浴火重生的凤凰_从沙利度胺到来那度胺_AlanF_List
沙利度胺
沙利度胺化学化工与材料学院12级化本张哲宾关键字: 沙利度胺谷氨酸衍生物药理作用用途正文中文名：沙利度胺外文名：Thalidomide (Distaval)性状：淡黄色结晶性粉末，无臭无味熔点：269—274℃沙利度胺结构式：化学结构：谷氨酸衍生物，在生理ph条件下有二种旋光异构体——R（右旋）和S（左旋），R构型——有镇静作用，S构型——致畸有关。
药物别名：沙立度胺，反应停，酞胺哌啶酮沙利度胺英文名称：Thalidomide (Distaval)一、沙利度胺片1.剂量用法说明：口服，25mg～50mg/次，4次/日，视病情可渐增至50mg～100mg/次，症状控制后减量，维持量为25mg～50mg/日，可较长期服药。
(1)健康人口服200mg以后血浆峰浓度0.8~1.4ug/ml。
(2)平均达峰浓度为4.4小时(3)吸收半衰期为1.7小时左右。
(4)排除半衰期为4---28,平均8.7小时左右2.不良反应：在已公开的临床试验中，常见镇静作用，嗜睡、困倦、头晕、头痛，便秘、口干、皮疹、皮肤干燥、四肢水肿等;、恶心、深静脉血栓、低血压、心律过慢(<60次/分)等少见。
大部分均轻微并可以耐受，停药后可以消退。
严重的副反应有：致畸作用沙利度胺为强致畸药，故孕妇禁用，需采取有效避孕措施方可应用。
停药6个月以上方可怀孕。
此药不影响服药者的生殖器官，而是通过胎盘直接作用于敏感期的胚胎，小剂量即可致畸。
因此，育龄妇女要禁用。
二、研发历史及事件简介：1954年首先在前合成。
1956年在德国上市，被广泛使用为及预防妊娠性呕吐1960年欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。
1961年全世界市场召回及禁止上市，当时全世界约有15000名左右婴儿已经受害。
1963年正式退市。
导致新药的试验的法规诞生。
1965年意外地发现反应停可以有效地减轻麻风性皮肤结节红斑的患者的皮肤症状。
1991年发现它有抑制(TNF-α)作用¡ª——抗炎作用。
从沙利度胺到来那度胺
２００７．１１Ｎｏ．６８中国处方药浴火重生的凤凰：从沙利度胺到来那度胺现代药学史上最令人刻骨铭心的记忆也许就是沙利度胺（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）导致海豹肢畸形的不良反应事件了。
４０多年过去了，沙利度胺“死而复生”，作为一种免疫调节剂再次出现在了人们的视野当中，它不仅具有广泛的药理学作用，而且还有抗肿瘤活性。
□ＡｌａｎＦ．Ｌｉｓｔ上世纪５０年代末期，沙利度胺作为一种镇静剂和止吐药物，首次在欧洲上市，用于治疗孕妇的早孕反应。
从１９５６到１９６２年期间，由于该药的致畸性，导致大约１００００例出生婴儿为海豹肢畸形。
虽然美国ＦＤＡ未曾批准沙利度胺在美国上市，但是由于其１９３８年的联邦食品、药品和化妆品法案中规定，对于处于ＦＤＡ审核中的药物，允许其用于试验用途，所以还是造成将近２００００例美国人服用了沙利度胺。
沙利度胺悲剧的发生，导致美国国会颁布了一项新的立法，规定药物在得到美国ＦＤＡ批准之前，必须提供关于该药对孕妇的安全性证据，ＦＤＡ的这一行动掀开了现代药学史上崭新的一页。
在沙利度胺撤市仅仅４年后，有研究报告指出，沙利度胺对红斑结节性麻风的全身症状以及皮肤的疼痛性炎症反应有缓解作用，这一报告再次引起了药学界对该药潜在临床益处的兴趣。
到了１９９８年，沙利度胺作为罕见病药物，被ＦＤＡ批准用于红斑结节性麻风的治疗，但是对其使用进行了严格控制，不得用于怀孕的妇女。
从那时开始，一度因为毒性被丢弃的沙利度胺，又因其抗血管生成作用和免疫调节作用在治疗中走上了复兴之路。
的确，沙利度胺对皮肤疾病、感染和自体免疫性疾病具有广泛的作用，包括ＨＩＶ感染相关的溃疡和消耗综合征、Ｂｅｈｅｔ病、系统性红斑狼疮的皮肤病变、结节病以及慢性移植物抗宿主病。
根据ＪｕｄａｈＦｏｌｋｍａｎ实验室的研究结果，沙利度胺对多种肿瘤都具有抗血管生成作用，研究表明，该药对多发性骨髓瘤、Ｋａｐｏｓｉ肉瘤、套细胞淋巴瘤以及特发性骨髓纤维化都具有抗肿瘤活性。
２００６年５月，ＦＤＡ批准沙利度胺与地塞米松联用作为多发性骨髓瘤的一线治疗方案。
2024年来那度胺市场分析现状
2024年来那度胺市场分析现状引言来那度胺（Lanadelumab）是一种抗体药物，用于预防遗传性补体C1酯酶缺乏症（hereditary angioedema，HAE）的发作。
HAE是一种罕见的遗传性疾病，患者容易出现皮肤、黏膜和内脏器官的血管通透性增加所引起的水肿。
来那度胺的独特机制和有效性使其在HAE治疗领域中备受关注。
本文将对来那度胺市场的现状进行分析。
市场规模来那度胺市场的规模在过去几年稳步增长。
根据市场调研公司的报告，从2016年到2020年，来那度胺市场的年均复合增长率达到了XX%。
这一增长趋势将预计在未来几年内持续下去。
市场规模的增长主要归因于以下几个因素：1.HAE患者数量的增加：HAE的诊断率在不断提高，且患者数量也在逐渐增加。
这将推动来那度胺市场的需求增长。
2.治疗效果的显著改善：来那度胺在HAE治疗中表现出强大的疗效，大大减少了发作的频率和严重程度。
这使得患者和医生对该药物的需求增加。
市场竞争来那度胺市场竞争激烈，有多家制药公司涉足该领域。
目前，主要的竞争对手包括：•制药公司A：该公司是来那度胺的最早研发者，市场份额较大。
他们在多个国家的市场上具有竞争优势，并持续进行临床试验和创新研究。
•制药公司B：该公司在来那度胺市场上也有一定份额，并致力于加强营销和推广。
他们与医疗机构建立了稳固的合作伙伴关系，提高了药物的市场渗透率。
•制药公司C：这是一家新进入来那度胺市场的公司，他们的产品在临床试验中表现出了与现有竞争对手相媲美的疗效。
他们的市场份额正在逐渐增长。
市场竞争主要体现在产品效果、价格和市场份额等方面。
制药公司将通过推广、营销和与医疗机构的合作来获得竞争优势。
市场前景来那度胺市场的前景非常广阔。
预计随着HAE患者数量的增加和治疗需求的增长，来那度胺市场将持续扩大。
此外，临床试验结果显示，来那度胺也可能在其他疾病领域发挥作用，如自身免疫性疾病。
这个市场潜力巨大，将为来那度胺带来更多的商机。
沙利度胺光学异构体转化过程-概述说明以及解释
沙利度胺光学异构体转化过程-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述沙利度胺（Salbutamol）是一种广泛应用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病的药物。
它属于β2-肾上腺素能受体激动剂类药物，通过扩张支气管，舒张平滑肌，增加通气量来缓解呼吸道症状。
然而，沙利度胺存在光学异构体的存在，即S-沙利度胺和R-沙利度胺。
这两种异构体的结构相似，但立体构型不同，因此会导致它们的药理活性和药代动力学性质的差异。
在光学异构体转化过程中，S-沙利度胺可以经过化学反应或代谢作用转化为R-沙利度胺。
这个转化过程可以发生在人体内，也可以在药物制剂中发生。
本文的目的是对沙利度胺光学异构体转化过程进行系统研究和分析，以增进对该药物的理解和应用。
我们将通过一系列实验和文献综述，探讨光学异构体的产生原因、转化机制以及其对药物疗效和安全性的影响，为进一步优化沙利度胺的临床应用提供理论依据。
在接下来的正文部分，我们将首先介绍沙利度胺的光学异构体特征，包括其化学结构和立体构型。
然后，我们将详细讨论光学异构体转化的途径和机制，包括物理光解反应和化学代谢反应。
最后，我们将总结研究结果，并展望未来可能的研究方向和应用前景。
通过深入研究沙利度胺光学异构体转化过程，我们期望能够提高对该药物的利用效率和安全性，并为相关领域的科学家和临床医生提供有价值的参考和指导。
同时，这个研究也有助于推动光学异构体转化机制的理论探索和药物设计的优化。
文章结构是指文章的整体框架和组织方式，它对于读者理解和阅读文章起到重要作用。
本文的文章结构主要包括引言、正文和结论三个部分。
引言部分是文章的开头，旨在引起读者的兴趣，并介绍研究背景和意义。
接下来是正文部分，主要围绕沙利度胺光学异构体转化过程展开分析和讨论。
最后是结论部分，对整篇文章进行总结，并提出进一步研究展望。
文章结构如下：引言1.1 概述在这一部分，我们可以介绍沙利度胺及其对光学异构体的研究现状，并概括光学异构体转化过程的重要性和研究意义。
沙利度胺
用量
03
不良反应
04
注意事项
06
药物相互作 用
05
用药禁忌
适应症
对于Ⅱ型麻风病效果好；也可用于多种皮肤病，如盘状红斑狼疮、亚急性皮肤型红斑狼疮、贝赫切特综合征 等。
用法用量
口服。一次25～50mg（1～2片），一日100～200mg（4～8片），或遵医嘱。
不良反应
分子结构数据
摩尔折射率：62.35 摩尔体积（cm3/mol）：171.7 等张比容（90.2K）：496.5 表面张力（dyne/cm）：69.9 极化率（10-24cm3）：24.71
计算化学数据
疏水参数计算参考值（XlogP）：无 氢键供体数量：1 氢键受体数量：4 可旋转化学键数量：1 互变异构体数量：8 拓扑分子极性表面积：83.6 重原子数量：19 表面电荷：0 复杂度：449 同位素原子数量：0 确定原子立构中心数量：0
类别
免疫调节药。
贮藏
密封保存。
制剂
沙利度胺片。
谢谢观看
2、本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致（通则0402）。
检查
有关物质
照高效液相色谱法（通则0512）测定。
溶剂：乙腈-水-磷酸（50:50:0.1）。
供试品溶液：取本品约0.1g，精密称定，置50mL量瓶中，加溶剂适量，超声使溶解并稀释至刻度，摇匀， 精密量取10mL，置100mL量瓶中，加磷酸溶液（1→100）10mL，用水稀释至刻度，摇匀。
化合物简介
基本信息 理化性质
分子结构数据 计算化学数据
基本信息
化学式：C13H10N2O4 分子量：258.229 CAS号：50-35-1 EINECS号：200-031-1
沙利度胺——山重水复疑无路，柳暗花明又一...
沙利度胺——山重水复疑无路，柳暗花明又一...沙利度胺——山重水复疑无路，柳暗花明又一村！科学的发展符合唯物辨证法，都是螺旋式上升发展的，沙利度胺这个药物的发展历程很好地诠释了这一点。
#药事健康超能团#沙利度胺，又名反应停，化学名α-肽胺哌啶酮，是一种谷氨酸衍生物，1958在德国发明，最早作为镇静药物使用，尤其用于妊娠期止吐方面。
1961年，因妊娠期间服用本药而生下罕见的先天性畸形婴儿，被称为“海豹婴儿”事件，从此本药成为了妊娠毒性药品的反面典型。
真是山重水复疑无无路啊！科学发展从来都不平坦，药理学家们并未放弃对本药的研究，很快本药柳暗花明又一村了！1965年以色列皮肤病学家在用沙利度胺治疗麻风病时偶然发现，用本药治疗后不久皮肤麻风结节出现了意外改善。
这个惊喜触发了新的研究沙利度胺的热情。
药理学家们近20年的基础和临床研究证实，沙利度胺有明显的免疫调节、抗炎和抗血管生成作用。
本药价格适中，容易买到，在基层各种皮肤病、风湿病相当常见，常规治疗效果往往不好，沙利度胺成为医生们的有效选项！#揭阳头条#[呲牙]在皮肤病方面沙利度胺显示出了良好的临床效果：复发性口腔溃疡（阿弗他溃疡）；眼-口-生殖器三联综合征（白塞病）；红斑狼疮的各种皮肤损害，包括盘状狼疮；坏疽性脓皮病；苔藓样粘液水肿；皮肤系统疾病如光化性痒疹、结节性痒疹、尿毒症痒疹等；总之，凡涉及炎症性、肉芽肿性皮肤疾病沙利度胺基本均有效，且可作用单用药物。
眼科的伯克肉样瘤也是适应症。
[呲牙]因其在免疫调节、抗炎和抗血管生成作用方面的作用，沙利度胺在风湿病领域显示出了巨大的应用潜力！①盘状狼疮和系统性狼疮的皮肤损害均有明显临床作用，大多数病例在服药3周至2月内皮损消退，各项炎症指标也好转。
②类风湿性关节炎，沙利度胺并非一线推荐药物，但对常规治疗无效的患者不失为一种有效选择，但须注意，多数专家的建议是与别的缓解病情药物共同使用才更有效，一般不单独使用。
③强直性脊柱炎、系统性硬化症、结节病等沙利度胺都可以作为二线药物使用，多数应与其他药物联合使用，均有相当疗效。
沙利度胺
对沙利度胺的认识摘要沙利度胺(thalidomide),化学名称为α-酞胺哌啶酮(α-N-phthalidoglutamide),是一种合成谷氨酸衍生物.沙利度胺于1953年在前西德首先合成,20世纪50年代后期以其镇静、催眠及镇吐作用被用于改善睡眠和妊娠早期的恶心、呕吐反应;至20世纪60年代初,由于导致上万例的海豹胎而退出市场.近年来由于沙利度胺具有重要的抗炎、免疫调节及抗血管生成作用,又重新受到重视.沙利度胺已被用于治疗皮肤结节性麻风(ENL),也有人试用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、移植物抗宿主病、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)、克罗恩病及血液系统肿瘤,其作用机制和临床适应证得到了进一步认识.关键词沙利度胺分子机制起死回生研发历史临床应用沙利度胺（以往被称为“反应停”）是一种合成的谷氨酸衍生物，20世纪50年代初开发此药物主要是用于治疗癫痫，但由于缺乏有效性，随后被作为一种睡眠辅助用药，同时在怀孕期间广泛用于孕妇止吐。
20世纪60年代初，因出现大量的沙利度胺导致的婴儿畸形报道（如：短肢畸形、长骨缺损、耳廓缺失、唇裂、心脏和胃肠道畸形等），从而被很多国家禁止使用，并撤出医药市场。
然而，20世纪70年代起，随着沙利度胺对麻风、风湿病和多种类型恶性肿瘤的研究进展陆续出现，1998年美国FDA批准沙利度胺用于治疗麻风结节性红斑，2006年5月批准用于治疗多发性骨髓瘤。
目前，有关沙利度胺治疗多种实体肿瘤和风湿病的临床研究方兴未艾，沙利度胺再次成为了一个研究热点，并续写了其神奇的故事。
一、反应停事件1953年，瑞士的一家名为Ciba的药厂（瑞士诺华公司的前身之一）首次合成了一种名为“反应停”的药物。
此后，Ciba药厂的初步实验表明，此种药物并无确定的临床疗效，便停止了对此药的研发。
与此同时，西德药厂格兰泰集团（Chemie Grünenthal）却在药理研究中发现，沙利度胺虽无抗菌特性，却对中枢神经系统能起到奇特的镇静催眠作用，遂将这种药当作治疗孕妇过度妊娠反应的特效药来开发。
沙利度胺的故事
（1） 发 现 不 同 物 种 对 药 物 的 反 应 存 在 差 异。 沙利度胺对动物试验常用动物小鼠的致畸性较弱， 但对包括人类在内的灵长类动物却很强。沙利度胺 事件后，新药筛选通常需要采用多个物种的动物来 进行。
（2）二是关于药物的手性研究。沙利度胺通 常为外消旋体，含有一对对映异构体（S）和（R）， 不同异构体药理作用不同，（R）镇静作用较强，（S） 与免疫调节有关，也与致畸有关。更进一步研究发 现，即使是单一结构的（R）沙利度胺，也会在体 内代谢作用下互相转化成为消旋体，所以并不能通 过控制手性结构完全消除沙利度胺的致畸风险 [7]。 沙利度胺事件后，FDA 和新药研发公司都开始重 视药物的手性结构药理毒理差异。
食药科普空间 Popular Science
沙利度胺的故事
文 / 朱兰
中图分类号 R961 文献标志码 A 文章编号 1673-5390（2019）09-110-4 DOI 10.3969/j.issn.1673-5390.2019.09.14
沙利度胺事件是世界药物史上最著名的药源性 伤害事件，也是世界药物警戒史上一块里程碑，其 对全球药品上市前审批和上市后监管相关制度的建 设具有重要推动作用。很多人知道沙利度胺，是缘 于它上市后引起了海豹肢畸形仓惶退市的故事，但 大家却不知道退市多年后，沙利度胺再度“逆袭”， 成为了治疗结节性红斑麻风病、多发性骨髓瘤的有 效药物。这段故事堪称“药品获益风险评估贯穿药 品生命周期”最经典的诠释。
海豹肢畸形儿童
三、基于风险管理再度上市
1965 年，以色列医生 Jacob Sheski 尝试将 沙利度胺当作安眠药来治疗 6 例患有伴有长期失 眠的麻风性皮肤结节红斑患者，意外地发现沙利 度胺可以有效减改善麻风结节性红斑患者的皮损。 1969 年和 1971 年，两项随机对照双盲临床试验， 证实了沙利度胺对麻风病结节性红斑的疗效，随后 又有 32 项研究一致报告了使用沙利度胺成功治疗 中度至重度麻风结节性红斑的皮肤症状，共涉及了 1600 多名患者 [8]。
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２００７．１１Ｎｏ．６８中国处方药
浴火重生的凤凰：从沙利度胺到来那度胺
现代药学史上最令人刻骨铭心的记忆也许就是沙利度胺（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）导致海豹肢畸形的不良反应事件了。
４０多年过去了，沙利度胺“死而复生”，作为一种免疫调节剂再次出现在了人们的视野当中，它不仅具有广泛的药理学作用，而且还有抗肿瘤活性。
□ＡｌａｎＦ．Ｌｉｓｔ
上世纪５０年代末期，沙利度胺作为一种镇静剂和止吐药物，首次在欧洲上市，用于治疗孕妇的早孕反应。
从１９５６到１９６２年期间，由于该药的致畸性，导致大约１００００例出生婴儿为海豹肢畸形。
虽然美国ＦＤＡ未曾批准沙利度胺在美国上市，但是由于其１９３８年的联邦食品、药品和化妆品法案中规定，对于处于ＦＤＡ审核中的药物，允许其用于试验用途，所以还是造成将近２００００例美国人服用了沙利度胺。
沙利度胺悲剧的发生，导致美国国会颁布了一项新的立法，规定药物在得到美国ＦＤＡ批准之前，必须提供关于该药对孕妇的安全性证据，ＦＤＡ的这一行动掀开了现代药学史上崭新的一页。
在沙利度胺撤市仅仅４年后，有研究报告指出，沙利度胺对红斑结节性麻风的全身症状以及皮肤的疼痛性炎症反应有缓解作用，这一报告再次引起了药学界对该药潜在临床益处的兴趣。
到了１９９８年，沙利度胺作为罕见病药物，被ＦＤＡ批准用于红斑结节性麻风的治疗，但是对其使用进行了严格控制，不得用于怀孕的妇女。
从那时开始，一度因为毒性被丢弃的沙利度胺，又因其抗血管生成作用和免疫调节作用在治疗中走上了复兴之路。
的确，沙利度胺对皮肤疾病、感染和自体免疫性疾病具有广泛的作用，包括ＨＩＶ感染相关的溃疡和消耗综合征、Ｂｅｈｅｔ病、系统性红斑狼疮的皮肤病变、结节病以及慢性移植物抗宿主病。
根据ＪｕｄａｈＦｏｌｋｍａｎ实验室的研究结果，沙利度胺对多种肿瘤
都具有抗血管生成作用，研究表明，该药对多发性骨髓瘤、Ｋａｐｏｓｉ肉瘤、套细胞淋巴瘤以及特发性骨髓纤维化都具有抗肿瘤活性。
２００６年５月，ＦＤＡ批准沙利度胺与地塞米松联用作为多发性骨髓瘤的一线治疗方案。
虽然沙利度胺具有这些临床益处，但是其长期使用却受到限制，因为该药具有过多的毒性反应，包括周围神经病、嗜睡、便秘以及血栓栓塞。
因此，有必要开发一种该药的类似物，更大地发挥其生物学活性，并使其不良反应控制在可接受的范围内。
沙利度胺（α－酞胺哌啶酮）是一种合成性谷氨酸衍生物，有一个偏光中心，因而具有右旋和左旋类似物，临床上所用的通常是消旋混合物。
其左旋类似物可抑制单核细胞产生肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）。
基于这一点，研究者开始从沙利度胺的基本化学结构出发，寻找能够抑制ＴＮＦ合成的类似物。
结果有几种类似物进入临床试验阶段，包括来那度胺（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ，ＣＣ－５０１３，Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）和ＣＣ－４０４７（Ａｃ－ｔｉｍｉｄ）。
与沙利度胺一样，这些第二代的免疫调节剂也是消旋混合物。
其生物活性不仅包括抑制ＴＮＦ合成的作用，还能抑制其他免疫调节因子的生成，包括白介素１、６、８和１２；同时激活Ｔ细胞特异性免疫反应；增强自然杀伤细胞的细胞毒作用；抑制血管生成分子的内皮反应等等。
此外还有直接的抗肿瘤活性。
而且来那度胺没有导致有机物突变或断裂的活性。
２０００年，进行了来那度胺治疗多发性骨髓瘤的临床试验，不久之
后，又在骨髓增生异常综合证患者中进行了临床试验。
这些试验首次证实了来那度胺基本上没有沙利度胺的神经毒性，而且骨髓抑制作用更强。
对于５号染色体长臂全部或者部分的中间缺失的ｄｅｌ（５ｑ）骨髓增生异常综合征尤为敏感，许多患此病的患者可以不必再进行红细胞输血。
２００５年１２月，ＦＤＡ基于２项随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验的结果，批准来那度胺与地塞米松联合用于复发性多发性骨髓瘤的治疗。
此外，还有其他的试验表明来那度胺对慢性淋巴细胞白血病、慢性特发性骨髓纤维变性和非霍奇金淋巴瘤也具有疗效。
在当今靶向治疗药物发展的时代，如何解决来那度胺多种药理学作用问题？免疫调节剂具有两面性，不仅对恶性增生具有抑制作用，还对周围的微环境具有抑制作用，这就与选择性的药物不同。
虽然来那度胺的精确细胞靶点还不能确定，但是最近研究者发现，来那度胺能够抑制（直接或间接）ｄｅｌ（５ｑ）骨髓增生异常综合征所缺失的关键磷酸酶。
磷酸酶在调节配体－受体信号途径中的重要作用，可能能够解释其作用范围广和免疫调节药物的线性依赖生物活性。
来那度胺和此类药物的例子说明，对于具有毒性的化学物质，通过对其化学结构进行改造，还能够赋予其第二次生命。
正如浴火重生的凤凰，来那度胺和此类免疫调节药物在将来的临床治疗中满载着希望。
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（资料来源ＮＥｎｇｌ
ＪＭｅｄ，
２００７，３５７：２１８３－２１８６．编译秋雨）
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