药物化学-02-第二章_新药研究与开发概论
药物化学-02-第二章_新药研究与开发概论
第二章新药研究与开发概论药物的创制，就是构建具有预期药理活性的新药(新化学实体, New Chemical Entity)。
其特点就是: 周期长，风险大，回报丰厚。
据统计：13年时间，3亿美元。
这就需要对此工程整体有充分理智的认识，使整个研究工作建立在比较合理的基础之上，提高成功的概率，尽可能地降低不必要的财力、人力和物力的耗费。
涉及药学及生物学科、化学学科、临床医学等多个领域。
只有将这一系统工程中的各个环节统筹协调，合理安拍，才能使新药的研究和开发顺利进行，获得安全、有效、可控的药品，为人民的健康服务.随着科学的发展，新药的创制也有过去的随机偶然发现，逐渐走向系统化，甚至可以通过药物分子设计(Molecular drug design)来简化和缩短药物开发过程。
第一节新药开发的基本途径与方法（the Approuch and Methods in Drug Research)•研究阶段和开发阶段：•有重叠，但各有侧重。
•研究阶段强调学术和技术意义。
开发阶段则强调市场价值和经济意义。
•新药的研究----新化学实体（NCE）•新药的开发----药物•新药的研究和开发的关键是发现新药，也就是要发现结构新颖的，有自主知识产权保护的新化学实体(NCE)，这是一个创造性和探索性的研究工作，需要多学科的相互配合，其中包括药学、生物学科、化学学科和临床医学等学科。
化合物设计药理，药效毒理，药物代谢研究化学，物理等性质研究定性，定量，构效关系研究生物，生物化学，生物物理性质研究生物评价药物研究中中各研究分支学科之间的相互作用和关系一药物发现的过程新药的发现，大体可以分成四个阶段：9靶分子的确定和选择9靶分子的优化9先导化合物的发现9先导化合物的优化靶分子的确定和选择•靶分子的确定和选择是新药研究的起始工作，影响靶分子确定的因素很多，主要有用于治疗的疾病类型，临床要求，筛选方法和模型的建立。
近年来由于科学技术的发展，特别是生物技术的发展，使许多与临床疾病有关的受体和酶被克隆和表达出来，更加方便了靶分子的确定和选择。
新药研究与开发概论PPT课件
➢ 临床前的实验研究：GLP( good aboratory practice)
➢ 临床研究：GCP(good clinic practice)
第二节药物合成研究和质量标准
➢ 一药物合成与工艺研究
➢ 一方面：合适的合成路线来合成化合物
N HO H
HO
NHCOCH3
O
NO H
二新药的开发阶段
前期开发和后期开发 1：前期开发研究： ➢ 包括：临床前病理学研究，研究中新药的制备，临
床前各类研究，有选择的Ⅰ期临床研究和早期的Ⅱ 期临床研究。
2：后期开发研究： 主要涉及大量的临床研究工作，以及这些临床前及 临床中所得到的数据的整理和药物的工艺化过程。
3：临床研究ⅠⅡⅢ期，各期研究所解决的问题不同。
场价值和经济意义。 ➢ 新药的研究----新化学实体（ New Chemical
Entity, NCE） ➢ 新药的开发----药物 ➢ 新药的研究和开发的关键是发现新药，也就是要发
现结构新颖的，有自主知识产权保护的新化学实体 (NCE)，这是一个创造性和探索性的研究工作，需要 多学科的相互配合，其中包括药学、生物学科、化 学学科和临床医学等学科。
药物研究中中各研究分支学科之间的相 互作用和关系
化合物设计
药理、药效毒理、药物代谢研究
化学、物理等性质研究
定性、定量构效关系研究
生物评价
生物、生物化学、 生物物理性质研究
一药物发现的过程
新药的发现，大体可以分成四个阶段：
➢ 靶分子的确定和选择 ➢ 靶分子的优化 ➢ 先导化合物的发现 ➢ 先导化合物的优化
➢ 以上两个方面是药理学为创制新药所作的必需 准备。剩下的两个环节，则是药物化学的主要 任务。
药物化学第2章 新药研究的基本原理与方法题库
第2章新药研究的基本原理与方法选择题每题1分
第2章新药研究的基本原理与方法填空题1每空1分
填空题2 每空1分
填空题3每空1分
第2章新药研究的基本原理与方法概念题每题2分
第2章新药研究的基本原理与方法问答与讨论题每题6分
前列腺素E2(PGE2)为结晶固体，但室温稳定期短，几个月内可迅速分解，不稳定因素是C-11位羟基易在酸性条件下，发生消除反应生成前列腺素A2(PGA 2) 这也是其口服无效的主因。
请设计两种较为稳定的衍生物。
举例说明根据受体结构进行药物分子设计
HIV蛋白水解酶催化机理
根据催化机理设计的HIV蛋白水解酶抑制剂
第2章新药研究的基本原理与方法合成/代谢/反应/设计题每题6分。
药物化学第二章思维导图
第二章新药研究的基本原理与方法概论新药上市临床前药学研究药效学药代动力学安全性等临床Ⅰ：健康志愿者Ⅱ：患者Ⅲ：大规模、多中心的临床实验新药发现治疗靶分子的确定和选择靶分子的优化先导化合物的发现先导化合物的优化药物的化学结构与生物活性的关系理化性质与生物活性脂水分配系数与生物活性酸碱性与生物活性解离度药物-受体相互作用化学键的作用化学键离子键氢键疏水键范德华力离子-偶极键及偶极-偶极键电荷转移复合物金属配合物立体化学的作用几何异构光学异构构象异构官能团的作用烷基卤素羟基与巯基磺酸基和羧基氨基和酰胺基醚键药物产生药效的两个主要决定因素：药物的理化性质以及药物和受体的相互作用先导化合物的发现从天然产物得到先导化合物植物微生物海洋动植物爬行类两栖类动物例：从植物黄花蒿中分离出含有过氧桥的倍半萜内酯化合物以现有药物作为先导化合物由药物副作用发现先导化合物通过药物的代谢研究发现先导化合物以现有突破性药物作为先导化合物用活性内源性物质作为先导化合物内源性物质神经递质受体酶利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物先导化合物的优化现代的方法传统的药物化学方法生物电子等排体经典非经典前药设计分类载体前药生物前药目的和应用提高生物利用度和生物膜通透性提高前药的靶向性设计一个前药（部位指向性药物运输）设计一种前药（部位特异性药物释放）改善药物的水溶性、稳定性、克服不良气味或理化性质以适应制剂的需要软药设计定量构效关系计算机辅助设计自学。
药物化学新药研究与开发概论
药物纯度的意义
一般化学品，只考虑由杂质的存在可能引起的 会影响其使用目的和范围的化学变化，而不考 虑这些杂质所引起的生理作用。
药物中的杂质可能会带来非治疗活性的毒副作 用。
化学药品和试剂不能作为药物直接使用。
药物的质量标准
有两个重要的指征，一是药物的纯度，即有效 成分的含量；另一是药物的杂质限度。
组合化学 （ Combinatorial
C是he一m种i新st的ry合）成策略。
指在某一时间合成大量的化合物，并进行生物 活性测试，然后对其中最有可能的化合物进行 分离、鉴定，以进一步开发。
这种合成方法的原理是基于用一系列组建模块 （ Building block ），进行可能的组合，从而 产生大量的化合物。
临床研究必须在符合 GCP （ Good Clinic Practice ）的条件下进行。
第二节
药物合成研究和质量标 准
1 、 The Synthetic Research of Drugs
Supply sufficient samples to preclinical research and clinical trials.
药物的质量标准在不影响药物的疗效，不产生 严重毒副作用的原则下制订，便于药物的制造 、贮存和生产，确定有效成分的含量和杂质的 限度指标。
药物的质量标准
Research and development for most of the medicines available today has required 12-24 years for a single new medicine.
新药发现与开发---第二章新药的发现研究
1
• 具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类抗生 素也是同样的情况。青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌 细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键，从而使转肽酶失活。
RCONH N O
S + COOH Enz OH
转肽酶
RCONH O Enz
S N O H COOH
1
2．非共价键的相互作用
• 化疗药物和受体之间生成键能较大的不可逆的共价键，保持 药物与生物靶点的持久性结合，对于杀灭病原微生物和肿瘤 细胞往往是理想的。而对于中枢神经系统药物来说，药物和
在生命基础过程研究中发现先导化合物 在研究药物的体内代谢过程中发现先导化合物 由受体结构或配体-受体结合模式推测、发掘先导化合物
研究药物的副作用发现先导化合物
从现有药品的总结研究中发现先导化合物
以药物合成中间体作为先导化合物
3
天然生物活性物质来源广泛
植物
动物
微生物
海洋生物 矿物
第二章
新药的发现研究
新药研发是一项系统工程，涉及多个 学科 分子生物学 药物分析化学 分子药理学 药理学 生物信息学 毒理学 药剂学 药物化学 计算机科学 制药工艺学
2
2.1 新药设计的基本原理 药物分子设计是通过科学的构思和策略，构建具有预测药理活性 的新化学实体（NCE，new chemical entities）的分子操作，其
选择性和特异性。
– 选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。 – 特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作 用，此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型 产生结合。
• 现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是GPCR （G蛋白偶联受体）的激动剂或拮抗剂。 – 例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、氯沙 坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a-受 体激动剂阿芬他尼等。
《新药研究概论》课件
选择与疾病发病机制相关的靶点，并进行初步验证。
靶点验证
通过生物学实验和计算机模拟等方法，对新靶点进行 功能和结构验证。
靶点作用机制研究
深入探讨靶点在疾病发生发展中的作用机制，为后续 药物设计提供理论依据。
药物筛选与合成
化合物库的建立
01
根据靶点结构和性质，建立相应的化合物库。
药物筛选
02
通过体外和体内实验，对化合物库中的化合物进行活性筛选，
新药研发的目标是发现和开发安全、 有效、质量可控、有自主知识产权的 创新药物，用于预防、治疗和诊断疾 病。
新药研发的流程
靶点发现与验证
通过基因组学、蛋白质组学等技术 手段，寻找与疾病相关的靶点，并 进行验证。
药物设计与合成
根据靶点结构和生物学特性，设计 并合成新的药物分子。
药物筛选与优化
通过体外和体内试验，筛选出具有 良好药理活性和安全性的候选药物 ，并进行结构优化。
推动科技进步
新药研发需要多学科交叉合作，涉及生物技术、化学、医学等多个领 域，是科技进步的重要推动力。
促进经济发展
新药研发是高技术产业的重要组成部分，对经济增长具有重要贡献。
提升国际竞争力
加强新药研发有助于提升我国在国际医药领域的地位和竞争力，促进 国际合作与交流。
02 新药发现阶段
靶点发现与验证
VS
销售策略
通过学术推广、渠道拓展、价格策略等方 式，提高新药的知名度和市场占有率，促 进销售增长。
05 新药研发的挑战与未来发展
新药研发的挑战
高风险与高投入
新药研发需要经过长时间的试验和验证，投入大量的人力 、物力和财力，但成功率相对较低，回报周期长。
法规与伦理限制
药物化学概论-2
• 它是英国细菌学家亚历山大· 弗莱明偶然发现的 • 青霉素作为一种药物，最终是由牛津大学的霍华
德•弗洛里实验室开发出来的
弗莱明
钱恩
弗洛里
激素类药物的研制
在维持生命、调节性功能、对机体发育、 免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面 有明确的作用
通过对这些甾体激素的构效关系的研究， 创制出可的松、氢化可的松、地塞米松、 雌二醇、黄体酮等合成的天然激素和类似 物等
药物化学概论
河南大学药学院：严琳
E-mail: yanlin0378@
药物化学的研究内容和任务 药物化学与其它学科的关系 药物化学的发展概况 我国药物化学的发展
药物化学在新药研究与开发中的作用
一、药物化学的研究内容和任务
（一）药物
特殊化学品 通常是低相对分子质量（100~500）的化学 制品，可与生物体内的大分子靶点结合而产 生相应的生物学效应。具有预防、诊断、治 疗、调节机体功能的作用。
19世纪，有机化学工业从无到有发展很快。 人们在煤焦油中分离出苯、萘、蒽、甲苯、 苯胺等一系列新的化合物
其特征是从动植物体内分离、纯制和测定许 多天然产物，如生物碱、苷类等化合物
19世纪初，从植物中分离得到具有活性的 小分子有机化合物
N H HO OH O OH O N O N H
N
CH3
HO
3、设计阶段— Design(1960---)
60-70‘s β-R阻断剂、H2-R阻断剂
70-80‘s 钙通道拮抗剂、前列腺素类、免 疫调节剂
80-90‘s 血管紧张素转化酶抑制剂
90年代至今，基因工程的介入，生物技术 的发展，利用计算机辅助药物分子设计发 现新药，组合化学得到发展，高通量筛选 技术（HTS）
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第二章新药研究与开发概论药物的创制，就是构建具有预期药理活性的新药(新化学实体, New Chemical Entity)。
其特点就是: 周期长，风险大，回报丰厚。
据统计：13年时间，3亿美元。
这就需要对此工程整体有充分理智的认识，使整个研究工作建立在比较合理的基础之上，提高成功的概率，尽可能地降低不必要的财力、人力和物力的耗费。
涉及药学及生物学科、化学学科、临床医学等多个领域。
只有将这一系统工程中的各个环节统筹协调，合理安拍，才能使新药的研究和开发顺利进行，获得安全、有效、可控的药品，为人民的健康服务.随着科学的发展，新药的创制也有过去的随机偶然发现，逐渐走向系统化，甚至可以通过药物分子设计(Molecular drug design)来简化和缩短药物开发过程。
第一节新药开发的基本途径与方法（the Approuch and Methods in Drug Research)•研究阶段和开发阶段：•有重叠，但各有侧重。
•研究阶段强调学术和技术意义。
开发阶段则强调市场价值和经济意义。
•新药的研究----新化学实体（NCE）•新药的开发----药物•新药的研究和开发的关键是发现新药，也就是要发现结构新颖的，有自主知识产权保护的新化学实体(NCE)，这是一个创造性和探索性的研究工作，需要多学科的相互配合，其中包括药学、生物学科、化学学科和临床医学等学科。
化合物设计药理，药效毒理，药物代谢研究化学，物理等性质研究定性，定量，构效关系研究生物，生物化学，生物物理性质研究生物评价药物研究中中各研究分支学科之间的相互作用和关系一药物发现的过程新药的发现，大体可以分成四个阶段：9靶分子的确定和选择9靶分子的优化9先导化合物的发现9先导化合物的优化靶分子的确定和选择•靶分子的确定和选择是新药研究的起始工作，影响靶分子确定的因素很多，主要有用于治疗的疾病类型，临床要求，筛选方法和模型的建立。
近年来由于科学技术的发展，特别是生物技术的发展，使许多与临床疾病有关的受体和酶被克隆和表达出来，更加方便了靶分子的确定和选择。
•药物作用的生物学靶点：受体(52%)、酶(22%)、离子通道(6%) 和核酸(3%)。
已知靶点的数量约450个。
•当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点被抑制或切断，即达到治疗的目的。
所以靶点的选择是新药的起点。
但如何利用分子生物学来发现诸如酶和受体等新靶点，就显得十分重要。
靶分子的优化•靶分子的优化是指在确定了所研究的靶分子后，对该靶分子的结构及其与配基的结合部位、结合强度以及所产生的功能等进行的研究。
通过研究要弄清楚酶（或受体）和配基结合后产生功能的强度和持续时间，以及激动剂和拮抗剂之间的活性差别。
靶分子可以发展成为筛选的工具，或用于高通量筛选。
在此基础上还可以研究这些靶分子（多为酶或蛋白）的X-射线单晶衍射，便于开展计算机辅助药物设计。
•以上两个方面是药理学为创制新药所作的必需准备。
剩下的两个环节，则是药物化学的主要任务。
先导化合物的寻找和发现•先导化合物(Lead compound, 又称原型物，或先导物)，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。
先导物未必是好药。
由于活性不很强，药动性质不合理，特异性不强，毒性大，不能作为药用，但为我们提供了可供改造的线索。
•先导化合物的寻找和发现是在对靶分子研究和认识的基础上开展的工作。
在选定靶分子后，接着要寻找对靶分子有较高亲和力，且能产生较高活性和选择性的先导化合物。
亲和力是指配基和酶或受体结合的紧密程度：活性表示配基与靶分子结合后，产生生化或生理响应的能力：而选择性表示配基识别所作用靶分子，而不和其他靶分子产生相互作用的能力。
先导化合物的优化•先导化合物的优化是在确定先导化合物后所展开的进一步研究，对于先导化合物物，不仅要求其具有亲和性；一定的活性和选择性，还应该有较好的生物利用度、化学稳定性，以及对代谢的稳定性。
影响这些特性的是化合物内在的理化性质，开展对先导化合物的结构优化的目的是要为了获得药效最佳、副作用最少的新化学实体。
二新药的开发阶段•前期开发和后期开发•1：前期开发研究：•包括：临床前病理学研究，研究中新药的制备，临床前各类研究，有选择的Ⅰ期临床研究和早期的Ⅱ期临床研究•2：后期开发研究：主要涉及大量的临床研究工作，以及这些临床前及临床中所得到的数据的整理和药物的工艺化过程。
•临床研究ⅠⅡⅢ期，各期研究所解决的问题不同。
•临床研究Ⅰ期：健康的志愿者・不对其疗效进行评价。
•临床研究Ⅱ期：病人.主要是确定试验药品的药效学作用.通过与对照药的比较，了解其治疗价值和安全性：确定新药的适应证及最佳治疗方案,包括剂量、给药途径、给药次数，疗程等：考察新药的不良反应及其危险性。
•临床研究Ⅲ期：随机规范化的管理和要求•药品的生产：GMP（good manufacturing practice)•临床前的实验研究：GLP( good laboratory practice)•临床研究：GCP(good clinic practice)第二节药物合成研究和质量标准•一药物合成与工艺研究•一方面：合适的合成路线来合成化合物•一方面：工艺研究和工艺优化，为工业化大生产做准备OONH 2Cl+FmocHNRCOOHOO H NClO NHFmocRONH NClO ROHNN ClO RR'苯并二氮类化合物库合成的示意图•组合化学：一种新的合成策略OHHONO 2HONH 2HONHCOCH 3NO 2PtNHOHHO HOC OCH 3HOC NOH CH 3工艺研究的根本原则：以最小的消耗，获得最大的效益，但产生最小的污染。
acetaminophen 扑热息痛应称醋氨酚二药品质量和质量标准•（一）药物的质量评定原则：一个理想的药物无疑应疗效好，毒副作用小。
因为任何一个高效低毒的药物，如果质量达不到要求，亦不能用于临床，因此，作为一名药学工作者，必须牢固树立药品质量第一的观点。
•评价一个药物的质量，主要有两个方面：•1．药物的疗效和毒副作用一般疗效好的药物，应在治疗剂量范围内不产生严重的毒性反应，副作用小，不影响疗效。
•2．药物的纯度药物的纯度又称药用纯度或药用规格，它是指药物的纯杂程度，可由药物的性状、物理常数、杂质限量、有效成分的含量、生物活性等多方面来体现。
药物的纯度会影响到药物的疗效和副作用。
药物要能供药用，必须达到一定的质量标准，才能安全有效。
（二）药物的杂质：通常将药物以外的其他化学物质称为杂质。
•药物中杂质来源有两个途径：•1．生产过程引入或产生。
如原料不纯、反应不完全、反应的中间产物或副产物、加入的试剂、制备所用的设备等；•2．由贮存过程中引入。
如保存方法不当，药物受外界条件（空气、日光、湿度、温度等）变化的影响，引起药物发生水解、氧化等化学变化。
（三）药品的质量标准：•我国现行的药品质量标准是国家级标准，即《中华人民共和国药典》•药品只有合格品和不合格品两种，它应以药品质量标准为判断准则，达不到药品质量标准的药品为劣质药品，若生产药品质量标准上没有的药品则为假药。
•1．《中华人民共和国药典》简称《中国药典》，的构成：•分为“一部”和“二部”。
“一部”收载天然药物,化学药物收载于“二部”内。
•2．药典的主要内容有：凡例、正文、附录、中文和英文索引等。
•①凡例：是药典的总说明，它叙述了药典中有关术语的含义及使用时应注意的要点，并对正文和附录的项目、内容等作了说明；•②正文：是药典的主要内容部分，它记载了药品或其制剂的质量标准。
其内容主要包括药品的名称、结构式、分子式与分子量，性状、鉴别、检查、含量测定、类别、剂量、注意事项、规格、贮藏方法及制剂等；•③附录：记载了制剂通则、物理常数测定法、一般杂质检查法、一般鉴别试验法和色谱法、分光光度法、电泳法、电位滴定与永停滴定等多种分析方法通则以及试药、试液、试纸、指示液、缓冲液、标准比色液等的配制、滴定液的配制及标定等。
•3．发展•我国从1953年、1963年、1977年、1985年、1990年、1995年、2000年和2005年已先后出了8版药典。
•4．作用•药典在一定程度上反映了我国药品生产、医疗和科技水平，切合我国的实际国情,对保证药品质量,增进药品疗效和用药安全，促进药品质量的不断提高和药品生产的发展等，均起着重要作用。
三我国新药的分类和管理要求•1984年，《中华人民共和国药品管理法》•1985年《新药审批办法》•现行2001年•2002年《药品注册管理办法》•新药申请是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。
已上市药品改变剂型，改变给药途径的，仍按照新药进行管理。
除此之外，药品的注册申请还包括对已有国家标准药品的申请。
化学药品的注册分类：¾1未在国内外上市的新药¾2改变给药途径但未在国内外上市销售的制剂¾3已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品¾4改变上市销售盐类药物的酸根，碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。
¾5改变国内已上市销售的药品的剂型，但不改变销售途径的制剂。
¾6已有国家标准的原料药或者制剂。
申请时还必须按照管理要求提供下述四方面的研究资料•1：综述资料（1-6）•(l)药品名称：•(2)证明性文件：•(3)主题目的与依据；•(4)对主要研究结果的总结及评价：•(5)药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献：•(6)包装、标签设计样稿。
•2；药学研究资料（7-15）•(7)药学研究资料综述：•(8)原料药生产工艺的研究资料及文献资料，制剂处方及工艺的研究资料及文献资料：•(9)确证化学结构或者组分的试验资料及文献资料•(10)质量研究工作的试验资料及文献资料：•(11)药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品•(12)样品的检验报告书：•(13)辅料的来源及质量标准；•(14)药物稳定性研究的试验资料及文献资料：•(15)直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
•3：药理，毒理研究资料（16-27）•(16)药理毒理研究资料综述；•(17)主要药效学试验资料及文献资料；•(18) –般药理研究的试验资料及文献资料：•(19)急性毒性试验资料及文献资料；•(20)长期毒性试验资料及文献资料；•(21)特殊安全性试验研究资料和文献资料；•(22)复方制剂中多种成分的药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料：•(23)致突变试验资料及文献资料；•(24)生殖毒性试验资料及文献资料：•(25)致癌试验资料及文献资料；•(26)依赖性试验资料及文献资料；•(27)动物药代动力学试验资料及文献资料。
•4：临床研究资料（28-32）•(28)国内外相关的临床研究资料综述；•(29)临床研究计划及研究方案：•(30)临床研究者手册；•(31)知情同意书样稿，伦理委员会批准件；•(32)临床研究报告。