驱动基因阳性人群TKI治疗新策略
TKI耐药后治疗策略-文档资料
b)
3.
在最近的30天内接受持续的吉非替尼或厄罗替尼治疗,根据 RESIST或者WHO标准评价体内肿瘤进展
4.
在终止吉非替尼或厄罗替尼的治疗期间，及开始新的治疗前， 没有进行全身性的治疗
Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2019; 28(2):357-60.
标准的解释
肺腺癌驱动基因
“驱动基因” 不断完善中, 近一年 又发现了ROS1, RET 融合基因
Massachusetts General Hospital, data on file
Mitsudomi et al
EGFR-TKI原发性耐药机制
EGFR外显子18~21(尤其是外显子19和21)基因突变与 吉非替尼等TKI药物的疗效相关。
Juliann Chmielecki et al. Sci Transl Med 3, 90ra59 (2019);
耐人寻味的T790M突变
123个EUTAC 试验的治疗前标本被再次利用检测T790M突变情况 使用Tagman assay + PNA clamp 方法 这个方法可以探测到1：5000的T790M突变
EGFR-TKI原发性耐药机制 EGFR-TKI获得性耐药机制
原发性耐药
使用EGFR-TKI后未曾出现过临床获益
EGFR-TKI原发性耐药机制
肿瘤驱动基因：在确定恶性肿瘤致癌基因突变的研究 中人们发现有些突变的基因在同一种恶性肿瘤多个患 者的肿瘤组织中频繁出现，可能对肿瘤发展至关重要 ，被称为肿瘤驱动基因。
Heinrich et al, ‘04 (‘event-free survival)
Mitsudomi et al ‘09 Rosell et al ‘12 Camidge et al ‘11 Sosman et al ‘12
最新：晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(全文)
最新：晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（全文）一、EGFR突变EGFR基因突变是非鳞状NSC1C最常见的突变类型之一，EGFR突变阳性率在高加索人群中约为10%,在东亚人群中约为50%o对于伴有EGFR敏感突变的晚期NSC1C患者，一线标准治疗方案为EGFRTKIs,包括第一代EGFRTKIs（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼\第二代EGFRTKIs（阿法替尼和达可替尼）和第三代EGFRTKIs（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼入研究证实，与传统化疗相比，EGFRTKIs显著改善了ORR和PFS o但随着治疗的推进，不可避免的面临耐药问题。
免疫治疗可以通过激活免疫系统发挥肿瘤杀伤作用,并可获得持续的疾病控制。
共识意见1不推荐ICIs用于晚期初治EGFR敏感突变NSC1C患者（推荐程度：一致不推荐IEGFR突变与肿瘤免疫原性低及非炎症性微环境有关，且早期临床研究表明，IQs单药或ICIs联合化疗治疗初治EGFR敏感突变患者疗效远不及标准EGFRTKIs靶向治疗，然而，在EGFRTKIs基础上联合ICIs的疗效提升有限,且存在较大安全性风险。
共识意见2推荐耐药的EGFR突变患者再次活检，同时检测肿瘤耐药基因和免疫微环境相关的生物标志物（推荐程度：一致推荐工基于EGFRTKIs治疗会影响肿瘤特征和及肿瘤微环境（TME）,建议条件允许的情况下应再次活检，为后续精准治疗提供依据。
检测标本优选肿瘤组织，组织标本无法获得时可以采用其他类型标本替代；检测范围优选高通量检测以获得全面的耐药信息，包括肿瘤相关和免疫微环境相关的生物标志物。
共识意见3对于EGFRTKIs耐药后发生广泛进展的患者，且在缺乏有效靶向治疗的情况下，推荐使用ICIs（推荐程度：一致推荐\对于ICIS的方案选择，应结合患者的体能状态和疾病进展情况进行综合判断,其中IC1s+化疗+抗血管治疗方案的临床证据较为丰富（推荐程度：强推荐）；IQs+含粕化疗方案在多项早期研究中均显示良好的治疗活性,且耐受性方面ICIs+含粕化疗方案较ICIs+含粕化疗+抗血管联合方案具有一定优势（推荐程度：强推荐）；ICIs联合抗血管治疗（推荐程度：弱推荐）的证据主要针对多线耐药的患者或体力状况较差不耐受高强度治疗的患者，疗效获益有限。
驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识
驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2023版) 摘要驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌既往被认为是免疫治疗"禁区"，但随着对靶向药物免疫调节作用的深入认识及临床证据不断生成，免疫治疗有望为驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌带来新希望。
共识在《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2022版)》的基础上，由共识专家组结合最新循证医学证据和临床实践，通过共识更新研讨会共同制定。
专家组经充分研讨在3个临床问题上形成新的共识，不推荐免疫检查点抑制剂(ICIs)用于治疗间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药后非小细胞肺癌患者，推荐人表皮生长因子受体2突变患者使用以ICIs为基础的治疗策略，推荐MET14外显子跳跃突变患者在靶向治疗耐药或不可及时使用以ICIs为基础的治疗策略。
同时，随着临床证据的不断积累，专家组也调整了3条共识意见的推荐级别，对于表皮生长因子TKI耐药后发生广泛进展患者使用ICIs联合抗血管治疗调整为强推荐，对于晚期KRAS突变和BRAF突变非小细胞肺癌患者的ICIs治疗分别调整为一致推荐和强推荐。
共识结合国内外驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展及专家组广泛认可的临床经验，旨在为中国临床医师的免疫治疗临床实践提供规范化引导。
【关键词】肺肿瘤; 驱动基因阳性; 靶向治疗耐药; 免疫治疗; 专家共识在中国所有恶性肿瘤中，2022年肺癌新发病例数排名第1位，占18.06%，肺癌死亡人数占全部恶性肿瘤死亡总数的23.9%，排名第1位。
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌中最常见的组织学类型，在肺癌中占比>80%。
由于NSCLC侵袭性较高，且早期NSCLC通常不伴有明显症状，大多数患者在确诊时已是晚期。
在我国，肺腺癌和肺鳞状细胞癌患者中，驱动基因阳性患者比例约为61.4%和13%。
20世纪90年代以来，含铂双药化疗方案成为晚期NSCLC的标准一线治疗方案，但对于生存的改善极为有限。
egfr基因突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的免疫治疗策略
《癌症进展》2019年10月第17卷第20期ONCOLOGY PROGRESS,Oct2019,V ol.17,No.20*综述*EGFR基因突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的免疫治疗策略杨路，王燕#国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科，北京100021摘要摘要：：表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的驱动基因突变类型。
多项Ⅲ期临床研究已经证实，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可以给EGFR突变晚期NSCLC患者带来明显的生存获益。
然而，接受靶向治疗的人群不可避免地会出现耐药情况，其后续的治疗策略已成为目前的热点和难点问题。
在EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者中，免疫抑制剂单药治疗的整体效果不理想，只有少数患者可以从中获益，但是具体的疗效预测指标尚不明确。
免疫抑制剂联合EGFR-TKI治疗是针对NSCLC的一种新的思路，但是其治疗效果和不良反应发生情况均需要进一步探索。
免疫抑制剂联合化疗及抗血管药物治疗晚期NSCLC取得了突破性进展，此种联合治疗方案有望成为EGFR-TKI耐药后NSCLC患者的治疗选择之一。
目前，EGFR突变晚期NSCLC患者在免疫治疗时代的总体治疗策略需要更多的临床研究和基础研究进一步深入探索，因而本研究将对免疫治疗在EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者中的研究进展作一综述。
关键词关键词：：EGFR突变；晚期非小细胞肺癌；免疫治疗中图分类号中图分类号：：R734734..2文献标志码文献标志码：：A doi：10.11877/j.issn.1672-1535.2019.17.20.03近年来，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）进入了分子靶向精准治疗时代。
据报道，表皮生长因子受体（epidermal growth fac-tor receptor，EGFR）基因突变在白种人中的发生率约为15%[1]，在亚洲人群中的发生率为40.3%~ 64.5%[2-3]。
第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识(2023)要点
第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识（2023｝要点近年来，随着肺癌精准诊疗的快速发展，表皮生长因子受体醋氨酸激酶抑制剂（EGFR-T阳）已成为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSC L C）患者的标准治疗选择，但EGFR-T阳耐药是难以避免的临床和科学难题，尤真以第三代EGFR-TKI治疗耐药最被临床所关洼。
第三代EGFR-TKI治疗后耐药机制多样化，墓于不同耐药机制探索个体化治疗方案，不仅可以进一步延长患者生存，还可以提升患者整体生活质量。
对于三代EGFR-TKI 耐药后治疗策略，既往临床实践中以传统化疗为主，但化疗疗效高限，远不能满足临床需求。
因此，重庆市肺癌精准治疗协作组（CPLOG）针对第三代EGFR-TKI治疗耐药后诊疗策略进行多次探讨，最终形成了第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识，旨在为临床实践中应对三代EGFR-TKI耐药提供参考及指导，规范临床诊疗实践，进一步改善EGFR 突变晚期NSCLC患者的生存及生活质量。
NSCLC重要的致癌驱动因素之一，表皮生长因子受体（EGFR）基因的发现，推动了以生物标志物为指导的晚期肿瘤患者的全新治疗模式。
伴随着EGFR酶氨酸激酶抑制剂（TKI）的研发迭代，与一／二代EGFR-TKI 相比，以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI口显出更优的疗效和安全性，已成为EGFR突变晚期患者一线以及经－／二代EGFR-TKI治疗后存在T790M突变患者二线标准治疗优选。
使用第三代EGFR-TKI治疗后仍不可避免地会发生耐药，使得EGFR突变晚期患者的长期生存受限。
如何克服耐药，已成为第三代EGFR-T KI在｜｜笛床进一步发挥作用，延长患者生存，提高患者生存质量的关键问题。
阳瞌点第三代EGFR-T阳的耐药机制，依据现高临床证据制定相应的耐药后处理策略，为临床在应对三代EGFR-T KI耐药后的临床诊疗f是供参考。
一、文献评价方法学二、耐药评估及机制探索EGFR突变主要是指EGFR基因第18～21号外显子上酷氨酶敷酶区域发生的突变其中第19号外显子的非移码缺失突变相21号外显子的L858R 错义突变为常见突变，约占EGFR突变的8S%～90%，真余10%～15%的类型则称之为罕见突变，包括G719X、L861Q、57681及20号外显子插入突变等。
肺癌相关诊疗指南解读答案-华医网继续教育答案
肺癌相关诊疗指南解读1.肺癌的危险因素不包括（）参考答案：B2.中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2021版）共（）部分参考答案：B3.获取肺癌细胞学或组织学检查技术不包括（）参考答案：D4.建议肺癌筛查的间隔时间为（）参考答案：B5.（）可表现出咳嗽、咳痰、咯血、喘鸣、胸闷、上腔静脉综合征、胸腔和心包积液、Pancoast综合征等参考答案：C6.肺癌筛查的年龄段为（）参考答案：D7.对于EGFR-TKI耐药患者，建议进行（）检测参考答案：B8.ⅡA～ⅡB期患者，推荐以（）为基础的方案进行辅助化疗，不建议行术后辅助放疗参考答案：D9.关于免疫组织化学检测叙述有误的是（）参考答案：C10.Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者手术切除标准有（）参考答案：A11.关于肺癌的病理学评估活检标本或细胞学标本，属于指南1类推荐证据的是（）参考答案：A12.关于手术切除标本的处理叙述有误的是（）参考答案：C13.对于Ⅳ期NSCLC非鳞状细胞癌驱动基因阴性患者，如PS评分0～1分，指南所推荐的1类证据治疗方案为（）14.无症状或无脑转移的广泛期SCLC患者，PS评分3～4分的化疗方案不包括（）参考答案：E15.对于Ⅳ期NSCLC鳞状细胞癌驱动基因阴性患者，如PS评分2分，指南所推荐的2类证据治疗方案为（）参考答案：D16.关于Ⅳ期NSCLC患者的全身治疗的一线治疗方案不包括（）参考答案：E17.Ⅳ期NSCLC患者，肺部手术前存在孤立性骨转移，推荐放疗联合（）治疗参考答案：D18.SCLC和LCNEC患者N0的根治术后纵隔淋巴结情况，推荐术后辅助治疗方案为（）参考答案：A19.辅助化疗的方案推荐采用以（）为基础的双药方案20.对于早中期NSCLC患者，外科手术根治性切除是实现肿瘤治愈的重要局部治疗手段，一致推荐的手术方式有（）参考答案：E21.指南一致推荐，亚裔人群肺腺癌EGFR基因的检测范围应涵盖EGFR （）号外显子参考答案：E22.根据流行病学调查结果显示，在非小细胞肺癌中，占比最高的是（）参考答案：A23.对于腺癌术后病理标本应给出腺癌亚型及比例（以5%含量递增比例），微乳头型腺癌及实体型腺癌未达（）也应列出参考答案：D24.对于EGFR突变阳性的ⅢA、ⅢB期NSCLC患者，优先推荐（）作为辅助治疗参考答案：A25.对NSCLC抗血管生成，采用（）治疗的患者颅内病灶的ORR和DCR 均优于颅外病灶，且不增加脑转移患者的出血风险参考答案：E26.肺癌脑转移辅助检查手段，首选（）参考答案：C27.SRT和FSRT治疗的主要适应证不包括（）参考答案：A28.对预后差的脑转移患者，如多发、老年患者，可考虑予以（）的短疗程WBRT分割方案参考答案：B29.肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅为（）个月参考答案：A30.（）为目前中国唯一批准的ROS1-TKIs参考答案：C31.肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间为（）参考答案：A32.非小细胞肺癌脑转移无症状但EGFR突变阳性患者的治疗原则是（）参考答案：C33.全脑放射治疗的适应证是（）参考答案：D34.小细胞肺癌脑转移无症状患者的治疗原则是（）参考答案：A35.肺癌脑转移首选的影像学检查是（）参考答案：A36.BRAIN研究的主要终点是（）参考答案：B37.肺癌最常见的症状是（）参考答案：B38.哪种肺癌对放射治疗敏感性较高（）参考答案：A39.用哪种方法诊断肺癌准确率比较高，确诊率可以达到90%以上，并发症低（）参考答案：C40.I期肺癌不适应手术，应选用的治疗方法是（）参考答案：C41.肺癌当前常用筛查手段是（）参考答案：A42.肺癌晚期的症状不包括（）参考答案：A43.KEYNOTE-042研究设计的入组标准不包括（）参考答案：A44.KEYNOTE-189研究的探索性终点是（）参考答案：D45.用于晚期NSCLC鳞癌一线标准治疗的方案是（）参考答案：A46.（）已成为晚期NSCLC一线标准治疗参考答案：D47.局晚期NSCLC同步放化疗后巩固免疫治疗，（）之内加用Durva，疗效更佳参考答案：D48.多个III期临床研究证实，对比（），PD1/PD-L1抑制剂单药二线治疗NSCLC能够显著延长OS参考答案：B49.致死率最高的irAEs是（）参考答案：B50.SJS/TEN最常见的病因是（）参考答案：C51.免疫相关不良反应可发生于全身各个器官，其中（）相对少见参考答案：B52.irAEs毒性出现时间最早的是（）参考答案：C53.免疫治疗与多西他赛化疗相比常见的不良反应是（）参考答案：D54.中毒性表皮坏死松解症表皮松解或剥脱的面积≥全身体表面积的（）参考答案：E55.（）是首个证实在早期NSCLC含铂化疗后使用肿瘤免疫治疗辅助治疗可改善DFS的III期研究参考答案：A56.CTONG1103研究的主要终点是（）参考答案：C57.与厄洛替尼新辅助治疗相关的AEs，最多见的是（）参考答案：A58.CTONG1103研究的分层因素不包括（）参考答案：D59.EGFR突变IIIA-pN2NSCLC，使用（）作为新辅助治疗值得期待参考答案：A60.NEOS研究中期分期显示，（）新辅助治疗可切除的II-IIIB期EGFR 突变肺腺癌是有效且可行的参考答案：B61.晚期非小细胞肺癌目前最成熟的治疗模式是（）参考答案：C62.已被纳入国家医保的EGFR-TKI是（）参考答案：D63.（）针对T790M，延长OS新的武器参考答案：B64.IPASS研究的主要终点是（）参考答案：C65.非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药的原因主要是（）参考答案：A66.肺癌EGFR突变患者，（）是标准一线治疗方案参考答案：C67.血管介入不包括（）参考答案：B68.关于放射粒子植入治疗与外照射的区别，叙述不正确的是（）参考答案：B69.蒸汽消融治疗肺癌的优点不包括（）参考答案：D70.氩氦刀的适应症不包括（）参考答案：E71.肺癌的微创介入治疗不包括（）参考答案：A72.肺癌血管介入治疗适应症，错误的是（）参考答案：A73.（）是肺癌患者优先用于分子检测的样本类型参考答案：B74.下列哪一个是RET融合阳性的NSCLC靶向药物（）参考答案：C75.ALK最常见的融合蛋白是（）参考答案：B76.MET在NSCLC中最常见的变异类型是（）参考答案：C77.肺小细胞肺癌分子检测的适宜人群包括（）参考答案：D78.RET融合在（）中发生率最高参考答案：A79.肺癌精准诊疗的优势是（）参考答案：E80.不同驱动基因对应不同的治疗策略，肺癌ALK融合突变阳性首选的靶向药物是（）参考答案：B81.抗血管小分子TKI的药物，除外（）参考答案：D82.肿瘤分子诊断技术的特点是（）参考答案：E83.肺癌无创靶向用药基因检测项目的采血管是（）参考答案：A84.首个肺癌PD-1单抗药物在我国上市，开创了免疫治疗的新模式是在（）参考答案：D85.非小细胞肺癌在所有肺癌所占的比例约为（）参考答案：C86.下列哪种非小细胞肺癌脑转移发生率最高（）参考答案：A87.根据NCCN指南，晚期NSCLC患者在行分子检测时，应同步进行（）参考答案：D88.下面有关小细胞肺癌和非小细胞肺癌临床特点描述错误的是() 参考答案：E89.评价非小细胞肺癌放化疗疗效，下列方法那种敏感性和特异性最高（）参考答案：D90.小细胞肺癌的特点是()参考答案：D。
EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展
EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是针对EGFR突变的靶向治疗药物，在临 床治疗中具有重要作用。
egfr基因突变与TKI治疗的关系
01
EGFR基因突变可以促进肿瘤细胞的增殖、存活和转 移，与肺癌的发生和发展密切相关。
针对EGFR基因突变，不断研发新的TKI药物，提高疗效和降低副作用是未来的重要研究 方向。
开发多靶点抑制剂
针对肺癌中其他重要驱动基因如ALK、ROS1等开发多靶点抑制剂，以满足不同突变类 型的肺癌患者的治疗需求。
个体化治疗策略的优化
深化基因突变与疗效关系 的研究
进一步研究不同EGFR基因突变类型与TKI疗 效的关系，为个体化治疗提供更精确的依据 。
详细描述
点突变通常以单个碱基替换的形式出 现，如L858R和E746-A750del等。 这些突变与肺癌、结直肠癌等多种肿 瘤的发生和发展密切相关。
扩增
总结词
EGFR基因扩增是指EGFR基因在染色体上的拷贝数增加，导致EGFR蛋白过度表达，从而促进肿瘤生长和扩散。
详细描述
EGFR基因扩增在非小细胞肺癌中较为常见，尤其在腺癌患者中。EGFR基因扩增与TKI药物的耐药性发展也有关。
评估患者在使用TKI治疗过程 中的不良反应和耐受性，以 确保治疗的安全性和可持续 性。
疗效监测方法
影像学检查
通过CT、MRI等影像学检查，定期监测肿瘤大小的变化 ，以评估TKI治疗的疗效。
组织学检查
在条件允许的情况下，通过组织学检查对肿瘤进行病理诊 断和分子分型，有助于指导TKI治疗的选择和评估疗效。
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特点
《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2023年版)》治疗篇
《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版）》治疗篇Ⅳ期NSCLC的治疗原则是以全身治疗为主的多学科综合治疗。
在一线治疗前应首先获取肿瘤组织，明确病理组织学诊断和分子分型，根据检测结果决定治疗方案。
近20年来靶向治疗使Ⅳ期NSCLC进入了基于驱动基因变异的个体化精准治疗时代，显著改善了患者的治疗效果和生活质量，近几年免疫检查点抑制剂治疗使Ⅳ期NSCLC患者的长期生存又得到了显著改善。
一线治疗①驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变阳性的Ⅳ期NSCLC患者，推荐EGFR-TKIs治疗，包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼。
对于ALK融合基因阳性的Ⅳ期NSCLC患者，推荐ALK-TKIs 治疗，包括克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼或洛拉替尼。
对于ROS1融合基因阳性的Ⅳ期NSCLC患者，推荐克唑替尼或恩曲替尼治疗。
对于BRAF基因V600突变阳性的Ⅳ期NSCLC患者，可选择达拉非尼联合曲美替尼治疗。
对于RET融合基因阳性的Ⅳ期NSCLC患者，可选择塞普替尼治疗。
由于各种原因，一线治疗无法使用上述相应靶向药物的患者，应当选择含铂（顺铂或卡铂）两药方案化疗，对于无抗血管生成药物治疗禁忌证的患者，可以考虑化疗联合贝伐珠单抗（非鳞癌）或重组人血管内皮抑素治疗；此外，对于BRAF基因V600突变阳性以及RET融合基因阳性的患者，如无免疫治疗禁忌证，还可考虑含铂（顺铂或卡铂）两药方案联合免疫检查点抑制剂治疗。
在全身治疗有效的基础上针对具体的局部病灶，可以选择恰当的局部治疗方法，以求改善症状、提高生活质量。
②驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC患者：EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性或ROS1融合基因阴性的Ⅳ期NSCLC患者，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况（performance status, PS）评分为0～1分，无论PD-L1表达状态如何，一线推荐治疗方案包括培美曲塞+铂类+帕博利珠单抗/卡瑞利珠单抗/信迪利单抗/替雷利珠单抗/阿替利珠单抗/舒格利单抗/特瑞普利单抗（非鳞癌），或紫杉醇/白蛋白紫杉醇+铂类+帕博利珠单抗/替雷利珠单抗（鳞癌），或紫杉醇+卡铂+卡瑞利珠单抗/舒格利单抗/派安普利单抗（鳞癌），或吉西他滨+铂类+信迪利单抗（鳞癌）。
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厄洛替尼®
吉非替尼
埃克替尼
其他模式能否突破一线治疗瓶颈？
TKI+抗血管生成？ TKI+化疗 三代TKI? 免疫治疗？
其他模式能否突破一线治疗瓶颈？
TKI+抗血管生成？ TKI+化疗？ 三代TKI? 免疫治疗？
EGFR突变患者一线使用TKI+抗血管生成治疗 能否进一步提升PFS？
两者作用机制及对象完全不同，理论上两者可以同时使用
多项基础研究显示，双重拮抗EGFR和VEGF通路， 能够产生协同增效的抗肿瘤效果
EGFR和VEGF信号通路相互作用 －基础研究显示，活化EGFR通路会增加
肿瘤诱导的VEGF过表达1 ；
－抑制EGFR通路可降低肿瘤诱导的 VEGF表达1 ；
－同时阻断VEGF/EGFR通路,具有协同抗
肿瘤活性2
然而，此作用机制在实际临床中能否取得获益， 还需要大量临床研究来验证
研究设计 随机 双盲 终点 主要终点：PFS(独立评估) 次要终点：OS、OR、PRO(支持 OS) 研究中心 全球 (US、EU、拉丁美洲、 澳大利亚、亚洲等25个国家)
独立评估突变人群的PFS 达克米替尼 45mg qd R 1:1
0.6
1.0
0.8
晚期NSCLC 既往接受过化疗 N=800 实际：878
10.9
LUXLung79
10.4
CTONG 09013
10.0
CONVINCE
*CTONG 0901为一线及一线以上的全组数据；#WJTOG 3405为晚期患者数据；11,12所有EGFR突变患者 不同研究间的比较，数据解读需慎重
1. 2. 3. 4. 5. 6. Costa C et al., Clin Cancer Res. 2014;20(7):2001-10. Wu YL et al., ENSURE study. Ann Oncol. 2015;26(9):1883-9. Jin-Ji Yang et al., IASLC Presentation, 2015. Chen G et al., Ann Oncol. 2013;24(6):1615-22. Fukuoka M et al., J Clin Oncol. 2011;29(21):2866-74. Han JY et al., J Clin Oncol. 2012;30(10):1122-8. 7. 8. 9. 10. 11. 12. Tetsuya Mitsudomi et al., Lancet Oncol 2010;11:121–28. Maemondo M et al., N Engl J Med. 2010;362(25):2380-8. Keunchil Park et al., Lancet Oncol 2016;17(5):577-89. Sequist LV et al., J Clin Oncol. 2013;31(27):3327-34. Yi-Long Wu et al., Lancet Oncol 2014;1-10. Tony Mok , et al. ASCO 2017 Abstract No. LBA9007
13 (贝伐珠单抗+厄洛替尼)4 ORR: 55% (贝伐+化疗), 62% (贝 伐 + 厄洛替尼) PFS: 11月 (贝伐 + 化疗), 16.4个月(贝伐 + 厄洛替尼)4 总人群: 103 12 (贝伐珠单抗+ 厄洛替尼)1
实验设计
三期, 随机，贝伐珠单抗联合 二期, 随机对照，, 一线贝伐珠单 二期, 开放, 一线贝伐珠单抗厄 厄洛替尼对比厄洛替尼单药 抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼联 洛替尼在一线非鳞NSCLC的单 在一线标准化疗失败后的进展 臂研究5 合化疗在晚期非鳞 NSCLC的研究3 期NSCLC1
厄洛替尼(N=44) 中位10.0个月 达克米替尼 (n=47) 中位11.1个月
HR=0.935; 95%CI:0.539-1.624 P=0.403
厄洛替尼 150mg qd
0.4 0.2
研究主要结论： EGFR突变患者(n=91)的PFS ， 达克米替尼和厄洛替尼并无显著性差异
0 0 10 20 时间 (月)
Paz-Ares L, presented on 2015 ELCC 97O, abstract 338.
30
40
然而对于EGFR突变患者的一线治疗， 一代和二代TKI的PFS已然遇到了难以突破的天花板
随机对照临床研究中，EGFR TKIs一线治疗晚期EGFR突变患者的中位PFS1-12
16.0
10-13个月
KRAS 25%
Unknown Oncogenic Driver 31%
PIK3CA LY30234142 PQR 3091
MEK1 Trametinib2 Selumetinib3 Cobimetinib1
1. Phase I 2. Phase II
Key 3. Phase III 4. Approved
Tsao AS, et al. J Thorac Oncol. 2016 May;11(5):613-38.
当前EGFR突变一线治疗的现状和局限
9项随机研究证实，一二代TKI是EGFR突变患者的一线首选
16.0 14.0
Median PFS (months)
12.0 10.0 8.0 6.0 4.0 2.0 0.0 10.4 11.0 13.7
ARCHER 1050：达可替尼与吉非替尼
盲态独立评估 (ITT人群) 中位PFS (月) HR (95% CI) 达克替尼 (N=227) 14.7 吉非替尼 (N=225) 9.2
0.73 (0.57-0.95) 0.0165
0.59 (0.47-0.74) P<0.0001
达克替尼
0 3
试验 药物 ORR (%) 不良事件
0 0 10 20 30 40 50 60 70
CTONG0901研究显示厄洛替尼和吉非替尼似乎略有差异
Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI16.13.
二代TKI与一代TKI之争: 疗效和毒性的博弈 阿法替尼与达可替尼PFS优于吉非替尼,但耐受性差
LUX-LUNG 7：阿法替尼与吉非替尼
组 N 事件次数 吉非替尼 44 44 厄洛替尼 47 42 中位(月) P值 7.9 0.015 11.4
80
PFS(%)
40
PFS(%)
60
风险比(95% CI) =0.81(0.62-1.05)
80
风险比(95% CI) =0.54(0.28-0.79)
60
40
20
20
0 0 10 20 30 时间(月) 40 50 60 70
EGFR敏感突变 吉非替尼4 厄洛替尼4 阿法替尼4 奥希替尼4 Necitumumab4 Rociletinib3
ROS1 克唑替尼4 Cabozantinib2 色瑞替尼2 Lorlatinib2 DS-6051b1
EGFR Sensitizing 17%
TASK3,4
BO20571; NCT00531960
SAKK 19/055
ML19389; NCT00354549
ID
实验编码
基于二线喜人的数据，能否将 TKI联合抗血管提前到 一线？ 总人群: 636 总人群: 124
患者数量
EGFR+: 18 (厄洛替尼), EGFR+: 11 (贝伐珠单抗+化疗),
LUXLUXLUNG 3* LUNG 6*
特罗凯®
吉非替尼
阿法替尼
含铂双药化疗
#WJTOG 3405为晚期患者数据；*所有EGFR突变患者 不同研究间的比较，数据解读需慎重
Costa, et al. Clin Cancer Res 2014; Wu, et al. WCLC 2013; Chen, et al. Ann Oncol 2013; Gefitinib SmPC 2010 Han, et al. J Clin Oncol 2012; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. N Engl J Med 2010 Sequist, et al. J Clin Oncol 2013; Wu, et al. Lancet Oncol 2014
Lynch TJ, et al. N Engl J Med. 2004 May 20;350(21):2129-39. Paez JG, et al. Science. 2004 Jun 4;304(5676):1497-500.
迄今非鳞mNSCLC的精准治疗策略已取得爆发式发展
ALK 克唑替尼4 色瑞替尼4 Lorlatinib2 Brigatinib2 MET 克唑替尼2 Cabozantinib2 EGFR其他 4% HER2 T-DM12 阿法替尼2 达可替尼2 MET 3% > 1个突变 3% HER2 2% ROS1 2% ALK 7% BRAF 2% RET 2% NTRK1 1% PIK3CA 1% MEK1 < 1% BRAF Vemurafenib2 Dabrafenib2 RET Cabozantinib2 阿来替尼2 Apatinib2 Vandetanib2 Ponatinib2 Lenvatinib2 NTRK1 Entrectinib2 LOXO-1012 Cabozantinib2 DS-6051b1
EURTAC ENSURE OPTIMAL
9.5
IPASS
8.0
8.4
10.8 11.1 11.0