NSCLC who acquired EGFR-TKI resistance and clinical manifestation developing rapidly，TC chemotherapy regimen could be more beneficial.Key Words:Non small cell lung cancer;EGFR-TKI;Drug resistance;Chemotherapy regimen肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第一位。
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PFS均显著获益，但总生存并无差异
吉非替尼 多西紫杉醇-顺铂
吉非替尼 紫杉醇 –卡铂
埃罗替尼 多西紫杉醇-顺铂
埃罗替尼 吉西他滨-顺铂
阿法替尼 吉西他滨-顺铂
阿法替尼 培美曲塞-顺铂
中位总生存~30个月
迄今mNSCLC的精准治疗策略已取得爆发式发展
EGFR敏感突变 ▪ 吉非替尼4 ▪ 厄洛替尼4 ▪ 阿法替尼4 ▪ 奥希替尼4 ▪ Necitumumab4
63.5 45.3
ORR P值 ＜0.001 0.002 ＜0.0001 ＜0.001 ＜0.0001 ＜0.0001 ＜0.001 ＜0.0001 ＜0.0001 ＜0.001 0.003
中位PFS(月)
9.5 6.3
8.0 6.3
9.2 6.3
10.8 5.4
13.1 4.6
9.7 5.2
11.1 6.9
HER2 ▪ T-DM12 ▪ 阿法替尼2 ▪ 达可替尼2
EGFR其他 4%
ALK 7%
MET 3% > 1个突变 3% HER2 2% ROS1 2%
BRAF 2% RET 2% NTRK1 1% PIK3CA 1%
MEK1 < 1%
KRAS 25%
Unknown Oncogenic
Driver 31%
吉非替尼 培美曲塞/卡铂
N（EGFR m+） 261 42 172 230 165 174 345 364 217 285 290
ORR(%)
71.2 47.3
84.6 37.5
62.1 32.2
73.7 30.7
83 36
64 18
69.1 44.3
66.9 23.0
62.7 33.6
64.8 33.8
PIK3CA ▪ LY30234142 ▪ PQR 3091
MEK1 ▪ Trametinib2 ▪ Selumetinib3 ▪ Cobimetinib1
ROS1 ▪ 克唑替尼4 ▪ Cabozantinib2 ▪ 色瑞替尼2 ▪ Lorlatinib2 ▪ DS-6051b1
BRAF ▪ Vemurafenib2 ▪ Dabrafenib2
二代TKI与一代TKI之争: 疗效和毒性的博弈 阿法替尼与达可替尼PFS优于吉非替尼,但耐受性差
LUX-LUNG 7：阿法替尼与吉非替尼
ARCHER 1050：达可替尼与吉非替尼
PFS PFS
1.0
阿法替尼 吉非替尼
(n=160) (n=159)
1.0
盲态独立评估 达克替尼
(ITT人群)
(N=227)
Lynch TJ, et al. N Engl J Med. 2004 May 20;350(21):2129-39. Paez JG, et al. Science. 2004 Jun 4;304(5676):1497-500.
研究 IPSS First-SIGNAL W3405 NEJ002 OPTIMAL EURTAC LUX-Lung 3 LUX-Lung 6 ENSURE CONVINCE Patil 2017
ENSURE2
13.0 13.7
9.5
8.0
8.4
CTONG 0901*3
OPTIMAL4
IPASS5
FirstSIGNAL6
WJTOG 3405#7
10.8 10.9 10.4 10.0
NEJGSG 0028
LUXLung79
CTONG 09013
CONVINCE
厄洛替尼®
吉非替尼
*CTONG 0901为一线及一线以上的全组数据；#WJTOG 3405为晚期患者数据；11,12所有EGFR突变患者
十一项随机对照研究奠定了一EGFR-TKI在 EGFR敏感突变患者中的一线治疗地位
分组
吉非替尼 卡铂/紫杉醇
吉非替尼 顺铂/吉西他滨
吉非替尼 顺铂/多西他赛
吉非替尼 卡铂/紫杉醇
厄洛替尼 卡铂/吉西他滨
厄洛替尼 含铂两药
阿法替尼 顺铂/培美曲塞
阿法替尼 顺铂/吉西他滨
厄洛替尼 顺铂/吉西他滨
埃克替尼 培美曲塞/顺铂
埃克替尼
不同研究间的比较，数据解读需慎重
1. Costa C et al., Clin Cancer Res. 2014;20(7):2001-10. 2. Wu YL et al., ENSURE study. Ann Oncol. 2015;26(9):1883-9. 3. Jin-Ji Yang et al., IASLC Presentation, 2015. 4. Chen G et al., Ann Oncol. 2013;24(6):1615-22. 5. Fukuoka M et al., J Clin Oncol. 2011;29(21):2866-74. 6. Han JY et al., J Clin Oncol. 2012;30(10):1122-8.
然而对于EGFR突变患者的一线治疗， 一代和二代TKI的PFS已然遇到了难以突破的天花板
中位线 PFS （月）
随机对照临床研究中，EGFR TKIs一线治疗晚期EGFR突变患者的中位PFS1-12
10-13个月
16.0
14.0
12.0
10.0
8.0
6.0
4.0
2.0
10.4
0.0
EURTAC1
11.0
▪ Rociletinib3
1. Phase I 2. Phase II
Key 3. Phase III 4. Approved
ALK ▪ 克唑替尼4 ▪ 阿来替尼4 ▪ 色瑞替尼4 ▪ Lorlatinib2 ▪ Brigatinib2
EGFR Sensitizing
17%
MET ▪ 克唑替尼2 ▪ Cabozantinib2
8
10.8
9.7
9.7
13.1
9.7
11.1
11
mPFS (月)
吉非替尼
厄洛替尼
100
84.6
83
80 71.2
73.7
62.7
58
60
40
20
0
埃克替尼
阿法替尼
64.8
66.9
56.1
ORR (%)
Zhou C, Yao LD. J Thorac Oncol. 2016 Feb;11(2):174-86. Wu YL, et al. Ann Oncol. 2015 Sep;26(9):1883-9. Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.
16.0
14.0
12.0
10.0
8.0
6.0
4.0
2.0 0.0
10.4 11.0 13.7 9.5 8.0 8.4 10.8 11.1 11.0 5.1 5.5 4.6 6.3 6.3 5.3 5.4 6.9 5.6
EURTAC ENSURE OPTIMAL IPASS First- WJTOG NEJSG LUX- LUX- EURTAC ENSURE OPTIMAL IPASS First- WJTOG NEJSG LUX-
RET ▪ Cabozantinib2 ▪ 阿来替尼2 ▪ Apatinib2 ▪ Vandetanib2 ▪ Ponatinib2 ▪ Lenvatinib2
NTRK1 ▪ Entrectinib2 ▪ LOXO-1012 ▪ Cabozantinib2 ▪ DS-6051b1
Tsao AS, et al. J Thorac Oncol. 2016 May;11(5):613-38.
LUX-
SIGNAL 3405#
002 LUNG 3* LUNG 6*
SIGNAL 3405# 002 LUNG 3* LUNG 6*
特罗凯®
吉非替尼
阿法替尼
含铂双药化疗
#WJTOG 3405为晚期患者数据；*所有EGFR突变患者 不同研究间的比较，数据解读需慎重
Costa, et al. Clin Cancer Res 2014; Wu, et al. WCLC 2013; Chen, et al. Ann Oncol 2013; Gefitinib SmPC 2010 Han, et al. J Clin Oncol 2012; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. N Engl J Med 2010 Sequist, et al. J Clin Oncol 2013; Wu, et al. Lancet Oncol 2014
0 0
10 20 30 40 50 60 70
CTONG0901研究显示厄洛替尼和吉非替尼似乎略有差异
Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI16.13.
一、二代TKI对于一线突变患者的疗效相当 (间接比较)
研究 CTONG0901 WJOG5108L ICOGEN LUX-LUNG7
45.9 vs. 44.1 P=0.686
196 vs 199
3.4 vs. 4.6 P=0.13
27.2 vs 27.6 P=0.91
159 vs. 160
10.9 vs. 11.0 P=0.017
56 vs.70 P= 0.0083
Wu YL, et al. 2015 WCLC Abstract 2762. Urata Y, et al. J Clin Oncol. 2016 Sep 20;34(27):3248-57. Shi Y, et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61. Park K, et al. Lancet Oncol. 2016; 17(5):577-589.