阿司匹林抵抗的概念缺乏临床意义
阿司匹林抵抗的危险因素调查及临床防治的实验研究的开题报告
阿司匹林抵抗的危险因素调查及临床防治的实验研究的开题报告题目：阿司匹林抵抗的危险因素调查及临床防治的实验研究背景：阿司匹林是一种常用的非甾体抗炎药，常用于预防和治疗血栓性疾病。
然而，近年来研究发现，有相当一部分患者对阿司匹林存在抵抗现象，即阿司匹林对预防血栓作用不明显或无效。
这不仅会影响患者的治疗效果，还会增加患者的风险，如术后心肌梗死等。
因此，需要深入探讨阿司匹林抵抗现象背后的危险因素，并针对性地开展防治措施。
目的：本研究旨在调查阿司匹林抵抗现象的危险因素，探讨临床防治措施，并进一步研究其作用机制，为临床对抗阿司匹林抵抗现象提供科学依据。
方法：本研究将采用病例对照研究设计。
首先，我们将通过对一定量的患者进行口服阿司匹林基因检测、血小板聚集率检测等实验，筛选出存在阿司匹林抵抗现象的患者作为研究对象，形成研究组。
同时，我们还将从同一医院内抽取同期的血栓性疾病患者，作为对照组。
然后，我们将对两组患者进行危险因素调查，包括年龄、性别、体重指数、吸烟、饮酒、糖尿病、高血压等，以探讨阿司匹林抵抗现象的危险因素。
接着，我们将根据研究结果，对患者进行个体化的防治措施，并进行随访观察，记录其远期预后，并分析各种干预方式的效果。
最后，我们将进一步探讨阿司匹林抵抗现象的机制，探讨其发生的分子调控机制。
预期结果：通过本研究，我们将明确阿司匹林抵抗现象的危险因素，并探讨其作用机制，为开展防治工作提供依据。
同时，我们将验证不同防治干预措施的效果，并探索其作用机制，从而为临床解决阿司匹林抵抗现象提供科学依据，为提高阿司匹林的应用效果和预防血栓的发生提供支持。
阿司匹林抵抗研究
阿司匹林“抵抗”及处理策略北京大学人民医院刘靖一、阿司匹林是心脑血管疾病预防及治疗的基石心脑血管疾病在全球范围内已形成流行趋势,极大程度地威胁公众健康,并带来严重的社会负担。
50年代末至今,我国心脑血管疾病发病率上升了4倍,占全年死亡人口的1/3。
据估计,每年由此造成的医疗费用,心肌梗死和脑卒中分别高达19亿和196亿元。
因此,积极控制危险因素,选用安全、有效、经济的药物,是减少死亡、降低医疗费用的关键。
WHO指南指出,心脑血管病的预防应以所有人群和高危人群相结合的策略。
简单有效的预防方法,包括联合应用阿司匹林,就可以控制50%的致死或致残率。
阿司匹林的抗血小板作用被发现至今已近40年,大量的研究奠定了阿司匹林在心脑血管疾病防治中的基石地位。
新近的抗栓试验协作组(ATC)汇总分析显示,阿司匹林使心肌梗死、脑卒中等高危患者的血栓性血管事件和非致死性卒中分别减少四分之一,非致死性心肌梗死减少三分之一,血管性死亡减少六分之一。
阿司匹林的抗栓效果显而易见。
然而仍有部分服用阿司匹林的患者会出现血管事件。
针对这种现象,一些学者提出了阿司匹林“抵抗”(Aspirin Resistance)的概念。
二、阿司匹林“抵抗”的定义阿司匹林“抵抗”,又被称为“耐药”或“治疗反应变异”等,目前尚无确切而统一的定义。
阿司匹林“抵抗”通常用来描述如下两种现象。
一是服用阿司匹林不能预防缺血性血管事件的发生,被称作“临床阿司匹林抵抗”。
根据A TC的数据,其发生率估计在10.9%~17.3%之间。
阿司匹林“抵抗”也被描述为针对一种或多种血小板功能试验,阿司匹林无法产生预期效应,如抑制血栓素的生物合成等,被称作“生化阿司匹林抵抗”。
根据不同的研究人群和所采用的血小板功能测定方法,其发生率估计在5%~20%之间。
关于阿司匹林“抵抗”的实验室检测,目前尚无公认的方法。
主要采用测定皮肤出血时间、光镜下检测或采用血小板功能分析仪PFA-100检测血小板聚集力及通过尿中的血栓素排泄产物反映体内血栓素生成情况等,但由于特异性、敏感性、与临床的相关性不确定,以及可重复性差等原因,未广泛应用于临床。
阿斯匹林致血小板反应
阿斯匹林致血小板反应阿司匹林治疗对于发生心肌梗死和冠心病死亡的风险降低程度,在有血管病史的患者可达31%,无血管病史的患者23%;有糖尿病史的患者可达27%,无糖尿病史的23%。
血小板反应多样性（Variability Of Response，VOR）：通常指的是同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应。
低反应者(血小板聚集抑制率下降) 可能会发生较高的血栓性事件，高反应者 (血小板聚集抑制率升高) 可能引发高出血风险。
阿斯匹林致血小板低反应可表现为阿司匹林抵抗、支架内血栓，阿斯匹林致血小板高反应可表现为消化道出血。
生理止血过程可分为血管收缩期、血小板血栓形成和血液凝固三个时相。
当血管损伤，血管内皮下胶原被暴露时，血小板迅速粘附于胶原上并被迅速激活。
血小板激活是指血小板在刺激物的作用下发生变形、粘附、聚集和释放反应。
粘附于内皮下组织的血小板通过释放一些物质以及磷脂代谢产物，引起血小板聚集，形成松软的血小板栓子，实现第一期止血。
第一期止血阶段形成的血小板栓子，及血管损伤暴露的组织因子可启动凝血过程，形成纤维蛋白网，完成不可逆的第二期止血。
1阿司匹林抵抗的定义或标准阿司匹林抵抗是一个实验室检测概念，而阿司匹林治疗无效是一个临床概念，目前尚无关于阿司匹林抵抗(Aspirin resistance，AR)的公认定义和诊断标准，国内外学者根据各自的临床或实验室研究方法的不同分别提出了不同的定义。
阿司匹林抵抗发生率各家统计不一，估计在5％一45％。
“阿司匹林抵抗”通常是指阿司匹林治疗未能引起预期的生物学效应(如抑制血小板聚集、抑制TXA2的生物合成、使出血时间延长)或未能预防动脉硬化血栓事件的现象。
可分为两种情况：(1) “临床阿司匹林抵抗”是指患者服用常规剂量的阿司匹林，并不能有效地避免或减少临床事件的发生。
因此只能在临床事件发生之后回顾性地诊断“临床阿司匹林抵抗”；(2)实验室检查不能有效抑制血小板功能产生预期效应，包括不能抑制TXA2的生物合成和血小板聚集等，称为“生化阿司匹林抵抗”。
阿司匹林抵抗的机制与策略
・
２１ ０ ０年 ５月 上 第 ２ 卷 第９ 期
Ｍ８ ｖ ２ ０ ０１ Ｖｎ ． １２ Ｎｏ９ ．
７ ・ ４
Ｊ ｕｎ ｌ ｆ ｉａＴｒｄｔｏ ａ ｈ ｎ ｓ ｄｉｉｅＩ ｆｒ ｔ ｎ ｏ ｒａ ｎ ａ ｉ ｎ ｌＣ ｉｅ ｅＭｅ ｃｎ ｎｏｍａｉ ｏ Ｃｈ ｉ ｏ
产生提供了另一途径。因此 ， 即使接受阿司匹林治疗 ， 仍能 产生前列腺 Ｈ ， ２使被 阿司匹林抑制的血小板恢复产生 Ｔ — Ｘ
Ａ ２的 能力 ，从 而 刺激 血 小 板 聚 集 。由于阿司匹林对
易发生 。 精神紧张可增加去甲肾上腺素的释放， 导致血小板
聚 集 性 增加 。
儿 茶 酚胺 水 平 增 加 ：阿 司 匹林 治 疗 的 患者 活 动 后血 小
一
机制解释所有的阿司匹林抵抗 ， 研究结果 发现具有阿 司匹林抵抗的人群 中可能存在一定的群体特征性 ， 也正 因如此导致了
阿司匹林抵抗 的复杂性 。 中医理论将其归属于络病 的范畴 。 联合扶正化浊 ， 活血解毒通络功效 的中药 ， 也许可解决具有不同群
体特征的阿司匹林抵抗问题 ， 从而更有效地预防心血管疾病 的发生。 【 关键词 】 阿 司匹林 ； 抵抗
板聚集性增加 ， 可能与儿茶酚胺水平增加有关 ， 体育运 动及 其他应 急情况下 ，儿茶酚胺水平增加可能出现阿司匹林抵
抗。
血小板对胶原 或其他激动剂呈高反应性 ：胶原是血小 板 的强激动剂。某些个体的血小板会对胶原或其他激动剂 产生高反应性， 抵消或超过阿 司匹林 的抑 制血小板效应 。
的群 体 ， 需 小 剂 量 （０～７ｍｇ ） 可 以 达 到 防 治 目的 ， 只 ５ ５ ／ 就 ｄ 对
阿司匹林抵抗的产生机制与防治探讨
阿司匹林抵抗的产生机制与防治探讨【摘要】阿司匹林是一种非甾体类型的抗炎药，临床上使用的时间已经持续了很多年，但是对于阿司匹林的临床应用以及其作用机制的研究仍未中断。
阿司匹林在最初时被用于抗炎、解热以及镇痛，随着人们对阿司匹林研究的深入，阿司匹林在心血管的二级预防中得到了广泛的运用，阿司匹林的运用降低了25％心血管疾病的发生率。
而在临床治疗上还是有5％～60％的疾病患者在正常服用完阿司匹林之后仍然不能对血小板的抑制有着较好的效果，通常称这种现象为阿司匹林抵抗（ar）。
以下本文将对阿司匹林抵抗的产生机制以及防治进行深入探讨。
【关键词】阿司匹林；抵抗中图分类号r97 文献标识码 b 文章编号1674-6805（2012）32-0129-011 阿司匹林抵抗产生的可能机制1.1 ar和环氧化酶二者之间的关系环氧化酶（cox）含有环氧化酶1（cox-1）和环氧化酶2（cox-2）两种不同的异构体。
cox是前列腺素与花生四烯酸生成血栓素a2两者之间在合成过程中的重要限速酶。
血小板效应的形成主要是cox-1失活，同时血栓素a2的合成被失活状态的cox-1抑制。
许多学者在对阿司匹林抵抗（ar）的研究是很注重cox-2方面的[1]。
在人体的血管内皮细胞、血小板以及平滑肌细胞之中有很多cox-2，细胞因子可以激活诱导作为诱导酶的cox-2，同时，在多种病理的状况下作用有所增强，也是pgh2产生的另外一种途径。
即便是接受了阿司匹林的治疗，cox-2之中产生的pgh2也可以恢复血小板从而生成txa2的能力，一定程度上也能提高txa2合成能力，进而对血小板的聚集进行诱导。
基本上不同患者的cox-2的表达情况不太相同，而且在患者的动脉粥样硬化斑块中的炎性细胞也存在cox-2，例如巨噬细胞以及单核细胞。
当有炎症进行刺激的时，cox-2可以增强10倍甚至20倍的有核细胞表达[2]。
一般情况下，阿司匹林对cox-1的抑制作用较强，一般是cox-2的170倍，所以阿司匹林在对txa2的抑制量需要达到txa2总量的90％以上才能有利发挥自身抗血栓的作用，这种情况很可能是血液中血小板具有较高的cox-2含量的患者产生ar的一种机制。
阿司匹林抵抗试验在老年心血管高危患者中的临床价值
阿司匹林抵抗试验在老年心血管高危患者中的临床价值吴霖;焦洁茹;蔡伟;杨蓉;吴方【期刊名称】《临床内科杂志》【年(卷),期】2012(029)011【摘要】目的比较不同阿司匹林抵抗试验对老年心血管高危患者阿司匹林疗效判断及其临床应用价值.方法对202例长期规律口服阿司匹林的老年心血管高危患者分别进行光学法检测血小板聚集率(PAgT)、血栓弹力图(TEG)、血小板功能分析仪-100(PFA-100)及P-选择素(P-selectin)表达的检测,并将各试验结果进行对比分析.结果阿司匹林抵抗组患者光学法检测血小板聚集率、P-选择素表达率及PFA-100结果均显著高于阿司匹林敏感组患者(P＜0.05).与PAgT及PFA-100相比,TEG对阿司匹林抵抗检出的敏感性和特异性更高,与临床事件的一致性最高.结论光学法检测血小板聚集率判断阿司匹林的疗效,以花生四烯酸作为诱导剂时更敏感、特异;TEG血小板图较传统光学法血小板聚集率有更好的敏感性,与临床事件的一致性高.【总页数】4页(P753-756)【作者】吴霖;焦洁茹;蔡伟;杨蓉;吴方【作者单位】200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院老年病科;200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院老年病科;200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院老年病科;200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院老年病科;200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院老年病科【正文语种】中文【中图分类】R54【相关文献】1.氯吡格雷改善高血压病高危患者阿司匹林抵抗的临床研究 [J], 张永胜;刘毅坚2.老年心血管病合并高同型半胱氨酸血症患者阿司匹林抵抗发生率及危险因素调查[J], 陈德友;刘霖;邹晓;曹剑;孙玉发;邓新立;范利3.血栓弹力图评价老年心血管病患者阿司匹林抵抗的发生率及危险因素 [J], 曹剑;范利;刘霖;胡国梁;胡亦新;李晓利;石海燕;张荣强;苗克4.复方丹参滴丸改善高血压病高危患者阿司匹林抵抗的临床研究 [J], 郭慧云5.老年心血管病患者阿司匹林抵抗与预后之间的关系 [J], 王萍萍;高鹏;张舒娜因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
老年人群阿司匹林抵抗及其临床相关因素分析
老年人群阿司匹林抵抗及其临床相关因素分析王蓓芸1 谈世进1 封启明2 杨柳2 [摘要] 目的:分析老年人群阿司匹林抵抗(AR)情况及临床相关因素。
方法:入选长期服用阿司匹林的汉族老年人(100mg/d,3个月以上),共300例(男196例,女104例),年龄65～84岁。
检测分别由二磷酸腺苷和花生四烯酸诱导的血小板聚集率。
根据检测结果,将患者分为AR组和阿司匹林敏感(AS)组。
记录入选对象性别、年龄、病程、血常规、服用非甾体消炎药及质子泵抑制剂药物史、吸烟史、血脂异常史、糖尿病史。
结果:AR组老人红细胞数量、吸烟者、服用非甾体消炎药及质子泵抑制剂者、患高胆固醇血症者百分比高于AS组。
Logistic 回归分析显示,年龄、性别、吸烟史、红细胞计数对于AR的发生具有独立的影响。
结论:在老年人群中,血红细胞数量、服用非甾体消炎药及质子泵抑制剂、吸烟、高胆固醇血症与AR有关。
而年龄、性别、吸烟史、红细胞计数是AR发生的独立影响因素。
[关键词] 阿司匹林;血小板聚集;老年人 [中图分类号] R972.7 [文献标志码] A [文章编号] 100121439(2009)1020757204Aspirin resistance in the elderly and its associated clinical factorsW A N G B ei y un1 T A N S hi j i n1 F EN G Qi mi ng2 YA N G L i u2 (1Depart ment of Geriat rics,Affiliated Sixt h People’s Hospital,Shanghai Jiaotong University, Shanghai,200233,China;2Depart ment of Emergency,Affiliated Sixt h People’s Ho spital,Shang2 hai Jiaotong U niversty) Abstract Objective:To investigate the prevalence of aspirin resistance(AR)in the elderly and its risk factors.Method:Three hundred cases of Han elderly people(196males and104females,age of65-84)who were on long2 term aspirin therapy(On aspirin100mg daily continuously for more than3months)were enrolled in the study.Platelet aggregation was determined by adenosine diphosphate(ADP)or arachidonic acid(AA)induction.Patients were divided into AR group and AS group.Recording patient’s gender,age,duration of disease,blood routine,con2 comitant medical therapy,history of smoking,hyperlipidemia and diabetes.R esult:Two groups were different in percentage of patients taking non2steroidal anti2inflammatory drugs(NSA ID),proton pump inhibitors,smoking and suffering f rom hypercholesterolaemia.Two group s were significantly different in red blood cells(RBC) counts.Age,gender,smoking,RBC counts were independently related to AR,among which RBC counts had greatest impact.Conclusion:NSA ID,proton pump inhibitors,smoking and hypercholesterolaemia were related to AR.Age,gender,smoking and RBC count are independent risk factors for AR. K ey w ords aspirin;platelet aggregation;elderly1上海交通大学附属第六人民医院老年科(上海,200233)2上海交通大学附属第六人民医院急诊科通信作者:谈世进,E2mail:sjxt@成较高的假阳性率〔7〕。
阿司匹林作用机制及抵抗研究进展
林产生的抑制效果的敏感性极不均，从而影响阿司匹林的抗 血小板作用。还有学者提出了３种方法：一是加大阿司匹林
的用量，二是用氯吡格雷等新型抗血小板药取代阿司匹林，三
是新型抗血小板药与阿司匹林同时使用［９｜。研究发现Ｌ一精
氨酸、Ｌ一门冬氨酸盐具有抗血小板作用，其作用机制不同于
阿司匹林，可能不影响血小板花生四烯酸代谢途径，而与促进
血管内皮细胞释放ＰＧＩ，和ＮＯ有关。Ｌ一门冬氨酸盐出血时
间延长作用不及抑制血小板聚集作用和抗血栓作用明显，预
示其出血不良反应可能会较轻，因此有希望作为口服血栓药
单独用于阿司匹林抵抗患者，或与阿司匹林合用加强其作
用【１ ０Ｊ。
抗５一羟色胺受体的作用，从而减少ＣＤ６２Ｐ信号系统传递作
用及其对组织因子途径凝血系统活化作用【４ Ｊ。但大剂量或长 期应用时可因抑制血管内皮细胞环氧酶活性，减少了血管壁
具有可比性。 １．２方法 治疗组黏膜下注射复方曲安奈德（按曲安奈德３ 生作用，本品能促进毛细血管再生，改善局部血液循环，加速 多功能细胞成长因子，对中胚层和外胚层细胞具有修复和再
痛，而维生素Ｂ１：能营养末梢神经，促进末梢神经功能恢复。
金因肽的活性成分是外用重组人表皮生长因子溶液，是一种
ｍＬ，维生素Ｂ１ ２ ２ｍＬ，２％利多卡因ｌ ｍＬ配制），每周１次，多
现代中西医结合杂志Ｍｏｄｅｍ Ｊｏｕｍａｌ ｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＴｒａｄｉｔｉｏｎａＪ Ｃｈｉｎｅｓｅ ａｎｄ ｗｅｓｔｅｍ Ｍｅｄｉｄｎｅ ２００９ ０ｃｔ，１８（２８）
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阿司匹林作用机制及抵抗研究进展
乔 华，贾兴平 （陕西省神木县医院，陕西神木７１９３００） ［关键词】 阿司匹林；作用机制；抵抗 ［文献标识码】Ａ ［文章编号】１００８—８８４９１２００９）２８—３５２７—０２
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“抗血小板药物抵抗” 用语的出现
• 阿司匹林抵抗（Aspirin Resistance, 1994） • 氯吡格雷抵抗（Clopidogrel Resistance, 2004） • 肝素抵抗（Heparin Resistance, 2003）
“阿司匹林抵抗” 的定义
• 临床阿司匹林抵抗（Clinical Aspirin Resistance） – 阿司匹林不能使患者免于缺血性心血管病事件，临床表现 为在服用阿司匹林情况下仍然发生了心血管病事件
• 发生率：按照这一定义，阿司匹林抵抗发生率75%（汇总分析显 示阿司匹林减少心血管病事件20%~25%）
• 事实：心血管疾病的发生发展涉及诸多的因素，阿司匹林治疗只 能减少、而不可能根绝心血管病事件
• 事实：根据被研究人群的临床特点、样本数量和随访时间长短， “临床阿司匹林抵抗” 的发生率可以从0%~100%
6.4%
0.04
0.02
0.0 0
5
10
* Includes open label thienopyridine
Clopidogrel + ASA* (n=1313)
15
20
25
Days of follow-up
4.5%
30% RRR P = 0.03 N = 2658 30
Mehta, Lancet 2001; 21: 2033
• In 1978, Mehta noted that 3 of 10 patients with coronary artery disease undergoing cardiac catheterization had normal platelet aggregation despite a 650 mg dose of aspirin prior to the procedure
阿司匹林抵抗的概念缺乏临床意义
301医院 陈韵岱
阿司匹林一级预防：汇总分析
（致死和非致死的心肌梗死）
Study BDT
Aspirin (%) 169/3429 (4.9)
Control (%) 88/1710 (5.1)
RR P-value 95% CI 0.96 0.74 0.75~1.23
不稳定心绞痛 199/2497 (8.0) 336/2534 (13.3) – 46 (± 7) <0.0001
稳定性心绞痛 144/1448 (9.9) 208/1472 (14.1) – 33 (± 9) 0.0004
冠状动脉介入
43/1592 (2.7)来自89/1620 (5.5) – 53 (± 14) <0.0002
Clopidogrel better
Placebo better
PCI-CURE: 30 Day Results
CV death, MI, or urgent revascularization
Cumulative Hazard Rate
0.08
Placebo + ASA* (n=1345) 0.06
冠心病患者预防性使用 阿司匹林的效益
类型
治疗组
例数
对照组
危险降低 （%）
P值
急性心肌梗死 1007/9658 (10.4) 1370/9644 (14.2) – 30 (± 4) <0.0001
心肌梗死病史 1345/9984 (13.5) 1708/10022 (17.0) – 25 (± 4) <0.0001
BMJ 2002, 324:71-86
阿司匹林二级预防的效益
ATC汇总分析
• 任何严重血管事件减少四分之一 • 非致死性心肌梗死减少三分之一 • 非致死性脑卒中减少四分之一 • 心脑血管病死亡率降低六分之一 • 对其他原因死亡无不良影响
BMJ 2002, 324:71–86
CLARITY：Primary End-point 3491 patients with STEMI < 12 hours
HOT* 157/9399 (1.7) 184/9391 (2.0) 0.85 0.14 0.69~1.05
PHS 139/11037 (1.3) 239/11034 (2.2) 0.58 <0.0001 0.47~0.72
PPP
19/2226 (0.9) 28/2269 (1.2) 0.69
0.21 0.39~1.23
Hankey GJ, et al. BMJ 2004, 328:477-479
Aspirin Resistance: Optical Aggregometry
AA, ADP, EPI, etc.
Platelet Function Analyzer (PFA)-100®
Aspirin Resistance: History
“临床阿司匹林抵抗” 的可能原因
• 患者服药依从性差 • 阿司匹林剂量太小 • 同时服用与阿司匹林有不利相互作用的药物如布洛芬 • 血小板经其他途径激活 • 血小板加速更新 • 血小板组分或花生四烯酸代谢酶的基因多态性 • 非动脉粥样硬化因素引起心血管病事件
阿司匹林抗血小板效应的 实验室测定方法
Occluded Artery or Death/MI (%)
25
36%
Odds Reduction
20
15.0
15
21.7
10
5
0
n=1752
Clopidogrel
n=1739
Placebo
Odds Ratio 0.64
(95% CI 0.53~0.76)
P=0.00000036
0.4
0.6 0.8 1.0 1.2 1.6
• 生化阿司匹林抵抗（Biochemical Aspirin Resistance） – 服用阿司匹林后不能引起血小板功能试验的预期改变：① 延长出血时间；②抑制血栓素A2（TXA2）的生物合成；或 ③在体外对血小板功能检测指标产生预期的影响
临床阿司匹林抵抗：与临床完全脱离
• 荒谬：按照这一定义，如果不发生阿司匹林抵抗，患者只要服用 阿司匹林，就不会发生心血管病事件之虞
TPT* 154/2545 (6.1) 190/2540 (7.5) 0.81 0.04 0.66~0.99
Total* 638/28636 (2.2) 729/26944 (2.7) 0.77 <0.0001 0.69~0.85
* Silent MIs included. The relative risk, p-value and 95% CI are from Mantel-Haenszel method.