食管癌的免疫治疗新进展(完整版)
可手术食管鳞癌新辅助这一化疗联合免疫治疗方案非常惊艳
可手术食管鳞癌新辅助这一化疗联合免疫治疗方案非常惊艳当前，尽管医疗不断进步，但食管癌的5年生存仍不佳，现有的新辅助放化疗一个重大缺陷，是术后并发症严重呼吸系统并发症和死亡风险增加，亟需兼顾疗效和安全性的新方案。
2022年6月，发表在《Front Immunol》的一项单臂研究显示，对于可切除食管鳞癌患者新辅助治疗，帕博利珠单抗+化疗值得期待。
食管癌新辅助放化疗术后并发症严重化疗-免疫治疗被寄予厚望▲▲▲在全球，食管癌（EC）是第七常见癌症相关死亡。
在中国，食管癌是第六常见恶性肿瘤，主要亚型是食管鳞状细胞癌（ESCC）。
晚期或转移性食管癌患者的中位总生存期（OS）极低。
仅接受手术的患者，OS率较以往有所提高；尽管如此，5年生存率仍不超过50%。
根据目前的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，对于T2-4aNxM0可切除食管鳞癌患者，推荐的标准治疗是包括新辅助放化疗在内的多学科治疗。
一项现代随机临床研究CROSS研究，结果显示，在多学科和仅手术队列中，OS分别为48.6和24.0个月。
然而，这种治疗的主要局限性可能是术后的严重呼吸系统并发症（包括肺炎、急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭和肺栓塞）和死亡风险增加。
因此，随着对食管癌肿瘤生物学和基因组学的进一步了解，正在探索兼顾疗效和安全性的新方法。
在这方面，目前对靶向肿瘤微环境（TME）内免疫细胞的治疗，引起了学者们的兴趣。
多项临床研究评估了程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂。
在KEYNOTE-181研究中，评价了帕博利珠单抗vs 化疗二线治疗晚期（不可切除或转移性）食管癌。
结果显示，PD-L1综合阳性评分（CPS）≥10的患者，帕博利珠单抗组和化疗组的12个月OS率分别为43%和20%。
在KEYNOTE-590研究中，评估了帕博利珠单抗+化疗vs化疗一线治疗不可切除或转移性食管癌。
结果显示，与化疗相比，化疗-免疫治疗12个月的生存率更高（51% vs 38%）。
2021年食管癌免疫治疗进展(全文)
2021年食管癌免疫治疗进展（全文）食管癌在我国发病率和死亡率均居前五[1]。
晚期食管癌患者的中位生存时间不超过1年[2]。
在欧美地区食管癌62%是腺癌患者，在亚洲、非洲和法国等地90%的患者为鳞癌患者[3]。
目前无论是NCCN指南还是ESMO、CSCO指南一线标准治疗仍然是以氟尿嘧啶和铂类为主的化疗，但是整体有效率低[4,5]。
随着免疫治疗在各个癌种当中抗肿瘤疗效的不断突破，近几年来食管癌的治疗也开启了免疫治疗的新时代。
本文梳理了晚期食管癌的免疫治疗进展，以给大家带来治疗上的思考。
晚期食管癌免疫治疗二、三线治疗进展历经半个多世纪的发展，晚期食管癌的治疗选择仍然非常有限。
从1940s~1990s化疗时代，食管癌的治疗以化疗药物为主，但化疗的疗效有限且长期疗效不佳。
直到2000s年仅有2种靶向治疗药物被批准用于食管腺癌，包括基于TOGA研究[6]曲妥珠单抗联合化疗用于胃食管结合部以及胃腺癌患者的一线治疗，以及Regard研究[7]和RAINBOW研究[8]雷莫芦单抗联合化疗获批为胃食管结合部以及胃腺癌患者二线治疗。
但是食管鳞癌仍缺乏有效治疗。
随着在黑色素瘤和肺癌等多个领域取得突破性进展，临床开启了对免疫治疗用于晚期食管癌患者的探索。
最早的探索是开始于食管癌的三线治疗。
ATTRACTION-1研究首次率先探索了PD-1单抗在晚期食管鳞癌的疗效。
ATTRACTION-1研究[9]是一项开放性、多中心、Ⅱ期研究，对既往接受过氟尿嘧啶类/铂类/紫杉类药物失败后或不可耐受晚期食管癌、腺鳞癌患者给予纳武利尤单抗3 mg/kg Q2W。
在2017年Lancet Oncology公布的研究结果表明客观缓解率（ORR）为22%；中位总生存期（OS）达10.8个月。
这对于化疗时代三线治疗10%的有效率提高了1倍以上。
在此之后2018年Journal of Clinical Oncology公布了KEYNOTE-028研究的食管癌队列结果[10]。
食管癌的免疫治疗新进展
中华临床医师杂志，2017，1(1):114-118.Marrero MB, Banes-Berceli AK, Stern DM, et al. Role of the JAK/ST A T signaling pathway in diabetic nephropathy[J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2006, 290(4): F762-F768.Berthier CC, Zhang H, Schin M, et al. Enhanced expression of Janus kinase signal transducer and activator of transcription pathway members in human diabetic nephropathy[J]. Diabetes, 2009, 58(2): 469-477.Amiri F, Shaw S, Wang X, et al. Angiotensin II activation of the JAK/STA T pathway in mesangial cells is altered by high glucose[J]. Kidney Int, 2002, 61(5): 1605-1616. Beisswenger PJ, Drummond KS, Nelson RG, et al. Susceptibility to diabetic nephropathy is related to dicarbonyl and oxidative stress[J]. Diabetes, 2005, 54(11): 3274-3281.Wang X, Shaw S, Amiri F, et al. Inhibition of the JA T/STA T signaling pathway prevents the high glucose induced increase in TGF-β and fi bronectin synthesis in mesangial cells[J]. Diabetes, 2002, 51(12): 3505-3509.Mehta D, Rahman A, Malik AB. Protein kinase C-αlpha signals Rho-guanine nucleotide dissociation inhibitor phosphorylation and Rho activation and regulates the endothelial cell barrier function[J]. J Biol Chem, 2001, 276 (25): 22614-22620.Axelsson J, Rippe A, Rippe B. Acute hyperglycemia induces rapid, reversible increases in glomerular permeability in nondiabetic rats[J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2010, 298(6): F1306-F1312. Komers R, Oyama TT, Beard DR, et al. Rho kinase inhibition protects kidneys from diabetic nephropathy without reducing blood pressure[J]. Kidney Int, 2011, 79(4): 432-442.Kikuchi Y, Y amada M, Imakiire T, et al. A Rho-kinase inhibitor, fasudil, prevents development of diabetes and nephropathy in insulinresistant diabetic rats[J]. J Endocrinol, 2007, 192(3): 595-603.Kolavennu V, Zeng LX, Peng H, et al. Targeting of RhoA/ ROCK signaling ameliorates progression of diabetic nephropathy independent of glucose control[J]. Diabete, 2008, 57(3): 714-723.（收稿日期：2020-02-11）[26][27][28][29][30][31][32][33][34][35]食管癌的免疫治疗新进展郭世坤，肖铄洋，李青山*（承德医学院附属医院肿瘤科，河北承德 067000）关键词：食管癌；免疫治疗；PD-1/PDL-1治疗中图分类号： R735.1 文献标识码：A 文章编号： 1004-6879（2020）04-0337-04食管癌是全球发病率第八位的癌症，我国食管癌新发和死亡病例占全球一半以上，食管鳞癌约占我国食管癌的90％[1]，其发生与饮食习惯、遗传因素、生活环境有着密切的联系，晚期食管癌预后很差，5年存活率仅为18.8％[2]。
2022食管癌的治疗进展(全文)
2022食管癌的治疗进展（全文）食管癌主要包括食管腺癌（OAC）和食管鳞癌（SCC），是全球第七大常见癌症，每年导致约450000人死亡。
虽然既往被视为预后不佳的癌症，但近年来也出现了令人鼓舞的进展。
首先，高收入国家癌症生存项目(ICBP SURVMARK-2)的报告了1995-1999年和2011-2014年两个时间段食管癌的生存率，结果显示在七个高收入国家中，OAC和SCC的5年生存率大约翻了一番，其中75岁以下的患者影响最大。
其次，在联合治疗时代，食管癌5年生存率基准接近50%，这在20年内也翻了一番。
此外，通过提高癌症意识，监测Barrett食管、胃食管反流病和癌症分期的进步，增加了黏膜和黏膜下病变的早期检出率，并允许对部分患者进行相对低风险的内镜根除治疗(EET)，如内镜下黏膜切除术（EMR），内镜粘膜下剥离术（ESD）以及射频消融术（RFA）等。
外科手术的进步，包括手术切除和淋巴结切除术范围的标准化，围术期护理的改善，以及包括微创和机器人辅助技术在内的一系列方法，为提高患者生存率创造了机会。
随着基因组学和分子研究的进步，我们对食管癌变和肿瘤生物学的理解逐步加深，新的治疗方法不断涌现，患者结局得以改善。
然而，尽管食管癌的诊疗已经取得了进步，但在日常的多学科团队讨论和决策中仍然存在一些问题，包括内镜下治疗的标准、新辅助治疗的选择、SCC 和OAC 的差异性、对新辅助治疗有明显完全临床反应的患者是否考虑非手术方法或者手术的方式以及免疫治疗和靶向治疗的作用等。
粘膜癌和粘膜下癌的内镜治疗食管切除术曾经是高度异型增生（high-grade dysplasia，HGD）或黏膜浸润（mucosal invasion，T1a）患者的标准方法，而在这种情况下，淋巴结转移（<2%）的罕见性支持更有针对性的局部治疗方法。
因此，在最新的美国胃肠病学指南中，EMR和ESD优于持续监测或食管切除术。
目前的治疗推荐为T1b的患者保留食管切除术（粘膜下浸润，其中淋巴结转移发生在约20%的病例中，以及多灶性癌或不适合内镜切除的病变）。
2022胃食管癌免疫治疗要点(全文)
2022胃食管癌免疫治疗要点（全文）2021年是食管癌（EC）和胃癌（GC）治疗的变革之年，基于CheckMate - 577、CheckMate - 649、KEYNOTE - 590和KEYNOTE - 811四项临床研究，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了免疫疗法在胃食管癌中的应用，或将改变早期和晚期疾病的治疗格局。
胃食管癌治疗现状虽然有进一步改进的空间，但传统的手术、放疗和化疗无法实现极大地改善癌症患者的疗效，因此需要探索新的治疗方法。
近年来，人们将目光更多地集中在肿瘤免疫疗法。
免疫疗法的成功革命性地改变了癌症治疗的效果，在肺癌、黑色素瘤等领域照亮了患者的生存之路。
免疫疗法与传统的手术、放疗和化疗并列齐驱，成为治疗癌症的四大支柱。
虽然“免疫疗法”是一个广泛的术语，但目前主要指的是免疫检查点抑制剂(ICI)。
将ICI纳入EC和GC的治疗已经取得了进展，改写了EC和GC的治疗模式。
免疫原性免疫系统在控制肿瘤生长和进展中发挥着重要作用。
癌症基因组图谱（TCGA）项目对295例原发性胃腺癌和164例EC进行了全面的分子评估。
在GC中，TCGA组鉴定出了基因组和分子类型，主要有两种GC—EpsteinBarr病毒（EBV）感染肿瘤和微卫星不稳定肿瘤（MSI）—能上调免疫相关遗传通路。
EBV感染的GC亚型表现为较高频率的PIK3CA突变、DNA极度高甲基化、JAK2、程序性死亡-配体1（PD-L1）和PD-L2扩增。
此外在切除的肿瘤中也可以发现肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），这与预后密切相关。
同时在接受新辅助化疗的EC患者中，有应答者的TIL密度高于无应答者，因此CD3+细胞密度被发现是一个独立的预后因素。
肿瘤中存在的TIL所证明的免疫反应不足以完全消除肿瘤，免疫逃逸已经发生。
PD-L1作为最引人注目的免疫逃逸生物标志物，已被证明在食管鳞状细胞癌（ESCC）进展中发挥关键作用。
PD-L1作为一种预测性生物标志物，除了反映免疫原性外，还具有治疗相关性。
食管癌免疫疗法研究及展望
食管癌免疫疗法研究及展望发布时间：2022-12-10T03:18:20.764Z 来源：《医师在线》2022年8月16期作者：杨喆朱晓峰通讯作者[导读]食管癌免疫疗法研究及展望杨喆 朱晓峰通讯作者（佳木斯大学附属第一医院；黑龙江佳木斯154000）摘要：随着时代的发展，恶性肿瘤疾病的发病率在逐年提升，食管癌便是其中比较有代表性的一种，我国便是食管癌发病率比较高的国家。
据相关调查统计，全世界每年因食管癌死亡的患者中我国占50%，对患者乃至广大人民群众的身体健康均产生了严重威胁。
据悉食管癌的发生与生活环境、遗传因素以及饮食习惯有较大的相关性，而且治疗难度大，多数患者在被确诊为食管癌后已经发展至晚期，而且晚期食管癌患者的5年生存率比较低，仅为18.8。
在医疗卫生技术的快速发展中，对于食管癌除一些常规治疗方法外，还可选择免疫治疗，基于此在本文中便围绕食管癌的免疫治疗进行了简单探析。
关键词：食管癌；免疫疗法；免疫抑制；展望对于食管癌，免疫治疗是一种新方法，并给食管癌的治疗提供了新的研究方向。
据有关研究显示，免疫治疗在难治性霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌等疾病的治疗中取得了良好效果，而对于食管癌的免疫治疗方法正处于持续研究中，并且已经出现了免疫疗法的相关药物，如肿瘤肽疫苗、免疫检查点抑制剂等，同时当前免疫疗法在食管癌的治疗中已经得到了较大支持，相信在未来，免疫疗法对食管癌有更高的治疗效果和安全性，帮助患者延长生存时间、减轻疾病严重程度。
1 免疫检查点抑制剂机制目前对于食管癌的免疫疗法主要以晚期食管鳞癌为主，在其治疗中的主要机制为免疫检查点抑制剂机制。
在肿瘤患者机体中，肿瘤细胞和T细胞之间存在明显的相互作用，T细胞中的活化信号、抑制信号可以对其免疫应答起到平衡调节作用。
据相关研究分析来看，食管癌患者的T细胞上会有CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4）、PD-1（程序性细胞死亡蛋白1）两种明显表达，其中前者属于具有抵抗CD28这一T细胞共刺激受体的作用， 之所以在T细胞上会有明显的CTLA-4表达，与CD28的活性强以及可增强传导作用有关，因此在免疫疗法中，会以对CD28的抑制为主要治疗机制。
2021食管癌不同分期的免疫治疗进展(最新)
CheckMate 577 PERFECT（II期）
RATIONALE-311
NCT02844075（II期） ……
KEYNOTE-975 SHR-1210-323
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9
食管癌不同分期的免疫治疗：
• 晚期食管癌免疫治疗：
ESCC
EAC（CIN）
RTK/RAS/PI(3)K
细胞周期
细胞分化
染色质 重塑
CIN:chromosomal instability,染色体不稳定型
Nature. 2017 Jan 12;541(7636):169-175.
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8.3个月
适应症
有
有
有
有
有
1.JAMA Oncol. 2019 Apr 1;5(4):546-550.
2. Lancet Oncol. 2017 May;18(5):631-639.
3. J Clin Oncol. 2020 Oct 7:JCO2001888.
ncet Oncol. 2019 Nov;20(11):1506-1517. 5. Lancet Oncol. 2020 Jun;21(6):832-842.
Nature. 2013 August 22; 500(7463): 415–421.
Diagn Pathol . 2019 Jan 26;14(1):6.
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8
食管癌免疫治疗概况
2023年晚期胃食管癌免疫和靶向诊疗指南解读
临床解读
问题（三）
专家组指出，建议2.1主要基于2014年RAINBOW研究公布的结果，当时患者的一线治疗尚未普遍应用 免疫治疗。目前有研究正在探索雷莫西尤单抗联合紫杉醇在晚期食管鳞癌患者二线治疗中的应用。综 合分析显示，对于PD-L1 CPS≥1的患者，帕博利珠单抗二线治疗未显示OS或PFS的获益，因此专家组 未做相关推荐。
此外，专家组也推荐PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗作为PD-L1 CPS≥1的 食管鳞癌患者的治疗选择，这一推荐基于该方案与单纯化疗相比时的患者OS获益。
最后，一项关于帕博利珠单抗单药的研究表明，对于PD-L1 CPS≥1的患者，帕博利珠单抗单药的OS 表现非劣效于化疗，但与患者PFS降低有关。这一差异可能与免疫检查点抑制剂的应用对后续治疗有效性 的影响相关，因此尽管帕博利珠单抗单药的不良事件发生率更低，但目前的证据尚不支持患者应用帕博利 珠单抗单药治疗。
2. 在KEYNOTE-811研究中，HER2阳性被定义为免疫组化3+， 或者免疫组化2+且原位杂交呈阳性。
3. 无论患者CPS和TPS评分如何，建议1.5均适用。然而专家小 组 指 出 ， 在 KEYNOTE-811 研 究 中 ， 87% 的 患 者 PD-L1 CPS≥1。
17
问题（二）建议1
KEYNOTE-590研究的亚组分析显示，PD-L1 CPS≥10的食管腺癌或Siewert 1型GEJ腺癌患者存在 显著的PFS获益，然而OS获益情况尚未明确，且该研究纳入的的患者数量较少，这影响了证据的质量。 基于这些数据，专家组对PD-L1 CPS≥10的食管腺癌或GEJ腺癌患者应用帕博利珠单抗联合化疗提出 了弱建议。
全球性随机对照试验ATTRACTION-2研究针对至少经既往两线治疗后进展的胃腺癌患者，评估了纳武 利尤单抗对比安慰剂的疗效和安全性。该研究显示出OS和PFS方面的获益，但免疫疗法的不良事件更多。 CheckMate-032是一项在西方人群中进行的多中心I/II期试验，提示纳武利尤单抗或纳武利尤单抗联合伊匹 木单抗具有令人期待的疗效。此外，avelumab（JAVELIN Gastric 300研究）和信迪利单抗（ORIENT-15 研究）也进行了相关探索，而纳武利尤单抗对比化疗应用于后线治疗的研究结果尚未公布。
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食管癌的免疫治疗新进展（完整版）
食管癌是全球发病率第八位的癌症，我国食管癌新发和死亡病例占全球一半以上，食管鳞癌约占我国食管癌的90%，其发生与饮食习惯、遗传因素、生活环境有着密切的联系，晚期食管癌预后很差，5年存活率仅为18.8%。
随着近年来免疫治疗的发展，人们逐渐认识到肿瘤生长过程中会产生免疫抑制环境，促进肿瘤细胞逃逸。
针对PD-1/PD-L1通路的单克隆抗体在恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌及弥漫大B细胞淋巴瘤中取得了令人振奋的疗效。
随着KEYNOTE-181研究结果的公布，确立了帕博利珠单抗（Pembrolizumab）二线治疗晚期食管鳞癌的地位，抗CTLA-4及抗PD-1/PD-L1药物在食管癌中适应证为经一种及以上全身治疗、PD-L1 CPS≥10的复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌。
因此，免疫治疗有望为晚期食管鳞癌的治疗带来新的希望。
本文对食管鳞癌的免疫治疗做一综合性描述。
01免疫检查点抑制剂机制
T细胞和肿瘤细胞之间相互作用，T细胞免疫应答受T细胞中活化信号和抑制信号之间的平衡调节。
有研究显示两种免疫应答受体在T细胞上表达，分别是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）。
CTLA-4是T细胞表面表达一类共刺激分子，作用是抵抗并抑制CD28，CD28是一种活化的T细胞共刺激受体，从根本上调节T细胞活化的诱导阶段。
尽管CD28传导可大大增强T细胞受体信号传导，并导
致T细胞被激活，但CTLA-4抑制CD28的活性，导致肿瘤特异性T细胞失活。
抗CTLA-4药物的作用是竞争性地结合CTLA-4受体，解除CD28的抑制，激发肿瘤特异性T细胞活性，进而达到抗肿瘤效果。
PD-1是一种来自CD28家族的抑制性受体，其在各种免疫细胞上表达，包括T细胞、自然杀伤细胞（NK）、单核细胞和B细胞。
程序性死亡配体（1 PD-L1）是目前唯一已知的PD-1配体，据报道，PD-L1配体主要在肿瘤细胞表面和肿瘤微环境中过表达，T细胞膜上的PD-1受体与肿瘤细胞上的PD-L1配体结合，可激活PD-1/PD-L1通路，从而阻止T细胞介导的抗肿瘤作用，达到免疫逃逸。
因此，使用PD-1/PD-L1的抗体阻断该信号通路，可恢复抗肿瘤T细胞的功能，改善免疫抑制，达到杀伤肿瘤细胞的目的。
02食管鳞癌的抗CTLA-4治疗
2.1替西木单抗（Tremelimumab）
它是一种抗CTLA-4单克隆IgG2抗体，已在包括恶性黑色素瘤、肝癌、肠癌和恶性间皮瘤在内的多种肿瘤中进行了评估，对晚期胃及食管腺癌具有一定的抗肿瘤作用。
在一项单中心、非随机II期临床试验中报告了替西木单抗治疗胃及食管腺癌的数据。
该研究纳入标准为至少接受了一种铂类化学疗法后失败的患者，共有18位患者参加了该研究。
受试者每3个月接受一次替西木单抗治疗，并每3个月评估疗效，直到疾病进展。
结果显示，1例患者部分缓解（PR），4例患者稳定（SD），其余患者为进展，中位OS为4.8个月，客观缓解率为5%。
虽然替西木单抗在具有部分缓解
的受试者中显示出持久的抗肿瘤作用，但是总体结果表明，替西木单抗单一药物的疗效不如晚期胃及食管腺癌的二线治疗疗效，在食管鳞癌中的作用尚为未知。
2.2伊匹木单抗（Ipilimumab）
它是抗CTLA-4的IgG2单克隆抗体。
2011年，CTLA-4抑制剂伊匹木单抗被美国FDA批准为首个用于黑色素瘤的免疫检查点抑制剂。
在一项II 期临床试验（NCT01585987）中报道了伊匹木单抗在PF（5-FU+顺铂）方案一线化疗后治疗胃或胃食管交界性腺癌的疗效，一组接受伊匹木单抗治疗，另一组接受PF（5-FU+顺铂）方案化疗。
结果：两组之间的总生存期（OS）没有显着差别，在食管癌中的作用还有待探索。
03PD-1/PD-L1抑制剂与食管鳞癌的治疗
3.1纳武利尤单抗（Nivolumab）
它是一种抗PD-1的人IgG4单克隆抗体，已获得美国食品和药物管理局的批准，适用于单一药物或与伊匹木单抗联合治疗不可切除或转移性黑素瘤、铂类药物化疗时(或之后)的转移性非小细胞肺癌，以及抗血管生成治疗后的晚期肾细胞癌患者。
美国于2018年进行了一项单臂、多中心的2期临床研究（ONO-4538-07），以评估氟尿嘧啶、铂类和紫杉烷类化合物等化疗药物失败后，二线使用纳武利尤单抗治疗晚期食管鳞癌的效果。
该
研究不需要检测患者的PD-L1表达数量，在该研究中，纳武利尤单抗表现出良好的抗肿瘤作用，客观缓解率（ORR）为17%，尽管中位无进展生存较短（1.5个月），但中位总生存明显更长（最长10.8个月）。
在该结果基础上进行的3期试验（也称为ONO-4538-24/CA209-473-ATTRACTION-3试验），比较纳武利尤单抗与化疗对晚期食管鳞癌的疗效和安全性（NCT02569242）。
研究的主要终点为总生存期(OS)，在2019年10月Ono Corporation宣布的最终结果中，纳武利尤单抗治疗组死亡风险降低23%(HR=0.77，95%CI:0.62～0.96，p=0.019)，中位OS延长2.5个月，为10.9个月（95%CI:9.2～13.3）vs 8.4个月（95%CI:7.2～9.9)。
提示纳武利尤单抗在总生存期上较化疗有着显著的改善。
3.2帕博利珠单抗（Pembrolizumab）
它是针对PD-1的人源化IgG4单克隆抗体，目前获批的有14个肿瘤21个适应证。
在食管癌的治疗中，已获FDA批准用于治疗PD-L1阳性（CPS ≥10）、经一线或多线全身治疗后进展的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者。
此次获批基于KEYNOTE-181和KEYNOTE-180研究。
在2期临床研究（KEYNOTE-180）中，入组了121例局部晚期或转移性食管鳞癌患者，这些患者在既往至少两次全身治疗期间或之后发生疾病进展。
主要终点是ORR（总缓解率）和DoR（缓解持续时间）。
结果显示，在PD-L1 CPS≥10的35例晚期食管鳞癌患者中，ORR为20%；在7例缓解患者
中，DoR范围为4.2～25.1个月，5例(71%)患者缓解6个月或6个月以上，3例(57%)患者缓解12个月或12个月以上。
在3期临床研究（KEYNOTE-181）中，纳入了628例全身治疗后进展的晚期或转移性食管鳞癌、食管腺癌或胃食管连接部腺癌患者。
患者随机分为帕博利珠单抗（200mg，每3周1次）和化疗（紫杉醇、多西他赛、伊立替康）两组。
结果显示，在PD-L1阳性（CPS≥10）的晚期食管鳞癌患者中，有68例（80%）和72例（88%）患者分别接受了帕博利珠单抗治疗和化疗，两组中位OS分别为10.3个月和6.7个月（HR=0.64，95%CI:0.46,0.90），中位PFS分别为3.2个月和2.3个月（HR=0.66，95%CI:0.48,0.92），ORR分别为22%和7%，中位持续应答时间分别为9.3个月和7.7个月。
提示免疫治疗组可显著延长患者的总生存期。
3.3卡瑞利珠单抗（SHR-1210）
它是针对PD-1的人源化IgG4单克隆抗体，目前批准的适应证为既往接受过至少二线系统治疗的复发、难治性、经典型霍奇金淋巴瘤患者。
在一项晚期食管鳞癌的二线治疗研究中，纳入人群是既往一线化疗失败的晚期食管鳞癌患者，其中228例患者接受卡瑞利珠单抗治疗，220例患者接受化疗，研究终点是总生存，结论：接受卡瑞利珠单抗单药治疗比接受化疗能显著延长患者的生存期。
除了在二线单药治疗的突破外，在一线治疗联合治疗上，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼与化疗的一线作为晚期食管鳞癌临床治疗研究也取得了不错的成绩。
该晚期食管鳞癌一线治疗研究纳入了30
例不可切除的局部晚期或转移性食管鳞癌患者，给予卡瑞利珠单抗200mg、脂质体紫杉醇150mg/m2(day1)、奈达铂50mg/m2(day1)和阿帕替尼250mg/m2(day1～14)治疗，每14天重复给药治疗，最多6～9个周期，随后用卡瑞利珠单抗、阿帕替尼或两者同时进行维持治疗。
30例患者的总有效率高达80%，DCR（疾病控制率）高达96.7%，PFS和OS的数据尚未成熟，但是从近期结果显示出的良好获益来看，远期的结果也令人期待。
04癌症疫苗与食管鳞癌的治疗
癌症疫苗通过刺激肿瘤特异性T淋巴细胞，加强人体识别和杀死肿瘤细胞的能力，尽管已进行了许多临床癌症疫苗试验，但目前只有宫颈癌疫苗通过了美国食品与药品管理局一个顾问委员会全票通过允许上市的建议。
宫颈癌疫苗的作用机制是注射人乳头瘤病毒亚型(HPV)，使身体对HPV产生免疫力。
而食管鳞癌并没有明确的病因，为了增强癌症疫苗的临床功效，有必要开发新方法，例如与免疫治疗结合，增强癌症抗原特异性CTL的作用，以克服癌细胞的异质性，因此，值得进一步的探索。
小结与展望
通过对非小细胞肺癌患者靶向基因的临床研究以及结合相关药物及其耐药性的分析，研发出更加科学、安全、有针对性的靶向药物可有效保证患者的治疗效果，促进患者康复。
靶向治疗法可以精准地杀灭肿瘤细胞，在肿瘤的个性化治疗中具有重要价值。
但是，由于靶向治疗药物的耐药性问
题使靶向治疗仍未在临床得到广泛应用，且不能满足多数肿瘤患者的预期目标，这就需要对药物的耐药机制进行进一步的分析和研究，以提高靶向治疗效果，促使肿瘤患者获益。
但是，如何筛选优势人群、指导继发耐药后的靶向治疗、制订合理的联合治疗方案仍是今后相关领域的研究方向。