长期喝可乐破坏肠道菌群导致自身免疫病的发生
炎炎夏日，可乐是夏季的必备饮品！但是，如果长期饮用，可乐可能就让我们
陷入一个个的健康危机之中。最近关于可乐的危害又有了新发现。
一项研究报道，经常喝高糖可乐与女性类风湿性关节炎的发病风险升高有关，
引起了人们对于可乐及自身免疫性疾病的影响的关注。最近，在《细胞发现》
杂志上发表的一项研究，发现长期饮用无咖啡因的高糖可乐饮料会加重实验性
小鼠自身免疫性脑脊髓炎的发生，且依赖于肠道菌群的存在。进一步的调查揭示，高糖可乐饮料会改变肠道菌群的组成，增加产生促炎因子Th17细胞的数量。
长期饮用无咖啡因的高糖可乐加重实验性自身免疫性脑脊髓炎的发生
研究人员采用实验性自身免疫性脑脊髓炎的小鼠模型，评估了几种最常见的高
糖可乐对自身免疫性疾病发生的影响，包括普通可口可乐、无咖啡因可口可乐、
普通百事可乐、无咖啡因百事可乐和无糖可口可乐。
小鼠连续8周自由摄入可乐饮料后，研究人员通过实验诱导小鼠自身免疫性脑
脊髓炎。结果显示，长期饮用无咖啡因可口可乐和无咖啡因百事可乐与饮水对
照组相比，显著加重实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病。然而，普通可口可乐、普通百事可乐和无糖可口可乐则没有明显的影响。研究人员又进一步限制了每
天可乐饮料的摄入量，每天每只小鼠5毫升，结果发现无咖啡因可口可乐和无
咖啡因百事可乐仍然可以在早期加重实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病。这些
结果表明
长期饮用无咖啡因的高糖可乐会增加小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎的风险。
无咖啡因高糖可乐在加剧实验性自身免疫性脑脊髓炎的过程中Th17细胞的致
病作用
Th17细胞通过产生促炎症的细胞因子在实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病中发挥关键作用。Th17细胞产生的促炎因子IL-17A、GM-CSF和IFN-γ等可直接
诱导发病，也可招募中性粒细胞和巨噬细胞导致髓鞘破坏。为了研究无咖啡因
高糖可乐与该疾病关系，研究人员分离了中枢神经系统的淋巴细胞和腹股沟淋
巴结，检测了Th17细胞的水平。结果显示，无咖啡因高糖可乐的摄入使得中
枢神经系统浸润的促炎性的Th17细胞水平显著上升，而其它组没有变化。令
人惊讶的是，无咖啡因高糖可乐的摄入使得腹股沟淋巴结中的Th17细胞数目
也显著上升，表明这些饮料潜在的有害性。淋巴结中调节T细胞可通过抑制
Th17细胞的功能而抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病，研究人员又检测了淋巴结中调节T细胞的百分比，发现各组之间并没有显著的差异。这些结果表
明高糖可乐饮料特异性的增强Th17反应而不影响调节T细胞的百分比。
为了进一步验证IL-17A在致病过程中的作用，研究人员通过中和抗体阻断IL-
17A的功能，结果显示阻断IL-17A的功能可以显著改善实验性自身免疫性疾病
的发生，而无咖啡因高糖可乐饮料对于疾病恶化的促进作用也消失了。
总的来说，无咖啡因高糖可乐饮料在加重实验性自身免疫性脑脊髓炎发病的过
程中，Th17细胞发挥了关键作用。
高糖可乐饮料改变肠道菌群的组成
肠道菌群对Th17细胞的分化发育和实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病有着深
远的影响，而饮食模式可以改变肠道菌群的组成。研究发现，所有的可乐饮料
都能显著改变肠道菌群的组成.高糖可乐饮料的摄入导致埃希氏菌属、小螺菌属、丁酸球菌属、粪球菌属、脱硫弧菌属、臭气杆菌属和瘤胃球菌属的细菌数量显
著增多，也有一些其它细菌显著减少。具体来说，饮用高糖可乐饮料的小鼠肠
道中大肠杆菌、舍氏小螺菌、盲肠丁酸球菌、脱硫弧菌C21_C20和活泼瘤胃
球菌的数量显著增多。这些数据表明，高糖可乐饮料的摄入选择性的影响特定
的肠道细菌。在这些显著增加的肠道细菌中，大肠杆菌可导致慢性结肠炎和
Th17反应，瘤胃球菌可以促进肠系膜淋巴结中促炎症的IL-17的表达。与肠道
菌群结构的改变一致，高糖可乐饮料的摄入也导致肠道Th17反应的显著增加，此外，这些小鼠脾脏的Th17细胞水平也显著升高。而饮用无糖可口可乐的小
鼠肠道和脾脏中的Th17细胞水平没有明显变化。这些结果进一步表明高糖可
乐饮料在刺激Th17反应中的有害作用。
无咖啡因高糖可乐的疾病促进作用依赖于肠道菌群的存在
为了研究肠道菌群在无咖啡因高糖可乐促进实验性自身免疫性脑脊髓炎的发生
过程中的作用，研究人员在进行实验性自身免疫性脑脊髓炎疾病诱导以前通过
抗生素清除了小鼠肠道菌群。清除肠道菌群后，小鼠对实验性自身免疫性疾病
的易感性明显降低。此外，在没有肠道菌群存在的情况下，所有可乐饮料也不
再表现出对实验性自身免疫性脑脊髓炎的促进作用，这些结果表明高糖可乐饮
料对实验性自身免疫性脑脊髓炎的促进作用需要肠道菌群的存在。
为了进一步验证高糖可乐饮料诱导的肠道菌群的改变与实验性自身免疫性疾病
加剧有关，研究人员收集了饮用不同可乐饮料的小鼠的粪便细菌，并移植到事
先经过抗生素清除了肠道菌群的小鼠中。结果发现，饮用无咖啡因高糖可乐饮
料的小鼠的粪便细菌也可以加剧实验性自身免疫性脑脊髓炎的发生，同时这些
小鼠的Th17反应也显著升高。这些结果表明高糖可乐饮料通过改变小鼠的肠
道菌群来加重实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病。
高蔗糖的摄入加重实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病
蔗糖在小肠中被消化分解为果糖和葡萄糖，葡萄糖能够刺激细菌ATP的产生，
而肠腔中的ATP能够促进固有层Th17细胞分化，进而促进结肠炎和实验性自
身免疫性脑脊髓炎的发生。研究人员检测了小鼠饮用各种不同可乐饮料和10%
蔗糖溶液后肠腔中的ATP水平，结果显示，饮用高糖可乐饮料和10%蔗糖溶
液会显著增加肠腔中的ATP水平，而无糖可乐不会。清除肠道细菌几乎清除肠腔中的所有ATP，而且抑制高糖诱导的ATP升高。这些结果表明高蔗糖以肠道菌群依赖的方式增加肠腔中的ATP。确实如此，重建肠道菌群可以恢复抗生素清除了肠道菌群的小鼠肠腔中的ATP水平。尽管如此，将饮用高糖可乐饮料和10%蔗糖溶液小鼠的粪便细菌移植给抗生素处理的小鼠，与饮水组相比并不能提高肠腔ATP的产生。这说明高蔗糖可能肠道菌群依赖的方式直接刺激ATP的释放，而不是通过增加产生ATP的细菌。至于ATP的升高是否参与加剧实验性自身免疫性疾病的发病仍需进一步的研究。
总的来说，这些结果揭示高糖可乐饮料中的蔗糖改变肠道菌群的组成，增加Th17细胞反应，进而增加实验性自身免疫性疾病的发病风险。
咖啡因可抑制蔗糖的有害作用
有趣的是，只有无咖啡因的高糖可乐才会加剧实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病。有研究表明咖啡因能够通过抑制炎症性的淋巴细胞向中枢神经系统的浸润在延缓实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病和减轻疾病的严重程度中发挥着保护作用。研究人员往无咖啡因可口可乐中重新添加咖啡因（0.1 mg/ml），然后检测其对实验性自身免疫性脑脊髓炎发病的影响，结果显示咖啡因的加入减轻了疾病的严重程度。
为进一步研究咖啡因对高蔗糖有害作用的影响，研究人员在10%的蔗糖溶液中添加0.1 mg/ml的咖啡因，并与10%的纯蔗糖溶液进行对比。与预期的一致，咖啡因的加入明显延缓了疾病的发病，减轻了疾病的严重程度。总的来说
咖啡因通过减少浸润到中枢神经系统的炎症性淋巴细胞的水平而不改变外周Th17反应来消除蔗糖的有害作用。
也许有人认为，那我们不喝无咖啡因的可乐，而选择那些普通的可乐就好啦。但是，我们仍然不能忽视可乐中的高糖成分对于肠道菌群平衡的破坏作用以及将来可能带来的健康隐患。那么，你还会继续肆无忌惮的喝可乐吗？
肠道菌群生物学意义与婴幼儿过敏性疾病
健康研讨：肠道菌群生物学意义与婴幼儿过敏性疾病 益生菌哪个品牌好抗过敏益生菌“台敏乐”典型代表新选择 摘要：肠道菌群是一个被遗忘的“器官”，其在宿主消化营养免疫发育等诸多方面发挥着极为重要的作用。０～３岁是婴幼儿肠道菌群建立的关键时间窗，其与肠道免疫系统的成熟同步，是形成免疫耐受的关键时期，如果这一时期肠道菌群发生紊乱，可导致免疫耐受破坏，引起婴幼儿过敏性疾病。近年来流行病学调查和实验研究提示婴幼儿早期肠道菌群紊乱与过敏性疾病的发生发展密切相关，本研究就婴幼儿常见过敏性疾病如特应性皮炎、食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎等与肠道菌群的相关性进行综述。 2004年世界变态反应组织（WAO）针对全球过敏展开了一项调查，调查结果于2006年公布：在33个国家进行的过敏性疾病流行病学调查，结果显示这些国家的13.9亿人口中，约22％患有不同种类的过敏性疾病。过敏性疾病的发生发展有着一定的自然规律，婴幼儿最早出现的过敏问题是特应性皮炎和食物过敏，可持续数年，并逐步发展成过敏性鼻炎和哮喘。本研究就肠道菌群与婴幼儿过敏性疾病的关系，以及几种常见的儿童过敏性疾病作一综述。 一、肠道菌群的建立及生物学意义 新生儿刚出生时胎粪是无菌的，出生后大约２ｈ即可从肠道检出大肠埃希菌、肠球菌、葡萄球菌等，即微生物开始在肠道定植，最终形成以厌氧菌为优势菌的菌群结构，此过程一般需３年左右的时间。伴随着肠道菌群的定植，宿主的黏膜屏障和免疫系统也在发育成熟，主要体现在出生后肠上皮细胞增殖增强，淋巴细胞开始迁移分化。出生后到脱奶期（0-1岁）是To11样受体（To11－like receptor,TLR）介导的免疫耐受形成的关键时间窗，期间肠道菌群的异常定植会导致ＴＬＲ表达异常，免疫耐受无法正常形成。婴幼儿肠道菌群的建立受分娩方式、喂养方式、环境卫生和抗生素应用等多种因素的影响。健康成人肠道栖息着约1014个细菌，多达近1000～1150种细菌。肠道菌群承载着人类后天获得基因，参与人类正常生理和疾病病理过程，是被遗忘的特殊器官。生理状态下，肠道菌群的功能主要体现在以下方面。 １、维持和增强肠道黏膜屏障：肠道内的共生菌通过占位性保护效应、营养代谢产生有机酸和拮抗作用发挥生物屏障功能。 ２、促进固有和获得性免疫的发育成熟：肠道菌群能够通过不断刺激局部或着全身免疫应答来促进肠黏膜相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissues,GALT）的发育，可激发Th1免疫应答，平衡Th1/ Th2，共生菌DHN特定的CpG基序能刺激Th1细胞分化。 ３、刺激肠道分泌sIgA: sIgA黏附于肠道黏液层，阻止病原微生物的黏附并促使其随肠道蠕动排出体外。 ４、参与免疫耐受的形成。肠道共生菌通过抑制转录因子NFKB的活性（普氏粪杆菌），或通过抑制NFKB的抑制剂IKB的磷酸化、泛素化、降解，或通过促进NFKB的亚基ReIA出核，减弱其转录因子功能（多形拟杆菌），从而达到抑制炎症反应的作用。 二．过敏性疾病的发生机制 过敏性疾病的发生是由遗传因素和环境因素两者相互作用的结果。近年来过敏性疾病的发病率显著升高，这显然已经不能简单地用遗传因素来解释。Strachan提出的“卫生假说”认为，生命早期因缺少细菌、病毒、寄生虫等微生物的接触，从而导致免疫系统发育不成熟，进而增加了患过敏性疾病的可能性。细菌和病毒感染引发的自然免疫可以诱导Th1细胞因子的释放，胎儿及初生时免疫反应以为主，随着出生后环境中抗原的刺激，免疫反应逐渐向Th1转化，达到“Th1／Th2平衡”。如今随着家庭大小、生长环境、个人卫生、生活方式的不断改善，“过度卫生”的环境使得婴幼儿受环境中抗原刺激的机会减少，造成机体免疫反应向Th2偏移，分泌的ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３等细胞因子增多，刺激Ｂ细胞产生
肠道菌群与肠上皮细胞和肠道免疫系统的相互作用机制
4．肠道菌群与肠上皮细胞和肠道免疫系统的相互作用机制 武庆斌（苏州大学附属儿童医院消化科苏州 215003） 哺乳动物的胃肠道寄生着最为复杂的微生物群体，被称之为肠道原籍菌群，新近的研究认为这些细菌有近1000多种。新生儿出生时胃肠道是无菌的，免疫系统几乎没有发育，但很快有种类繁多的细菌定植。随着细菌的定植，肠道菌群的建立，刺激机体产生大量的淋巴细胞和淋巴组织，促进全身免疫系统和粘膜免疫系统的正常发育并逐步成熟，这其中也包括肠相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissues ，GALTs）的发育和成熟。GALTs发育成熟的结果是对肠道原籍菌群的耐受和对病原菌的免疫反应。由于宿主基因易感性，肠道粘膜屏障功能减弱或缺乏恰当的粘膜免疫反应（如免疫耐受丢失），就会导致粘膜对肠道菌群免疫反应失控，甚至引起全身免疫反应紊乱，引起慢性持续性的炎症，如过敏性炎症和炎性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）就是例证[1，2] 。 一、肠道菌群对婴幼儿粘膜免疫的作用 和肠道菌群的建立、定植和演替一样，出生时GALTs的活性较低，与新生儿期间，全身免疫系统短时间不成熟是一致的[3，4]。新生儿生后，其外周血中几乎测不到分泌IgA的B型浆细胞——推测这种B细胞是由GALTs衍生出来，然后随血流到达粘膜效应部位。一个月后，这些细胞显著增加，12个月后达到最高峰值。这就意味着有持续不断的微生物和外界环境对GALT的刺激所致。无菌鼠的PP结（Peyer’s patches）发育程度低下：仅有极少的生发中心，数量很少的淋巴细胞，主要是CD4+T 细胞、α-βTCRCD8+细胞和分泌IgA浆细胞；脾脏和淋巴结的少有B-和T-细胞带或区域，异常内皮微血管的过度增生，以致结构不完整[5]。正常的口服饮食抗原免疫耐受能力缺失。恢复大龄无菌鼠的正常肠道菌群，食物抗原的免疫耐受功能依旧缺失。这说明在很早的初级阶段，肠道菌群的建立、定植和成熟，对先天免疫系统和获得免疫的启动有着极其重要的作用。的确肠道菌群通过“入侵”肠上皮细胞和M细胞，对GALTs的发育起着很重要的作用。Gronlund等[6] 研究0～6个月的健康的新生儿时，发现肠道内脆弱类杆菌和双歧杆菌定植的时间越早，外周血中IgA定向细胞的含量可以越早地被检测到；随着肠内脆弱类杆菌和双歧杆菌数目的增加，外周血中的IgA定向细胞的数量也逐渐增加。GALTs在未成熟的初期，允许有2种显著对立作用：1）适度、恰当的针对病毒和细菌病原体的炎症反应调控免疫防御机制的发育；2）促进对食物抗原产生免疫耐受的极其复杂的免疫机制。在婴儿期的肠道菌群不断的、进行的构建和演替过程中，GALTs对这些复杂的肠道菌群产生耐受的同时，也有助于免疫系统诱导产生上述2种功能[3]。 二、肠道粘膜免疫系统的防御机制 肠道粘膜免疫系统是由免疫反应启动的有高度器官化场所和分散在固有层和肠上皮间的效应淋巴细胞等两部分组成的防御系统。外来的抗原物质，如细菌、病毒、食物中的大分子蛋白质等被摄入到GALT（如，PP结）和肠壁淋巴结内，这些高度器官化的二级淋巴器官结构是诱导肠特异性免疫的主要部位。被抗原激活的B细胞和T细胞从诱导场所通过淋巴引流管迁移到肠系膜淋巴结，然后进入血液循环，随着血流最后再归巢到粘膜效应部位。这些效应部位是由抗原特异性的T细胞和B细胞、分化的浆细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DC）以及嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等组成。总之，粘膜免疫系统的诱导部位和效应部位产生粘膜和血清抗体反应，T细胞介导免疫，局部免疫刺激或免疫抑制介质以及系统免疫无能（systemic anergy）[5,7]。 PP结位于肠粘膜下，是诱导肠特异性免疫的主要场所。在PP结圆顶区上分布有微皱褶细胞(microfold cell，M细胞)。M 细胞摄取和转运肠腔的抗原，如肠道病原菌、肠道原籍菌、病毒、食物中的抗原等到肠上皮下圆顶区，在此进行抗原处理和诱导特异性的免疫反应。圆顶区内有以B细胞为主的生发中心淋巴虑泡和以T细胞、巨噬细胞以及DC的滤泡间区。生发中心内含大量增殖淋巴母细
肠道菌群及其生物学意义
肠道菌群及其生物学意义 食工081 2008031050 姜欢笑 人体所携带的细菌种类繁多，数量巨大。估计每个人的自身菌群细胞数超过1013，约为人体细胞总数的10 倍。它们主要分布在人体与外界相通的腔道如肠道、呼吸道和泌尿生殖道以及体表。由于体表的细菌主要来源于人体所接触的外环境，而且经常随外环境的变化而变化，因此也称为暂住菌群；而定植在体腔内的细菌主要源自出生时所接触的母体菌群，包括分娩时接触的阴道菌群，母乳中的细菌以及周边环境的细菌，一旦定植后比较稳定。所谓人体的正常菌群主要指这些存在于体腔内的细菌。对正常菌群研究报道很多，而了解较透彻的是其中的肠道菌群 肠道菌群的生物学功能可以从三方面来阐述：即维持肠道的正常结构和生理功能，拮抗病原微生物的定植，感染和刺激／调控人体的免疫功能。这些功能相互密切关联，互相促进。因此，充分了解肠道菌群的功能和生物学意义，对于人群尤其是儿童的健康和促进抗感染功能都是极为重要的。 人体肠道菌的来源主要是母体和乳汁中的细菌和出生时的外环境，如剖宫产的婴儿肠道中就会定植一部分来自医院环境如儿科ICU 的细菌，而正常分娩的婴儿肠道中几乎完全是来自母体的细菌。新生儿的肠道菌群大约于出生后数小时开始形成， 4 ～ 6 个月时达到成年人的水平。大量的肠道菌在肠黏膜表面形成密集的菌膜，亦称为生物膜。肠道菌总量约为1014，主要分布在结肠。就每克粪便计算，其中致病性细菌如铜绿假单胞菌、变形杆菌、葡萄球菌和梭状芽孢杆菌等的量在104 左右，益生菌如乳酸杆菌、双歧杆菌等在108－10水平，而条件致病菌如肠球菌、大肠杆菌和拟杆菌等约为106－10 左右。到目前为止，尚有60％的肠道菌不能在体外培养，但根据已有的研究结果估计，肠道菌的总基因数为人体基因数的140 倍，是一个极其庞大的生物种群。肠道中的细菌不断刺激肠道黏膜分泌黏液素，保持必要的润滑、保护作用。同时，肠道菌的繁殖还有助于维持肠腔内的pH值并分泌一些维生素类的物质，如维生素K 和一些B 族维生素。动物研究发现，肠道菌群发育不良的动物的肠黏膜比较薄而干燥，而且肠道的通透性高，使一些原本不易进入人体循环的大分子得以穿透肠道上皮。这也许是这些新生儿过敏症发生率较高的原因之一。肠道菌在人体的肠道内以极高的密度存在，这些细菌作为生物膜物理性地阻止入侵细菌的黏附，使致病菌无法黏附到黏膜细胞上，因而不能在肠黏膜上形成微菌落；或不能激发肠道上皮细胞内的跨膜信号活化，使细菌无法通过内在化（internalization）侵入到上皮细胞内形成感染。更为重要的是，大量繁殖的肠道菌群极度消耗肠道微环境中细菌生长繁殖所必须的营养物，特别是铁离子，从外部入侵的致病菌由于其载铁体远不如正常菌群发达因而无法竞争生长，避免了可能的定植和引发感染。自上世纪80 年代始，随着免疫学研究的快速发展，人们对肠道菌的免疫调节功能有了越来越多的了解。肠道作为重要的免疫器官，其所含有的免疫活性细胞占人体免疫细胞总数的60％～ 70％，它们和呼吸道、泌尿生殖道等
肠道菌群失调与多脏器功能衰竭
【收稿日期】2008204202【作者简介】姜秀菊(19592),女,主任医师,从事肠道微生态研究, Email:jiangxiuju01@https://www.360docs.net/doc/75249225.html, 文章编号:10052376X (2008)0420424202 【综 述】 肠道菌群失调与多脏器功能衰竭 姜秀菊 (新乡市第一人民医院,河南新乡 453000) 【关键词】 肠道菌群;菌群失调;多脏器功能衰竭 【中图分类号】R59 【文献标识码】A 在正常情况下,人体胃肠道内寄居着400余种细菌,总量 达1014个集落形成单位(CF U ),近10倍于人体体细胞数量,其中99%以上为专性厌氧菌,主要由双歧杆菌组成,1%以下为兼性厌氧菌,主要是乳酸杆菌,极少量为致病菌占0.01%,它们按一定的数量和比例分布在肠道不同部位,对宿主发挥着生物屏障、营养、免疫调节、降血氨及胆固醇、抗衰老和抗肿瘤等重要的生理作用,而机体为它们提供生命活动的场所,因此,肠道菌群与人体相互依赖,互为环境,两者之间处于动态平衡,维持着机体的健康和长寿。 肠道是人体消化和吸收营养的主要部位,又是最大的细菌及内毒素储存库,在正常情况下,这些细菌及毒素并不损害机体健康,完全依赖于人体完整的肠道黏膜屏障功能,该黏膜屏障主要有:肠道菌群构建的生物屏障、肠道菌群与肠道黏液层、肠上皮细胞组成的机械屏障和肠道相关淋巴组织形成的免疫屏障、肠2肝轴和防御素。 在生物屏障方面:双歧杆菌通过磷壁酸黏附在肠上皮细胞表面形成一层菌膜屏障,通过占位效应、营养竟争、分泌抑菌或杀菌物质,抵制肠道内、外源性潜在致病菌对上皮细胞的黏附、定植,起定植抗力作用;产生具有广谱抗菌作用的物质如:亲脂分子、小菌素、过氧化氢等对肠道的大肠埃希菌、铜绿 假单胞菌、沙门菌、链球菌等起抑菌或杀菌作用[1] 。双歧杆菌和乳酸杆菌的酸性代谢产物可降低肠道的pH 和Eh 以抑制致病菌生长,并利于微量元素的吸收和肠道蠕动,以便使致病菌和内毒素排出体外。 在机械屏障方面:肠道粘液层主要由糖蛋白组成,双歧杆菌和乳酸杆菌可以促进糖蛋白的分泌和肠上皮细胞DNA 的合成;产生为肠黏膜上皮细胞生长提供重要能源物质的短链脂肪酸,从而促进肠黏膜的增生[2];通过增强肠上皮细胞之间的紧密连接和促进肠上皮细胞增殖的作用,加强上皮细胞层的屏障功能[3],维持黏膜结构的完整性,阻止细菌及毒素等大分子物质的通过。 在免疫屏障方面:研究发现双歧杆菌、乳酸杆菌均可促进肠道相关淋巴组织产生SI g A,SI g A 可通过与细菌胞壁抗原决定簇结合包裹细菌,抑制细菌对肠上皮的黏附;作用于细菌表面,降低致病菌毒力;中和细菌、毒素、病毒;增强单核细胞的杀菌活性;调理吞噬细胞的吞噬功能;激活补体旁路与溶菌酶协同抗菌[4];可作为封闭抗体减少由I g M 免疫复合物活化补体后诱发的局部炎症,阻止有害抗原通过黏膜进入血循环,抑制全身免疫应答[5]。 可见,肠道细菌参加了三道黏膜屏障的构建。在创伤、烧伤、大出血、休克、严重感染、重型肝炎等应激状态下及放疗、化疗、胆道和肠道梗阻、长期使用肠道外营养和广谱抗菌素均可使定居于特定部位的正常菌群的数量与各菌种的比例发生较大幅度的变化,致革兰阴性菌对肠上皮的黏附增加、细菌过度生长、内毒素产生增加构成微生态失调。另外应急时肠黏膜代谢功能发生改变,上皮结构变化和(或)功能障碍,通透性增加,细菌和毒素进入其他组织和血循环 内,形成细菌和内毒素移位[6]。 肝负责机体的物质代谢及免疫防御功能,枯否氏细胞是防止肠源性细菌及毒素入侵的第一道防线,占全身吞噬细胞总量的70%,但同时也为炎症介质大量释放提供了物质基础。肝脏分泌的结合型胆汁酸在小肠部位对口腔、胃、回肠、盲肠来源的外籍菌有抑制作用,游离型胆汁酸在大肠内通过调节pH 而调节肠道菌群平衡[7]。肝病时,肝功能障碍,胆汁分泌减少,对外籍菌的抑制作用减弱可引起菌群失调;枯否氏细胞对进入门静脉系统的细菌及毒素的清除能力下降,使之直接进入体循环形成肠源性内毒素血症;门静脉压力增高引起肠道黏膜水肿,通透性增加,为细菌及内毒素移位创造了条件。 严重感染时病原菌的数量和毒力超过了机体本身和(或)局部的防御能力,使得易在肠道黏附、定植和繁殖,进而 导致机体微生态失衡[8] 。严重感染常破坏胃肠黏膜屏障,诱发胃肠功能障碍[9]。严重感染必然要选择强有力的广谱抗生素,若长期大量应用,在杀灭病原菌的同时也杀灭肠道敏感的专性厌氧菌,正常菌群结构遭破坏,定植抗力及生物拮抗功能消失,促使了条件致病菌和易产生耐药的大肠杆菌、克雷伯杆菌等及外源性耐药菌和真菌黏附到肠上皮细胞上,并得到优势生长和大量繁殖,扩大内毒素池,同时削弱了厌氧菌对细菌移位的抑制作用,是引发内源性肠道感染的潜在因素和肠源性感染的重要因素之一[4,10,11]。 在大手术、休克等应激状态下,内环境发生改变,常可引起肠黏膜屏障功能损伤,除可造成肠源性内毒素血症和细菌移位外,缺血/再灌注不仅损伤肠上皮细胞,还促进其表达细胞因子(I L 26,T NF )等增加肠黏膜的通透性,为内毒素的入血创造条件;同时使肠上皮细胞吞噬细菌增加而杀菌功能下降,促进细菌移位,感染远处器官[1]。 放疗、化疗可致机体免疫功能低下,免疫屏障受损,SI g A 产生减少,对吞入的微生物、毒素的杀灭、抑制和清除作用减弱。当机体免疫功能持续严重低下时可引起脓毒血症即肠源性感染[12]。 谷氨酰胺是肠上皮细胞及肠道相关淋巴组织生长的主要能量来源,是维持胃肠道结构和功能所必需的特殊中性氨基酸,是应激状态下肠黏膜的一个必需营养物质,可通过对I L 24和I L 210的调节增加SI g A 水平,防止肠腔内细菌过多附着于肠黏膜发生移位[13]。全胃肠外营养因缺乏该物质可引起肠黏膜萎缩,影响肠上皮细胞功能。专性厌氧菌的主要代谢产物短链脂肪酸尤其是丁酸,是结肠上皮细胞的主要营养来源,若缺乏促进专性厌氧菌生长的纤维食物的肠道供给或由于滥用广谱抗生素致肠道菌群失调长时间不能纠正,也可影响肠上皮细胞的生长[14],为细菌及内毒素的移位提供了机会。 胆道和肠道梗阻时,胆汁排出受阻,调节肠内PH 和对外籍菌的抑制作用减弱,肠道不能正常蠕动使“冲洗”机制失灵,长时间滞留的细菌过度生长,是细菌移位和内毒素产生的基本原因[12]。 可见肠黏膜屏障功能障碍、肠道细菌生态紊乱和机体(包括肠道本身)免疫功能受损是肠道细菌移位的重要诱发因素。细菌可以横向移位,即肠道的正常菌群由原定位向周围转移,如向上可移位至口咽部然后逆向定植引起肺炎,也可向肠黏 4 24Chinese Journal ofM icr oecol ogy,Aug 2008,Vol 120No 14
肠道菌群与粘膜免疫系统
肠道菌群与粘膜免疫系统 Michael H.Chapman , Ian R.Sanderson 英国伦敦大学Barts & The London，圣玛丽医院成人及儿童胃肠病科, Turner Street, 伦敦 E1 2AD ，英国 前言 出生时胃肠道是无菌的，但很快有种类繁多的细菌定植，因此成为人体接触病原微生物的首要部位，甚至90％的微生物是通过胃肠道进入人体的。胃肠道最主要的功能在于摄取营养和维持体液的平衡以驱除有害的微生物和其它一些毒素物质。我们就胃肠道粘膜免疫系统的基本组成及病原微生物如何与其和肠道功能的其它方面相互作用进行综述。 肠道的正常菌丛 出生时胃肠道的粘膜免疫系统的活性较低，与成年人比较淋巴细胞和Payer斑都较少。出生后经口菌群定植很快发生。肠道菌群在不断地发生变化直到成年才变得稳定，且会随着饮食结构的改变而发生变化。例如，母乳中IgA水平在婴儿期就起着非常重要的作用。 胃肠道的菌群总量是非常大的，近50％的粪便是细菌，约为1012/克。随着胃肠道的长度发生变化，其细菌数目和种类也不同。除口腔外，菌落随着胃肠道的延伸而逐渐增多，而胃和近端小肠却只有少量的以革兰氏阳性为主的细菌。菌群在小肠远端和结肠变成一个非常复杂的微生物环境。这些区域也正是炎性肠疾病（IBD）最容易受累的部位，这使我们推测粘膜免疫系统对胃肠道菌群的无效或不正常的反应在这些疾病的发病机制中扮演了非常重要的角色。 胃肠道的菌群总量是非常大的，粪便中近50％是细菌，约为1012/克粪便 由于许多方面的原因定义正常的肠道菌群是非常困难的。已知有超过500种不同种类的微生菌群在肠道定植，在回肠末端及结肠部的主要定植菌群包括乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌和拟杆菌[1-2]。由于许多菌群无法在体外进行培养因而对其研究也一度受到阻碍，近来，借助于新的研究方法如变性梯度凝胶电泳（DGGE）和荧光原位杂交（FISH，利用菌群特异性探针对其进行组织定位）使对这些菌群研究取得重大进展。肠腔和其相关联的粘膜上微生物菌群的数量和类型也是有差别的[3]。粘膜相关菌
肠道菌群与疾病
转自《生物学通报》2004年第39卷第3期，26页。 肠道菌群与疾病 尹军霞 (绍兴文理学院生物学系浙江绍兴312000) 林德荣 (绍兴第二医院肿瘤科浙江绍兴312000) 摘要：一般情况下，肠道茵群与人体和外部环境保持着一个平衡状态，对人体的健康起着重要作用，但在某些情况下，这种平衡可被打破，形成肠道茵群失调，引发疾病或者加重病情，引起并发症甚至发生多器官功能障碍综合症或多器官功能衰竭。本文对肠道菌群在种类、数量、比例、定位和疾病的关系以及调整肠道菌群失调的措施作了简单的介绍。 1 肠道菌群一般介绍 刚出生的婴儿由于在子宫内是处于无菌的环境．所以肠道内是无菌的，出生后，细菌迅速从口及肛门侵人，2 h左右，其肠道内很快有肠球菌、链球菌和葡萄球菌等需氧菌植入，以后随着饮食，肠道就有了更多的不同菌群进驻，3 d后细菌数量接近高峰…。而一个健康成人胃肠道细菌大约有1014个，由30属、500种组成，包括需氧、兼性厌氧菌和厌氧菌。从来源上看，有常住菌和过路菌两种，前者是并非由口摄入，在肠道内保持稳定的群体；而后者则由口摄入并经胃肠道。常住菌是使过路菌不能定植的一个因素。 人体胃肠道各部位定植的细菌的数量和种类不同：胃内酸度高，含大量消化酶，不适合细菌成长，所以胃内菌数量很少，总菌数0～103个，主要是一些需氧抗酸性细菌，如链球菌、乳杆菌等。而小肠是个过渡区，虽然pH值稍偏碱，但含有消化酶，蠕动强烈，肠液流量大，足以将细菌在繁殖前冲洗到远端回肠和结肠。所以，小肠菌量在胃和结肠之间逐渐增多；空肠菌数105个，仍以需氧菌为主；回肠菌较多，总菌数103-107个，以厌氧菌为主，如拟杆菌、双歧杆菌等；结肠内菌量最多达1011-1012个，厌氧菌占绝对优势，占98％以上，菌种也达300多种，干大便的重量近1／3是由细菌组成。 同一肠道，不同类菌的空间分布也不相同。总的来说，人体肠道菌群在肠腔内形成3个生物层：深层的紧贴粘膜表面并与粘膜上皮细胞粘连形成细菌生物膜的菌群称为膜菌群，主要由双歧杆菌和乳酸杆菌组成，这两类菌是肠共生菌，是肠道菌中最具生理意义的两种细菌，对机体有益无害；中层为粪杆菌、消化链球菌、韦荣球菌和优杆菌等厌氧菌；表层的细菌可游动称为腔菌群，主要是大肠杆菌、肠球菌等好氧和兼性好氧菌…。 肠道菌群的种类和数量只是相对稳定的，它们受饮食、生活习惯、地理环境、年龄及卫生条件的影响而变动。 正常情况下，肠道菌群、宿主和外部环境建立起一个动态的生态平衡，对人体的健康起着重要作用。 1．1 防御病原体的侵犯 1)直接作用
肠道菌群与婴儿免疫影响的相关性
肠道菌群与婴儿免疫影响的相关性 1 2 3 4 婴儿时期肠道菌群开始定殖，形成了数量众多、种类丰富的肠道菌群，但是其定殖情况 5 并不稳定，随着婴儿的生长，肠道微生物组会有很大的变化，直到三岁左右趋于稳定，稳定 6 的肠道微生物定殖对婴儿健康起着重要的作用。不稳定的肠道菌群定殖会对婴儿免疫系统产 7 生潜在的影响。本文从婴儿免疫系统特点入手，通过婴儿肠道菌群与免疫关系试图阐述肠道 8 微生物免疫作用机制。 9 1 婴儿肠道免疫 10 在胚胎发育早期，初级免疫器官骨髓和胸腺开始发育，非特异性免疫在胎儿时期血液循 11 环系统形成，血细胞分化成熟后即形成了单核-吞噬细胞，阻止病原菌的入侵。随着婴儿的 12 生长，特异性免疫也逐步形成。 13 肠道是人体最大的免疫器官。伴随着婴儿免疫系统发育，肠道上皮细胞也在逐渐发育 14 成熟。有研究表明，婴儿T细胞受体及其分化群辅助性T细胞及细胞毒性T细胞可以在胚 15 胎发育阶段被检测到，胚胎发育18周可以在肠道上皮细胞的固有层检测到。出生后的婴儿 16 几乎拥有完整的T细胞，从而进行非特异性免疫。B细胞在胚胎时期婴儿的肝脏及出生后骨 17 髓中分化形成，B细胞产生抗体，婴儿出生后这些细胞需要抗原刺激发生后渗透到肠道中， 18 并在肠道中释放抗体，在肠道中抗体主要是免疫球蛋白A。树突状细胞对婴儿免疫应答起了 19 很重要的作用，树突状细胞产生不同的信号，趋使Th细胞（辅助性T细胞）分化为Th1、 20 Th2细胞及Treg细胞。Treg细胞可以抑制其他免疫细胞的效应功能，特别是T细胞。它们21 在婴儿免疫平衡、自身免疫和过敏反应预防中发挥关键作用[2]。 22 2 肠道菌群对婴儿免疫细胞及免疫因子影响 23 婴儿肠道菌群对婴儿免疫细胞及免疫因子的产生均有一定的影响，同时对于婴儿常见的 24 免疫系统疾病也有着密切的关系。 25 2.1肠道菌群与婴儿免疫系统 肠道菌群可以增加婴儿先天免疫及后天性免疫的免疫应答。无菌新生鼠中肠道菌群定殖 26 27 会确保NK细胞的适量累积，适量的NK细胞同时会阻止病原菌的黏附，减少患病概率。有 28 研究者证实，给无菌的新生小鼠定殖脆弱拟杆菌，体内NK细胞不会过度积累，这样可以降 低成年后患病的风险。还有研究者认为复杂的菌群会影响婴儿的免疫系统。成年后机体免疫29 30 球蛋白E含量取决于婴儿肠道菌群的多样性，多样性越高，成年后IgE增长趋势越明显。 有研究者采用小鼠进行动物实验，发现发酵乳杆菌的摄入促进小鼠脾淋巴细胞分化产生Th1 31 32 细胞，同时小鼠粪便中检测到高浓度的免疫球蛋白A。研究证明肠道微生物能够诱导人体产 33 生IgG，从而抑制病原菌的感染。双歧杆菌同样对婴儿免疫系统产生影响，研究者将双歧杆 菌作用于外周血单核干细胞，发现双歧杆菌可以极大地刺激IL-10和TNF-α的产生，促进机 34 35 体免疫反应。另有研究发现肠道微生物能够对抗肺炎链球菌。研究者采用小鼠体内实验，发 36 现肠道菌群可以上调肺泡巨噬细胞的代谢途径，加强巨噬细胞功能，促进细胞因子TNF-α 37 及IL-10的产生。 38 2.2 肠道菌群与婴儿免疫性疾病 39 婴儿免疫力低下表征可能为湿疹、过敏性皮炎及哮喘等疾病，这些免疫疾病与婴儿肠道
长期喝可乐破坏肠道菌群导致自身免疫病的发生
炎炎夏日，可乐是夏季的必备饮品！但是，如果长期饮用，可乐可能就让我们 陷入一个个的健康危机之中。最近关于可乐的危害又有了新发现。 一项研究报道，经常喝高糖可乐与女性类风湿性关节炎的发病风险升高有关， 引起了人们对于可乐及自身免疫性疾病的影响的关注。最近，在《细胞发现》 杂志上发表的一项研究，发现长期饮用无咖啡因的高糖可乐饮料会加重实验性 小鼠自身免疫性脑脊髓炎的发生，且依赖于肠道菌群的存在。进一步的调查揭示，高糖可乐饮料会改变肠道菌群的组成，增加产生促炎因子Th17细胞的数量。 长期饮用无咖啡因的高糖可乐加重实验性自身免疫性脑脊髓炎的发生 研究人员采用实验性自身免疫性脑脊髓炎的小鼠模型，评估了几种最常见的高 糖可乐对自身免疫性疾病发生的影响，包括普通可口可乐、无咖啡因可口可乐、
普通百事可乐、无咖啡因百事可乐和无糖可口可乐。 小鼠连续8周自由摄入可乐饮料后，研究人员通过实验诱导小鼠自身免疫性脑 脊髓炎。结果显示，长期饮用无咖啡因可口可乐和无咖啡因百事可乐与饮水对 照组相比，显著加重实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病。然而，普通可口可乐、普通百事可乐和无糖可口可乐则没有明显的影响。研究人员又进一步限制了每 天可乐饮料的摄入量，每天每只小鼠5毫升，结果发现无咖啡因可口可乐和无 咖啡因百事可乐仍然可以在早期加重实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病。这些 结果表明 长期饮用无咖啡因的高糖可乐会增加小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎的风险。 无咖啡因高糖可乐在加剧实验性自身免疫性脑脊髓炎的过程中Th17细胞的致 病作用 Th17细胞通过产生促炎症的细胞因子在实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病中发挥关键作用。Th17细胞产生的促炎因子IL-17A、GM-CSF和IFN-γ等可直接 诱导发病，也可招募中性粒细胞和巨噬细胞导致髓鞘破坏。为了研究无咖啡因 高糖可乐与该疾病关系，研究人员分离了中枢神经系统的淋巴细胞和腹股沟淋 巴结，检测了Th17细胞的水平。结果显示，无咖啡因高糖可乐的摄入使得中 枢神经系统浸润的促炎性的Th17细胞水平显著上升，而其它组没有变化。令 人惊讶的是，无咖啡因高糖可乐的摄入使得腹股沟淋巴结中的Th17细胞数目 也显著上升，表明这些饮料潜在的有害性。淋巴结中调节T细胞可通过抑制 Th17细胞的功能而抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病，研究人员又检测了淋巴结中调节T细胞的百分比，发现各组之间并没有显著的差异。这些结果表 明高糖可乐饮料特异性的增强Th17反应而不影响调节T细胞的百分比。 为了进一步验证IL-17A在致病过程中的作用，研究人员通过中和抗体阻断IL- 17A的功能，结果显示阻断IL-17A的功能可以显著改善实验性自身免疫性疾病 的发生，而无咖啡因高糖可乐饮料对于疾病恶化的促进作用也消失了。 总的来说，无咖啡因高糖可乐饮料在加重实验性自身免疫性脑脊髓炎发病的过 程中，Th17细胞发挥了关键作用。 高糖可乐饮料改变肠道菌群的组成
肠道菌群失调与婴幼儿过敏性疾病发病有密切关系
肠道菌群失调与婴幼儿过敏性疾病发病有密切关系 肠道菌群是一个被遗忘的“器官”，其在宿主消化营养免疫发育等诸多方面发挥着极为重要的作用。０～３岁是婴幼儿肠道菌群建立的关键时间窗，其与肠道免疫系统的成熟同步，是形成免疫耐受的关键时期，如果这一时期肠道菌群发生紊乱，可导致免疫耐受破坏，引起婴幼儿过敏性疾病。近年来流行病学调查和实验研究提示婴幼儿早期肠道菌群紊乱与过敏性疾病的发生发展密切相关，本研究就婴幼儿常见过敏性疾病如特应性皮炎、食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎等与肠道菌群的相关性进行综述。 2004年世界变态反应组织（WAO）针对全球过敏展开了一项调查，调查结果于2006年公布：在33个国家进行的过敏性疾病流行病学调查，结果显示这些国家的13.9亿人口中，约22％患有不同种类的过敏性疾病。过敏性疾病的发生发展有着一定的自然规律，婴幼儿最早出现的过敏问题是特应性皮炎和食物过敏，可持续数年，并逐步发展成过敏性鼻炎和
哮喘。本研究就肠道菌群与婴幼儿过敏性疾病的关系，以及几种常见的儿童过敏性疾病作一综述。
一、肠道菌群的建立及生物学意义 新生儿刚出生时胎粪是无菌的，出生后大约２ｈ即可从肠道检出大肠埃希菌、肠球菌、葡萄球菌等，即微生物开始在肠道定植，最终形成以厌氧菌为优势菌的菌群结构，此过程一般需３年左右的时间。伴随着肠道菌群的定植，宿主的黏膜屏障和免疫系统也在发育成熟，主要体现在出生后肠上皮细胞增殖增强，淋巴细胞开始迁移分化。出生后到脱奶期（0-1岁）是To11样受体（To11－like receptor,TLR）介导的免疫耐受形成的关键时间窗，期间肠道菌群的异常定植会导致ＴＬＲ表达异常，免疫耐受无法正常形成。婴幼儿肠道菌群的建立受分娩方式、喂养方式、环境卫生和抗生素应用等多种因素的影响。健康成人肠道栖息着约1014个细菌，多达近1000～1150种细菌。肠道菌群承载着人类后天获得基因，参与人类正常生理和疾病病理过程，是被遗忘的特殊器官。生理状态下，肠道菌群的功能主要体现在以下方面。 １、维持和增强肠道黏膜屏障：肠道内的共生菌通过占位性保护效应、营养代谢产生有机酸和拮抗作用发挥生物屏障功能。 ２、促进固有和获得性免疫的发育成熟：肠道菌群能够通过不断刺激局部或着全身免疫应答来促进肠黏膜相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissues,GALT）的发育，可激发Th1免疫应答，平衡Th1/ Th2，共生菌DHN特定的CpG基序能刺激Th1细胞分化。
肠道菌群与免疫
肠道菌群与免疫 丁文京，北美医学教育基金会 哺乳动物胃肠道有大量和多样化的共生细菌。近些年来的研究逐渐证明我们的健康高度依赖于肠道共生菌对免疫的贡献。宿主和肠道共生菌的和谐关系以及肠道菌群对免疫的作用是数百万年的共同进化的结果。胃肠道是一个由一个有组织的由宿主真核细胞组成的动态生态系统。这个系统包括一个全功能的免疫系统和无数的栖息在胃肠道，主要是肠道，特别是大肠，各种各样的微生物。使用分子学方法对胃肠道菌群的分析表明细菌种群之间有很大差异性，而在菌群个体则表现为出现的相对稳定性。哺乳动物的免疫系统和肠道菌群的动态平衡对健康至关重要。二者之间需要保持稳定的共生和互惠关系。了解适应性免疫和定植在肠道大量各种菌群的相互关系，以及原始的先天免疫和肠道菌群的整合对胃肠免疫稳态，预防和治疗疾病有重要的意义。 肠道的免疫细胞可能需要微生物来源对其分化。我们已经知道肠道内免疫细胞对某些特殊的菌群存在选择性反应，肠道内哪些细菌参与和影响了免疫系统的发育和功能，以及这些细菌的免疫特点是当前研究的一个焦点。随着研究的广泛开展和逐渐深入，这一神秘面纱正在逐渐被披露出来。 2010年8月发表在《科学（Science）》一篇报道指出正常情况下，树突状细胞（Dendritic cells (DCs)）在防止T细胞对肠粘膜不起反应，因此在保持肠道的免疫耐受方面起重要作用。但是，当环境发生变化时，树突状细胞可以激活T细胞，其细胞上的β-链蛋白对树突状细胞起重要的调节作用。当从小鼠的肠道清除β-链蛋白后，调节T细胞的活性和抗炎细胞因子的作用明显降低，而亲炎症的辅助T细胞1和17以及其细胞因子上升。树状细胞缺少β-链蛋白的小鼠表现出对肠炎的敏感性增加。 Daehee Han等人2013年在《免疫（Immunity）》发表文章“树突状细胞信号分子TRAF6的表达是肠道菌群相关的免疫耐受的关键”报道了题目的研究成果。题目指出细胞内信号分子TRAF6是Toll样受体（TLR）在激活树突状细胞过程中起关键作用。当特异性去除树突状细胞信号分子TRAF6后导致丧失粘膜免疫耐受。与此同时，小肠粘膜固有层的T辅助细胞2（Th2细胞）发育和出现嗜酸性粒细胞性肠炎和小肠细胞纤维化。免疫耐受消失需要肠道共生菌存在，但是依赖树状细胞表达MyD88。TRAF6小鼠显示小肠调节性T细胞（Treg）数量减少和诱导iTreg细胞对新型抗原的反应消失。这些结果显示免疫缺陷和树状细胞表达白细胞介素2（IL-2）减少有关。他们还发现在traf6ddc 小鼠Th2细胞相关的反应表现异常。这种免疫缺陷可以通过调节性T细胞活性的恢复。由此他们认为TRAF6在指导树状细胞通过Treg 和Th2细胞免疫保持肠道免疫耐受中起作用。 S Mashoof等人研究切除了胸腺和没有切除胸腺的幼体非洲爪蟾肠道菌群与T淋巴细胞的影响。他们用焦磷酸测序的16S核糖体RNA基因评估胃，小肠和大肠细菌群体中的相对丰度。他们发现整个胃肠道里梭菌科和黄杆菌是所有菌群中含量最丰富的细菌。切除了胸腺和没有切除胸腺的幼体非洲爪蟾，通过UniFrac分析显示两种胃肠道菌群分布无显着差异。他们的研究结果与以前切除胸腺后对肠粘膜免疫球蛋白水平没有显著改变的研究结果一致。这个发表的《自然》的研究结果揭示胸腺对胃肠免疫没有影响。 虽然科学研究证明微生物诱导的细胞因子反应参与肠道内环境稳定，但在稳定状态下的细胞因子平衡和单个细菌物种在建立这种稳态平衡中所起的作用仍然不清楚。Routhiau等人2009年在《免疫（Immunity）》发表了题目为“分段丝状菌在肠道内的辅助性T细胞的反应协调成熟的关键作用”的文章。他们在无菌小鼠做的研究系统性分析表明，无论是菌群还是单个菌种的促炎反应T辅助细胞1（Th1细胞），Th17细胞和调节性T细胞的反应，都不能有效地刺激肠道T 细胞的反应。他们发现分段丝状菌，一种非培养的梭状芽胞杆菌相关的物种，可以在很大程度上
肠道菌群失调与肠易激综合征
?综述? 肠道菌群失调与肠易激综合征 张学娜 金世禄 ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４唱０７８５．２０１１．２２．０３４ 作者单位：２５６６１０ 山东省，滨州医学院临床学院（张学娜）；滨州医学院附属滨州市人民医院消化科（金世禄） 通讯作者：金世禄，Ｅｍａｉｌ：ｊｉｎｓｈｉｌｕｌｕｃｋ＠１６３．ｃｏｍ 肠易激综合征（ｉｒｒｉｔａｂｌｅｂｏｗｅｌｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＩＢＳ）是以腹痛或者腹部不适伴排便习惯或大便性状改变为特征，症状持续或间歇发作，经相关检查无器质性病变证据的综合征。它是临床上最常见的功能性胃肠病之一。西方人群发病率约１５％～２０％，我国约５％～１０％［１］。ＩＢＳ的发病机制复杂，可能涉及胃肠道运动异常、内脏高敏感、免疫异常、肠道微生态失衡、感染、脑唱肠轴失调、肠黏膜屏障功能紊乱等多种因素。近年来，许多研究表明肠道菌群失调在ＩＢＳ的发病中起了不容小觑的作用，因此，恢复正常肠道菌群对于治疗ＩＢＳ可能是一个有效的治疗途径。且研究表明使用微生态制剂调节肠道菌群紊乱治疗ＩＢＳ取得了有益的作用。本文着重就ＩＢＳ与肠道菌群失调的关系及使用微生态制剂治疗ＩＢＳ的作用机制及其疗效作一综述。 一、ＩＢＳ患者的肠道菌群情况 肠道是一个庞大而复杂的微生态环境，包括细菌、真菌、病毒、原虫等，其中细菌占多数。正常情况下，约３０属５００种细菌定植于肠道内，且以厌氧菌为主，仅双歧杆菌和类杆菌就占细菌总数的９０％以上，而为数极少的致病菌为梭杆菌和葡萄球菌［２］。对于健康的机体来说，机体与体内的微生物群之间存在互利共生的平衡状态。各菌群间按照一定的比例，相互制约，相互依存，作为机体的屏障，拮抗致病微生物的入侵。当机体受到环境、气候、饮食、用药等因素影响时，肠道的条件致病菌转变为致病菌，正常的生理平衡被破坏，而产生病理性组合，使肠道微生态失调，主要包括菌群比例失调和定位转移（移位）两大类。 １．菌群失调：肠道菌群失调是指肠道菌群数量的增减和比例失调以及菌种性质的变化。国内外多项研究表明，ＩＢＳ患者存在菌群失调。主要表现为双歧杆菌和乳酸杆菌数量减少而肠杆菌科 ［３，４］、大肠埃希菌群［３］、类杆菌［５］等数量的增多，同时，双歧杆菌／肠杆菌（Ｂ／Ｅ）值可以作为评估肠道菌群状况的一个重要指标，若Ｂ／Ｅ＞１表示肠道菌群组成正常，若Ｂ／Ｅ＜１则示肠道菌群失调，且Ｂ／Ｅ比值越低，提示菌群失调越严重 ［６］。Ｓｉ等［７］研究发现ＩＢＳ患者与健康志愿者相比，ＩＢＳ患者的双歧杆菌比例明显降低，肠杆菌比例明显升高且Ｂ／Ｅ＜１，这意味着ＩＢＳ患者存在一定的菌群失调情况。２．定位转移［８］：亦称移位，是指原存在于肠腔内的细菌和（或）内毒素，通过某种途径越过肠黏膜屏障，进入肠系膜淋巴 结、门静脉系统，继而进入体循环以及肝、脾、肺等远隔器官的过程。分为横向转移和纵向转移两类。横向转移是指肠道正常菌群由原定位向周围转移，如大肠菌群向小肠转移。纵向转移是指正常菌群由原定位向肠黏膜深处转移。Ｓｐｉｌｌｅｒ ［９］研究发现ＩＢＳ患者乳果糖氢呼气试验提示有小肠细菌过度生长的高发生率约为７８％。Ｐｏｓｓｅｒｕｄ等［１０］使用ＩＢＳ患者和正常对照小肠抽出液细菌培养的方法进行实验，发现ＩＢＳ患者中小肠细菌过度生长较正常人常见。 二、肠道菌群失调与ＩＢＳ的关系 许多研究表明肠道菌群失调会导致ＩＢＳ的发生，其可能的机制主要包括以下几方面。 １．破坏肠黏膜屏障：肠黏膜屏障包括完整的肠上皮细胞及其细胞间连接构成的机械屏障，胃肠相关淋巴组织和分泌型抗体所构成的免疫屏障和肠道正常菌群构成的生物屏障。正常情况下，若致病菌欲发挥侵袭作用，首先突破黏膜的第一道生理屏障防线，而有益菌恰恰发挥着生物屏障的作用，它们通过受体竞争、产生有害物质抑制或杀伤致病菌和营养竞争等方式拮抗致病菌的入侵。当ＩＢＳ患者的肠道菌群失调，且有益菌数量减少致病菌数量增多时，致病菌和内毒素可直接侵袭肠黏膜，导致肠黏膜的通透性增高。Ｚｙｒｅｋ等［１１］研究发现，肠致病型大肠杆菌可抑制肠上皮细胞紧密连接蛋白ＺＯ唱２的表达，破坏肠黏膜屏障。肠黏膜体液免疫最重要的抗体成分ｓＩｇＡ由肠黏膜固有层分泌，在局部抗感染过程中发挥重要作用。当肠黏膜屏障受损，肠黏膜合成单体或合成分泌的功能发生障碍，使得肠道分泌液中缺乏分泌型ＩｇＡ，进而使得致病菌过度繁殖，加重菌群失调，造成恶性循环。 ２．诱发免疫异常：由于肠黏膜屏障的损伤，使肠黏膜通透性增高，使得致病菌及其抗原易于通过肠黏膜而发生过度免疫，引起多种炎症及免疫细胞的增多、活化，如肥大细胞。肥大细胞可被细菌或者抗原激活、脱颗粒，释放多种活性物质如组胺、５唱ＨＴ、前列腺素、类胰蛋白酶等。这些活性物质可使平滑肌收缩增强，使肠道蠕动加快，从而出现腹泻症状，同时还可以干扰胃肠反射，活化内脏感觉系统，增加内脏感觉敏感性，而出现腹痛症状 ［１２］。机体在发生免疫过度的情况下，同时释放多种炎性因子，使肠黏膜处于一个低度炎症状态。Ｌｉｅｂｒｅｇｔｓ等［１３］研究发现，ＩＢＳ患者细胞因子表达失衡，促炎因子如ＩＬ唱１Ｂ、ＴＮＦ唱α、ＩＬ唱６增加，而抑炎因子减少或无明显改变。而ＴＮＦ唱α等亦为重要的免疫调节剂，进一步活化淋巴细胞、诱导和促进其他炎性介质的生成和释放，并抑制水和钠盐的重吸收而引起腹泻症状。
肠道菌群和免疫的关系
肠道菌群对动物免疫的影响及机理 在动物体内环境中通常有一层微生物或微生物层，在正常情况下即动物处于健康状态时，并未表现异常或致病现象，称这一层微生物为正常菌群或固有菌群和原籍菌群。这些菌群是动物机体内环境中不可缺少的组成部分，对动物宿主是有益无害的。肠道菌群形成一个庞大而复杂的微生态系统，有重要的生理意义。包括抵御病原体侵袭、刺激机体免疫器官的成熟、激活免疫系统及参与合 成多种维生素、调节物质代谢等作用。 1、菌群屏障作用 动物的先天性或非特异性免疫应答，亦即机体免疫系统识别和排除各种异物，主要依靠机体的屏障作用，包括正常菌群、机体的皮肤黏膜、补体等体液因子抑菌、杀菌、溶菌等作用、吞噬细胞的吞噬作用等。从现代的研究不难看出，正常菌群在机体的屏障作用中是极为重要的一个方面。 2、影响黏膜免疫 研究发现双歧杆菌抑制其他肠道菌的效果与诱生一种抗菌物质——分泌型球蛋白（SIgA）有关。有人研究证明乳酸杆菌粘附形成的空间占位，是防止其他菌对组织附着的一个重要的保护性机制。嗜酸性乳杆菌可以在肠黏膜免疫中发挥重要的免疫监视功能。口服干酪乳杆菌能增强宿主的黏膜的免疫反应，促进肠道分泌免疫球蛋白(SIgA)，即使饲喂低剂量的干酪乳杆菌也能引起SIgA的分泌。 3、促进免疫器官的生长发育 益生菌能促进机体的免疫器官的生长发育、成熟，增加T、B淋巴细胞的数量，胸腺淋巴细胞免疫球蛋白含量增多，启动免疫应答。有关研究表明，实验组免疫器官内的淋巴密度密集，数量增多以及浆细胞的数量增多，中枢免疫器官的
淋巴细胞和上皮网状细胞数量增多，这标志免疫器官内部淋巴细胞的发育情况和免疫功能的成熟程度，从而向外周免疫器官脾脏、盲肠扁桃体以及全身各处免疫组织源源不断的输送T、B淋巴细胞。 4、激活免疫因子 益生菌能明显的激活巨噬细胞活性及细胞因子介导素的分泌，增强免疫功能，提高宿主的抗病能力。这些因子在某些情况下，可以代替免疫调节剂，因为它们不仅能刺激造血活性，而且也能增强成熟细胞的功能，细菌细胞表面结合的细胞因子对细菌调节机体一系列免疫反应是非常重要的。 5、干预细胞免疫 干酪乳杆菌和保加利亚乳杆菌可激活巨噬细胞功能，刺激产生免疫应答。还通过巨噬细胞和T细胞、NK细胞活性的增强来增强人体的免疫；巨噬细胞、NK细胞、T细胞的活化，有益于增强周围血管和局部淋巴结中淋巴细胞的免疫，T辅助细胞、NK细胞的增加，可使抑制性T细胞减少。乳酸菌能干预细胞免疫。乳酸菌、双歧杆菌能阻断许多微生物的入侵和粘附（位组抑制）。 6、和疫苗混合使用提高抗体水平 有研究表明，在ND疫苗接种前后饲用益生素，可提高鸡血清中抗NDV血凝抑制抗菌体，延长抗体的高峰期。 7、具有免疫佐剂活性 Himanen等（1993）研究枯草芽孢杆菌的脂磷壁酸（LTA）和肽聚糖磷壁酸复合物的生物活性时，发现两者均具有很强的免疫佐剂活性作用。地衣芽孢杆菌的免疫促进作用是机体经口服芽孢杆菌后，在肠道淋巴组织集合的抗原结合位点上直接作为免疫佐剂，或者通过调整宿主体内的微生物群，尤其是双歧杆菌菌群起主导作用，间接的发挥免疫佐剂的作用，提高机体的局部或全身防御功能。