多巴胺能神经损伤与帕金森病的关系

死 因子则可直接作用 于多 巴胺能 神经引起其死亡 。
有 酶的 活性 ， 参与细胞 内异 常蛋 白的降解 ， 是神经元 的保护剂 ， 当基 因异 常 ， 基酶 的活性减 弱或消失 ， 异常蛋 白不 能降解 ， 导致 聚积 ， 多 巴胺能神经元受 损或死亡 ， 致 而发生 帕金森病 １。 ６ １ ｄ一突触核 蛋 白和 Ｐ ｒｉ 白在人 的正 常脑 组织 中 分布 ａｋｎ蛋 相 似 ， 者 均位 于 突触 前膜 ， ｈｍｕａ等 ｌ 已证 实 一突 触核 两 Ｓｉ ｒ ７ ｌ
蛋 白为 Ｐ ｒｉ 白的作 用 底 物。故 此 ， ａｋｎ基 因异 常 导致 ａｋｎ蛋 Ｐ ｒｉ Ｐ ｒｉ 白功能损 害或缺失 ， 一突触 核蛋 白不 能被 降解 在细 ａｋｎ蛋
３ 电生 理特 性的 影响
黑质 中多 巴胺能 神经 元其 突触极 化激 活 的 阳离 子 电流较 大， Ｔ Ａ Ｐ依赖 的 Ｋ 通道在黑质 中水平较高 ， ＋ 线粒体 复合 体 Ｉ 抑 制剂 作用下 ， 黑质 中的 Ｋ 通道易被 激活 ， ＋ 导致 细胞产生 中毒受
０一突触核 蛋 白基 因位 于 ４ ２ ～ ２ ， 长 １７Ｋ ， 常染 【 ｑ １ｑ ３ 全 １ ｂ 为
色体显 性遗 传 ， 对一 些酶进 行生 理调 节 ， 它是 作用 于细胞 内的
多 巴胺存 储来调 理多 巴胺 代谢 Ｉ 基 因的异 常可使 ｄ一突触核 ，
蛋 白发生病理性 积聚 ， 形成 Ｌ ｎ 小体 ， ｅｙ 导致神经元变性 ， 而该蛋
Ｐｘ 、 ｔ Ｐｘ ｔｌ Ｐｘ ２、 ｔ３等基 因参 与调节多 巴胺 能神经元 的分化 ， 特别 是 Ｐｘ ， ｔ３ 与神经 元 的分 化 、 育 调节关 系 密切。它 几乎 都 发 表达 于 中脑 的多 巴胺神 经元 中 １。中脑 黑质 中 的多 巴胺神 经 ９ １ 元发育需 要 Ｐｘ ， ｔ３ 影响 中脑腹侧 区的多 巴胺神经 元的生 ｔ３ Ｐｘ 也 存 ， 鼠模 型 中去 除 Ｐｘ 小 ｔ３则 出现黑 质 中多 巴胺 神 经元 缺损 明
２ 年 １ 月 第 １ 第 ２ 期 ０１ １ １ 卷 ２
多巴 能 胺 神经损伤与 森 关系 帕金 病的
吕广秀 高国宇 解放军第八五医院分院儿科， 上海 ２ ０ ３ ０ ２５
【 摘要 】 巴胺 能神经损 伤与 帕金森病 发病关 系密切 ， 为何 此现象 只发生在 黑质 中 ， 能与黑 质 中多巴胺能神 经元 的 多 但 可 基 因表达 差异有关 ， 也与黑质 中小胶质 细胞 功能异常损坏 多 巴胺能神 经元有关 ， 以及 与黑质 中多巴胺能神经元 胞膜钾离
质 ， 能 是 基 因 的选 择 性 损 伤 。 可
１ ． １ 一 触核 蛋 白和Ｐ ｒｉ基 因的 作 用 突 ａ ｎ ｋ
增强 呈负相关 。近年来 的研究表 明 ， 内小胶 质细胞 的激活增 脑
加 了 ｄ 巨核蛋 白对 神经 元 的毒害作 用 ， 帕金 森病 的发病 相 与 关 ［１ １。小胶质 细胞激活所 释放 的两 种炎症 因子整合素 ｄ 及肿 １
经元 的特异 性损伤 ¨。Ｇ ｅｎｍｙｅ等 １认 为 ， 经元 的损 伤与 Ｉ ｒｅａ ｒ ２ ］ 神
细胞 中的多巴胺本身有 关 ， 因为多 巴胺或其 代谢 产物在 氧化过 程 中会 产生 自由基 ， 而使 神经 元受 伤。但 是 ， 从 帕金森 患者 的 多 巴胺能神 经 的这种 细胞应激 反应只产 生在黑质 ， 出现 多巴胺
白尤 其在黑质 中特异表达 ， 增加 了帕金森病 的好发性 。Ｐ ｒｉ ａｋｎ 基 因在 黑 质 中最丰 富 ， 于 ６ ２ ．～ ２ ， 位 ｑ ５２ ｑ ７ 其表达 的 Ｐ ｒｉ 白 ａｋｎ蛋
元作 用的营养 因子 ， 其保 护作用 已在实验 中验证 ｌ】 ｌ。一些外界 ４ 因素如 ： 在 一干扰 素等刺 激下 ， 星形 胶质 细胞 可产生一 氧化 氮 等炎性 因子 ， 破坏线 粒体 的功 能 ， 导致 神经 元变性 。肿 瘤坏
瘤坏 死 因子 在模 型小 鼠黑 质纹 状体 内有 阳性 表达 ， 明小 表
胶质 细胞 介导 的炎症 损伤 参与 了帕 金森 多 巴胺 能神 经元 的损 害过 程 ｌ。 已发 现在 黑质致 密 区 中小 胶质 细胞 的密度较 其他 １ ２ １ 脑 区 明显 增高 ， 为脑 内免疫 细胞 ， 经损 伤或 凋亡 的标 志是 作 神 小胶 质细胞 的增生 ， 目的是清 除细胞碎 片 ， 产生细胞 调节 因子 ， 促进 组织 修复 和介导 细胞 的退变 ｌ】 １。星形胶 质细 胞在 帕金森 ］ 患者 的黑质 中呈增生状 态 ， 产生 多种具有保 护多 巴胺 能神经 能
子通道改 变导致细胞损伤有 关。总之 ， 发病机制是多 因素的 。
［ 关键词 ］ 黑质 ； 帕金森病 ； 巴胺 ； 多 神经元 ； 伤 损
【 中图分类 号 】 ７ ２５ Ｒ４． ［ 文献标识码 】 Ａ ［ 文章编 号 】 ０ ５ ０ １ ２ １ ） ２ ４ — ２ ２ ９ — ６ ６（ ０ １ ２ — ０ ０ 胞 内累积 ， 最终导致细胞 受损或死亡 ， 帕金森病 从而产生 。
关 系。 了解 ｍＤ Ａ神经元 的发 育过程将 有助 于理 解这些疾病 的 发生 和发展 ， 但迄 今为止有关 这类神经 元发育 的分子机制 还知 之甚 少 。由于多 巴胺神 经元分布 广泛 ， 故其损伤 不仅表现 为神
育时期 多 巴胺能神 经元 富集 的不 同神 经核 团之 间（ 如腹侧被 盖
损 １１ １。电生理 的异 常也能 导致黑 质多 巴胺 能神经元 发生 选择 ５
性损 伤 ， 电生理 的异 常则 定是 基 因分子 出现异 常所 致 ， 能 但 若
４ 田区 牛 ＨＮ Ｅ ＩＩＥＡ ＤＰ Ａ Ｍ Ｃ ０中 药辱学Ｃ ＩＡＭ ＤＣＮ Ｎ Ｈ Ｒ Ａ Ｙ
区与 黑质 ） 如何分 离的 问题 提供 重要 线索 ， 显示 出基 因早 期 也 对帕金森病 的影响 吲。
１ ． 其 他 基 因的 异 常 ３
经元类 型 的临床表现 ， 也表 现出区域性 的临床表 现。但在 发病
的 过程 中 ， 主要 是 中脑 黑质 中 的多 巴胺 神经 元严 重受损 ， 他 其 部位 受损不 明显。故此 ， 帕金森 病 出现 特有 的黑 质多 巴胺 能神
印敏 等人建立 了 ｍＤ Ａ神 经元分化 过程 中全基 因表达谱 及
差异变化 基 因的数据库 ， 录基 因 Ｅ ｆ 转 ｂｌ通过抑制 ｍ Ａ神经 元 Ｄ 向黑质致 密带 的迁 移而调节 黑质在 胚胎期 的形成 ， 这对认识 发
和结 构 的异常 与多 种精神 疾病 如帕 金森 病等有 着非 常密切 的
１ 基 因的 差异 表达
黑质 中多 巴胺 能神经 元 的基 因差异 表达导 致 了细胞对 帕 金 森病致病 因子 的易感 性 ， 或者增 强了对细 胞的保护作 用。 中 脑 腹侧 区 中的基 因异 常表达 也可 能是保 护 细胞免受 损伤 。两
者 位置 相邻 的多 巴胺能 神经元 为何 在 帕金森病 中只表现 在黑
显， 似帕金森病 的症状 ， 明 Ｐｘ 说 ｔ３对黑质 至关 重要 。
能 细胞 的缺 失 ， 其他 部位 的细胞 无此 现象 ， 现象说 明黑 质与 此
其他 部位 中的多 巴胺 能神经元存
帕金森病 中 ， 巴胺能神 经元 的 丢失与胶质 细胞 的反应性 多
１ ． 转 录基 因Ｅ ｆ的作 用 ２ ｂ ｌ
随着人 口老 龄化 ， 经退行 性疾 病愈 来愈 多 ， 神 帕金森 病是 老年性 神经 退行性疾病 的其 中之 一 ， 发于 ６ 好 ５岁 以上 的人群 。 中脑 多巴胺 能 （ Ｄ 神经元 在 人类 和动 物 的运动 能力 、 绪 ｍ Ａ） 情 调节 等重要 生理过程 中发挥 着极 其重要 的作用 ， 这些细胞 功能