乳腺癌内分泌治疗耐药研究进展
乳腺癌内分泌治疗获得性耐药原来如此
乳腺癌内分泌治疗获得性耐药原来如此获得性耐药又称继发性耐药、适应性耐药、逃逸性耐药，是乳腺癌内分泌治疗的主要难题，其潜在的分子机制尚不明确。
2020年5月18日，英国《自然》旗下《细胞生物学》在线发表美国德克萨斯大学毕明君、张钊、刘志杰、陈丽珍、贝勒医学院、加利福尼亚大学、法国巴黎文理研究大学居里学院、复旦大学附属肿瘤医院江一舟、龚悦、邵志敏等学者的研究报告，探讨了乳腺癌内分泌治疗获得性耐药的分子机制。
该研究利用现有的乳腺癌细胞模型，证实内分泌治疗耐药与表现型可塑性增强密切相关：•管腔样或上皮样（表现为激素受体阳性）分化基因表达减少•基底样或间质样（大多数表现为三阴性）浸润基因表达增加同样，对于临床乳腺肿瘤和内分泌治疗耐药患者来源异种移植肿瘤，发现相似的基因表达变化。
根据机制分析，雌激素受体α与GATA3和AP1等其他致癌转录因子对分化的相互作用，可以促进全基因组转录增强子重编程，获得或失去其分化前的功能，从而显著改变了乳腺癌的转录程序。
根据功能分析，通过多种乳腺癌细胞培养物和异种移植模型，证实了GATA3和AP1对于重组转录增强子染色质分布和调节乳腺癌表现型的协调作用。
因此，该研究结果表明，转录因子分化高级结构装配可以触发全基因组转录增强子重编程，从而引起基因转录发生转换，促进乳腺肿瘤表现型可塑性增强和内分泌治疗耐药。
其中，GATA3和AP1有望成为逆转乳腺癌内分泌治疗获得性耐药的潜在靶点。
Nat Cell Biol. 2020 May 18. [Epub ahead of print]Enhancer reprogramming driven by high-order assemblies of transcription factors promotes phenotypic plasticity and breast cancer endocrine resistance.Mingjun Bi, Zhao Zhang, Yi-Zhou Jiang, Pengya Xue, Hu Wang, Zhao Lai, Xiaoyong Fu, Carmine De Angelis, Yue Gong, Zhen Gao, Jianhua Ruan, Victor X. Jin, Elisabetta Marangoni, Elodie Montaudon, Christopher K. Glass, Wei Li, Tim Hui-Ming Huang, Zhi-Ming Shao, Rachel Schiff, Lizhen Chen, Zhijie Liu.University of Texas Health Science Center at San Antonio, SanAntonio, TX, USA; Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai, China; Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA; University of Texas at San Antonio, San Antonio, TX, USA; Institut Curie, PSL University, Paris, France; University of California at San Diego, La Jolla, CA, USA; University of California, Irvine, Irvine, CA, USA.Acquired therapy resistance is a major problem for anticancer treatment, yet the underlying molecular mechanisms remain unclear. Using an established breast cancer cellular model, we show that endocrine resistance is associated with enhanced phenotypic plasticity, indicated by a general downregulation of luminal/epithelial differentiation markers and upregulation of basal/mesenchymal invasive markers. Consistently, similar gene expression changes are found in clinical breast tumours and patient-derived xenograft samples that are resistant to endocrine therapies. Mechanistically, the differential interactions between oestrogen receptor α and other oncogenic transcription factors, exemplified by GATA3 and AP1, drive global enhancer gain/loss reprogramming, profoundly altering breast cancer transcriptional programs. Our functional studies in multiple culture and xenograft models reveal a coordinated role of GATA3 and AP1 in re-organizing enhancer landscapes and regulating cancer phenotypes. Collectively, our study suggests that differential high-order assemblies of transcription factors on enhancers trigger genome-wide enhancer reprogramming, resulting in transcriptional transitions that promote tumour phenotypic plasticity and therapy resistance.DOI: 10.1038/s41556-020-0514-z。
乳腺癌手术后辅助内分泌治疗研究进展
［ 要】 内分泌治疗是激素受体 阳性乳腺 癌患者 治疗 的重要 方式之 一 ， 有部分 激 素受体 阳性患 者 内分泌治 疗无 效 。 摘 但
部分患者起初对 内分泌治疗 药物 有效 ， 随着疗程 的延 长疗 效下降等 。文 中就 内分 泌治疗疗 效的相关 因素 、 芳香化酶抑 制剂 的
应用 、 内分泌 治疗 耐药机制和 内分泌治疗耐药逆转等研究 的进 展进行综述 。
乳 腺癌 为 与雌 激素 关 系密切 的肿瘤 Ｉ 。 大 约 ２ ］
６ ％ ～ ０ 的乳 腺癌 生长 为激 素反 应 性。 内分 泌 治 ０ ７％
疗 已成 为乳 腺癌 治疗 的重 要 组 成部 分 ， 以 显著 提 可 高 雌 激素 受体 （ｓｏｅ ｃｐｏ， Ｒ） ｅｔ ｇｎｒ ｅｔ Ｅ 阳性患 者 的无 ｒ ｅ ｒ
病生存率和 总体 生存率。在所有乳腺癌患者 中，Ｒ Ｅ 阳性乳 腺癌 对 内分 泌 治 疗 药 物 反 应 良好 ， 是 并 非 但 所 有 Ｅ 阳性 的乳腺癌 患者均 能 从 内分 泌 治 疗 中获 Ｒ
益 。其 中有 约 ３ ％ 的 患者 内分 泌 治 疗 无效 ； ０ 而且 有
mTOR抑制剂在乳腺癌内分泌治疗耐药中的研究进展
４１ １
ｍ Ｔ Ｏ Ｒ ｇ Ｐ Ｓ Ｕ Ｎ 在乳腺 癌 内分泌治疗耐药 中的研 究进展术 －
刘
摘要
艳
综述
张
瑾
审校
Ｐ Ｉ ３ Ａ ｋ ｔ ， ｍ Ｔ ０ Ｒ信 号转 导通路 可抑制肿瘤 细胞 凋亡、 促进 细胞 生存 、 调 节细胞周期 ， 促进肿瘤新 生血管的形成 以及侵
袭与转移 ， 在肿瘤的发 生、 发展 、 治疗及转 归中发挥 着重要 作用。该信 号通路与乳腺癌 关 系非常 密切 ， 是乳腺癌新 的治疗靶 点及
ａ ｎ ｄ Ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ， Ｔ ｉ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｍｉ ｎ ｉ ｓ ｔ ｒ ｙ ｏ ｆ Ｅ ｄ ｕ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ， Ｔ ｉ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ ３ ０ ０ ０ ６ ０ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ Ｔ ｈ ｉ ｓ ｗ ｏ ｒ ｋ ｗ ａ ｓ ｓ ｕ ｐ ｐ ｏ ｓ ｅ ｄ ｂ ｙ ｔ ｈ ｅ Ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ａ ｌ Ｆ ｕ ｎ ｄ ｏ ｆ ｍａ ｊ ｏ ｒ ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｔ ｉ ｉ ｆ ｃ ｐ ｒ ｏ ｊ ｅ ｃ ｔ ｓ ｆ ｏ ｒ Ａｎ ｔ ｉ — ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ （ Ｎ ｏ ． １ ２ Ｚ Ｃ Ｄ Ｚ Ｓ Ｙ １ ５ ４ ０ ０ ）
ｂｒ ｅ ａ ｓ ｔ ｃ ａ ｎｃ ｅ ｒ
Ｙ ａ ｎＬＩ Ｕ． Ｊ ｉ ｎＺＨＡＮＧ
Ｃ ｏ ｒ ｒ ｅ ｓ ｐ ０ ｎ ｄ ｅ ｎ ｃ ｅ ｔ ｏ ： Ｚ ｈ ａ ｎ ｇ Ｊ Ｉ Ｎ； Ｅ — ｍａ ｉ ｌ ： ｚ ｈ ａ ｎ ｇ ｊ ｉ ｎ ＠Ｏ ｍｕ ｃ ｈ ． ｃ ｏ ｍ Ｔ ｈ ｅ ３ ｒ ｄ Ｄｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ， Ｔ ｉ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ Ｃ ｅ ｎ ｔ ｅ ｒ ｆ ｏ ｒ Ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｐ ｒ ｅ ｖ ｅ ｎ ｔ ｉ ｏ ｎ ， Ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ａ ｎ ｄ Ｒｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ， Ｔ ｉ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕｎ ｉ －
乳腺癌的药物耐药机制研究
乳腺癌的药物耐药机制研究乳腺癌是中老年女性最常见的恶性肿瘤之一，而药物治疗是乳腺癌治疗的重要手段之一。
然而，乳腺癌的耐药性问题一直困扰着医学界，使得部分患者无法获得有效的治疗效果。
为了解决这一问题，科学家们对乳腺癌的药物耐药机制进行了广泛的研究。
近年来，多项研究表明，乳腺癌的药物耐药主要与以下几个机制相关。
1. 靶向药物抵抗性突变：乳腺癌患者常常会被给予靶向治疗药物，如HER2抑制剂或激素受体拮抗剂。
然而，乳腺癌细胞存在着突变的倾向，使得它们对药物的作用产生变异。
这些突变可以导致靶向药物的结合位点发生改变，从而使得药物无法正常与肿瘤细胞结合，丧失治疗效果。
2. 药物外排泵增加：乳腺癌细胞往往通过上调药物外排泵，如P-gp 泵，来主动排出药物，减少药物在细胞内的积累。
这种细胞对药物的主动排出导致了药物浓度降低，使得有效治疗难以实现。
3. DNA修复机制增强：乳腺癌细胞的DNA修复机制是维持其正常生长和功能的一个重要环节。
然而，在药物治疗过程中，这些细胞会通过激活DNA修复途径来修复被药物破坏的DNA，减少药物对其的杀伤作用。
这就造成了药物治疗效果的降低。
4. 转录因子的改变：乳腺癌细胞的转录因子在癌细胞的生长和分化过程中发挥着重要的调节作用。
某些转录因子的改变可以导致乳腺癌细胞对药物的敏感性降低，从而产生耐药性。
针对以上机制，科学家们正在不断努力寻找乳腺癌耐药性的解决方案。
基于对乳腺癌细胞耐药机制的理解，新的药物设计和研发正在不断进行。
例如，研究人员正在致力于设计新型的靶向药物，以克服乳腺癌细胞突变导致的耐药问题。
此外，结合药物外排泵抑制剂的应用也被提出作为一种可行的解决方案。
另外，研究人员还通过抑制DNA修复途径，增加药物对乳腺癌细胞的杀伤作用。
通过抑制转录因子的活性，也有望恢复乳腺癌细胞对药物的敏感性。
这些新的治疗策略为乳腺癌的药物治疗提供了新的希望。
尽管乳腺癌的药物耐药机制研究已经取得了不少进展，但目前仍存在许多挑战。
乳腺癌治疗内分泌耐药机制
乳腺癌治疗内分泌耐药机制
一、背景介绍
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率在世界上也是不断上升的。
内分泌治疗是乳腺癌治疗的最常用方法之一，它抑制肿瘤增生，降低肿瘤的恶变潜力，减少病人的痛苦，改善病人的生活质量。
然而，在治疗过程中可能出现耐药现象，因此，研究乳腺癌内分泌耐药机制，有助于改善乳腺癌内分泌治疗的有效性。
1.受体结构和功能异常
乳腺癌细胞表面有一种名为雌激素受体（ER）的蛋白，它可以识别雌激素，并且可以与它发生反应从而调节细胞的生长和凋亡。
ER的结构和功能异常会导致对内分泌治疗的耐药。
2.转录调节因子
乳腺癌细胞中还存在一些其他的受体，如抗原受体，皮质醇受体，这些受体可以通过调节基因转录来调节细胞生长。
如果这些转录因子失去了对内分泌药物的敏感性，也会导致对内分泌治疗的耐药。
3.外源性因子
乳腺癌细胞中还存在一些外源性因子，包括抗生素，炎症及其它免疫细胞，它们可以与内分泌治疗药物发生反应干扰治疗效果，从而导致内分泌治疗的耐药。
4.细胞代谢异常
乳腺癌细胞中的细胞代谢异常也会导致对内分泌治疗的耐药。
乳腺癌治疗内分泌耐药机制
01
目前基于mTOR抑制剂临床试验的的分子标志物研究已取得部分结果，提示PAM通路中的上下游重要分子的突变或表达改变（联合指标或单个指标）可能预判mTOR抑制剂的疗效，但是尚需要大样本前瞻性队列研究来验证结果。
02
II
PI3K inhibitor
BKM120
Novartis
BC III
PI3K inhibitor
RG7321/GDC0941
Roche
BC I
PI3K inhibitor
BAY806946
Bayer Schering Pharma
I
PI3K inhibitor
GSK2126458
GlaxoSmithkline
9.10%
内分泌治疗后十年
538
35.70%
30.90%
华西医院 1989-今 早期乳腺癌 接受内分泌治疗共4676例，其中
随访年限
随访满足随访年限的患者总例数
疾病进展率
死亡率
内分泌治疗后三年
35
31.40%
20.00%
内分泌治疗后五年
23
65.20%
39.10%
内分泌治疗后十年
15
80.00%
73.30%
01
通路靶向治疗
02
CDKs
逃避生长抑制
CDK抑制剂
PD 0332991 Phase II CDK4/6
Dinaciclib Phase I CDK1/2/5/9
Seliciclib Phase I CDK2/7/9
a
PAL + LET(n=84)
乳腺癌内分泌耐药
建立个体化治疗数据库，为临床医生 和科研人员提供数据支持和实践经验 总结。
针对不同耐药机制的患者，采用不同 的药物治疗方案，以提高治疗效果和 患者的生存率。
THANK YOU
肿瘤细胞中某些信号转导通路异常激 活，干扰激素治疗的正常信号传递。
细胞凋亡调节异常
肿瘤细胞凋亡调节机制的异常，导致 细胞对激素治疗的死亡诱导信号不敏 感。
肿瘤微环境影响
肿瘤微环境中存在的炎症、免疫等因 素，也可能影响激素治疗的疗效。
临床特点
治疗无效
乳腺癌内分泌耐药时，激素治 疗无法有效控制肿瘤的生长和
控制体重
肥胖会增加乳腺癌风险， 保持健康体重有助于降低 乳腺癌发生风险。
05
研究展望
新药研发
针对乳腺癌内分泌耐药机制， 研发新型靶向药物，以克服耐 药性问题。
探索新型内分泌药物作用机制 ，提高药物疗效和降低副作用 。
开发新型内分泌药物剂型，如 口服制剂、长效制剂等，提高 患者用药便利性和依从性。
肿瘤微环境
肿瘤微环境是影响乳腺癌内分泌耐药性的另一个重要因素。肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的组织环境 和细胞成分，包括基质细胞、血管、免疫细胞等。
肿瘤微环境的异常可以导致乳腺癌细胞对内分泌治疗的敏感性降低。例如，肿瘤微环境中的某些细胞 成分可以分泌生长因子、炎症因子等，从而促进肿瘤细胞的生长和增殖，降低内分泌治疗的效果。
通过高能射线对肿瘤进行照射，破坏 肿瘤细胞DNA，导致肿瘤细胞死亡。 放疗常用于局部控制肿瘤生长，减轻 症状。
04
乳腺癌内分泌耐药的 预防与监测
定期筛查与诊断
01
02
03
定期乳腺X线检查
对于高危人群，建议每年 进行一次乳腺X线检查， 以便早期发现乳腺癌。
乳腺癌治疗内分泌耐药机制
三、细胞周期正调控分子活化或上调（cyclin D1, cyclin E, Myc） 细胞周期负调控分子失活或下调（p21，p27）
四、抗凋亡因子活化或上调（BCL-XL） 促凋亡因子失活或下调（BCL2-interacting killer，caspase 9）
PK
mT
OR
Protein sythesis
Proliferation
Survival
E
ER target gene transcription Invasion
ERRE
9
三、内分泌治疗 耐药的主要临床对策
10
1、联合抑制ER通路与RTKs下游通路 Inhibitors of PI3K, Akt, and/or mTOR pat Inhibitors of Ras-Raf-MEK-MAPK pathway期乳腺癌（M0）内分泌治疗后十年进 展率超过三分之一
华西医院 1989-今 早期乳腺癌 接受内分泌治疗共4676例，其中
随访年限
随访满足随访年 疾病进展率 死亡率 限的患者总例数
内分泌治疗后三年 内分泌治疗后五年 内分泌治疗后十年
2510 1536
538
BC II AKT inhibitors
I
AKT inhibitor
II
AKT Ant i sense
ATP-competitive AKT inhibitors
Triciribine phosphate
VioQuest Pharmaceuticals / BC II AKT inhibitor
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内分泌治疗中出现的原发性、继发性耐药是影响激素受体阳性［Hormone receptor-positive ，HＲ（+）］乳腺癌患者预后及生存的关键因素，其机制仍不完全清楚。
近年针对内分泌治疗耐药发现的信号通路、基因突变而开发的新型药物为激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗提供了新的认识与选择。
本文对有关乳腺癌内分泌治疗耐药研究新进展进行综述。
【关键词】乳腺癌；内分泌治疗；耐药；信号通路；基因突变【中图分类号】Ｒ655.8【文献标志码】B 【文章编号】1672-6170（2016）03-0130-04三苯氧胺（tamoxifen ，TAM ）与第三代芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors ，AIs ）在激素受体阳性［Hormone receptor-positive ，HＲ（+）］乳腺癌患者的内分泌治疗中起重要作用，可降低20% 30%乳腺癌患者死亡率，但其有效率仅为25% 45%［1］，部分原因为患者在治疗期间出现了原发性或继发性耐药［2］。
内分泌治疗耐药是乳腺癌治疗面临的棘手问题，解决该问题的关键是揭示内分泌治疗耐药的机制和开发新药。
乳腺癌内分泌治疗耐药机制主要包括两个方面：①与肿瘤细胞相关的内分泌治疗耐药；②与药物代谢相关的酶缺乏等。
近年发现的信号通路异常激活和细胞周期调节失控导致的肿瘤细胞逃逸是乳腺癌内分泌治疗耐药的重要原因之一，多条信号通路共同形成的“cross talk ”是其理论基础［3］，联合阻滞多个通路，有可能进一步提高疗效。
其他机制也部分揭示了内分泌治疗耐药的原因。
1肿瘤细胞相关的内分泌治疗耐药1.1信号通路异常激活1.1．1PI3K /AKT /mTOＲ信号通路PI3K 信号通路通过信号分子与细胞表面的酪氨酸激酶受体（tyrosine kinasereceptor ，TKＲ）［如人表皮生长因子受体（HEＲ）、胰岛素样生长因子1受体（IGF-1Ｒ）、纤维母细胞生长因子（FGFＲ）］结合导致受体二聚化，从而引起PI3K的活化［4］。
激活PI3K的因素有：①PIK3CA基因突变，25%的EＲ（+）与HEＲ2过表达的乳腺癌患者与PIK3CA基因突变有关；②PTEN抑癌基因的缺失［5］；③Ｒas蛋白与P110结合［6］。
PI3K/AKT/mTOＲ通路与EＲ通路存在“Cross talk”，该通路可以激活EＲ的转录，尤其在EＲ低表达患者中表现明显，PI3K/AKT/mTOＲ过度活跃可能与内分泌治疗耐药有关。
其机制为：激活的PI3K使磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）磷酸化形成磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3），PIP3促使下游AKT激活［7］。
AKT是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，激活的AKT从细胞膜转移到细胞质和细胞核，通过磷酸化作用激活其下游哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mam-malian target of rapamycin，mTOＲ），mTOＲ包含mTOＲC1和mTOＲC2两个复合体。
mTOＲC1异常激活后，进而磷酸化多种靶蛋白，增加mＲNA转录，导致肿瘤细胞异常增殖。
PI3K/AKT/mTOＲ通路在人类很多恶性肿瘤中被激活，包括乳腺癌、卵巢癌等，在乳腺癌患者中的活化率高达70%［8］。
以上PI3K/ AKT/mTOＲ通路中的各个环节均有望成为新药的作用靶点，mTOＲ抑制剂依维莫司能通过阻断PI3K/AKT/mTOＲ通路，从而逆转内分泌耐药。
依维莫司优先抑制mTOＲC1，而不抑制mTOＲC2，如果同时抑制两个复合体也许能更有效地控制肿瘤生长［9］。
BOLEＲO-2试验入组了724例HＲ+/HＲE2（－）经AI治疗后出现原发性耐药乳腺癌患者，在依西美坦基础上联合依维莫司可显著改善患者的无进展生存时间（PFS）、客观缓解率（OＲＲ）及临床获益率（CBＲ），疾病进展风险降低64%，其亚组分析显示既往接受内分泌治疗次数越多，依维莫司获益越大，可能原因是多次内分泌治疗失败后导致mTOＲ信号通路激活有利于mTOＲ抑制剂发挥作用［10］。
BOLEＲO-3试验入组了569例HEＲ2阳性，曲妥珠单抗耐药且进行紫杉类治疗的晚期乳腺癌患者，在化疗联合曲妥珠单抗基础上使用依维莫司可降低肿瘤22%的进展风险，总生存期（OS）因随访时间较短，差异无统计学意义，但两组的OS曲线呈明显的分离趋势。
亚组分析显示无内脏转移及曾经使用过曲妥珠单抗的患者，联合依维莫司获益更明显［11］。
上诉两项临床试验证实了mTOＲ抑制剂在HＲ（+）或HEＲ2阳性进展期乳腺癌中的应用价值。
1.1．2Ｒaf/MEK/EＲK信号通路Ｒaf/MEK/EＲK 通路即丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated pro-tein kinase，MAPK）通路，是一个高度保守的跨真核细胞的通路，与PI3K通路一样，该通路将细胞表面的受体信号传导至细胞核转录因子。