液体制剂生产设备

说明 对非最终灭菌产品 空气洁净度要求为 100000级。 对最终灭菌产品要 求为300000级。
口服液生产的工艺流程 及区域划分图
各工序简述如下
1.口服液的提取 从中药材中提取有效成分，所选流程应当合理，既能除 去大部分杂质以缩小体积，又能提取并尽量保留有效成分以 确保疗效。 目前国内口服液剂的制备主要采用煎煮法、渗漉法，所 得药汁有的需净化处理，如水提醇沉、醇提水沉等处理 。 煎煮法是汤剂的制备方法，遵循传统的调制理论和方法， 并应掌握好药材的处理、煎煮方法、煎煮时间、设备、温度、 加水量等诸多因素，才能发挥预期的疗效。 国内大多数药厂采用单罐煎煮静态提取，加水量为药材 的5～10倍，其中大量的水分在蒸发浓缩工序中再蒸发掉， 这种工艺古老，效率和出率都较低，而且耗能量大。
（2）常用洗瓶设备 ①喷淋式洗瓶机： 一般用泵将水加压，经过滤器压入
喷淋盘，由喷淋盘将高压水分成多股激流将瓶内外冲净，
这类属于国内低档设备，人工参预较多。 在《直接接触药品的包装材料、容器生产质量管理 规范》实施以前，该设备较为流行，现已淘汰。
②毛刷式洗瓶机： 这种洗瓶机既可单独使用，也可接联动 线，以毛刷的机械动作再配以碱水、饮用水、纯化水可获 得较好的清洗效果。 但以毛刷的动作来刷洗，粘牢的污物和死角处不易彻底 洗净，还有易掉毛的弊病，该机档次不高。
一些药厂采用罐组提取或强制循环提取，工艺得到改进。 中国引进日本的动态提取流水线，经药厂工艺研究、消化、 吸收，形成了先进的提取工艺。 渗漉法是将粉碎为粗末的药材，用适当浓度的乙醇浸渍 后渗漉，收集漉液，常压或减压浓缩至1ml相当于1~2g药材， 直接或经水转溶后加矫昧剂、防腐剂，并调整至规定浓度。 2. 配制要求如下
微波灭菌法是以高频交流电场 (300MHz 以上 ) 的作用使电场 中的物质分子产生极化现象，随着电压按高频率交替地转换 方向，极化分子也随之不停地转动，结果，有一部分能量转 化为分子杂乱热运动的能量,分子运动加剧，温度升高，由于 热是在被加热的物质中产生的，所以加热均匀、升温迅速。 由于微波可穿透物质较深，水可强烈地吸收微波，所以微波 特别适于液体药物的灭菌，目前广泛使用。
采用科技新成就，利用新的灭菌机理完成成品口服液的 灭菌是一个方向，现在已采用的有辐射灭菌法、微波灭菌法。
辐射灭菌法目前主要是应用穿透力较强的γ射线，钴60辐射灭 菌已用于近百种中成药、中药材的灭菌，其原理主要是利用 钴60的γ射线能量传递过程，破坏细菌细胞中的DNA和RNA， 受辐照后的DNA和RNA分子受损，发生降解，失去合成蛋白 质和遗传的功能，细菌细胞停止增殖而死亡。
5.灭菌 是指对灌封好的瓶装口服液进行百分之百的灭菌，以求 杀灭在包装物和药液中的所有微生物，保证药品稳定性。 ①必要性的判断：不论前工序对包装物是否做了灭菌，只要 药液未能严格灭菌则必须进行本工序——瓶装产品的灭菌。 ②灭菌标准：微生物包括细菌、真菌、病毒等，微生物的芽
孢具有极强的生命力和很高的耐热性，因此，灭菌效果应以 杀死芽孢为标准。
• 随着转鼓的回转，在后续不同的工位上断续冲循环水、
冲气、冲净水、再冲净气，瓶子在末工位从转鼓上退 出，翻转使瓶口向上，从而完成洗瓶工序。
3. 灭菌干燥设备
热风循环式灭菌干燥机：现以GMS 600-C隧道式灭菌干 燥机为例进行介绍如图所示，
热 区 冷区 高 效 过 滤 器
排 风 机
机器操作功能
• 隧道中由三条同步前进的不锈钢丝网形成输瓶通道，主传送 带宽600mm，水平安装，两侧带高60mm；共同完成对瓶子的 约束和传送。 • 瓶子从进入到移出隧道约需40min，确保瓶子在热区停留 5min以上完成灭菌，三条传送带由一台小电机同步驱动，电
三、口服液剂洗瓶、干燥及灭菌设备
1.洗瓶、干燥设备概述 （1）必要性和基本要求 口服液瓶的洗瓶、干燥属于灌液前的重要准备工序。 为保证产品达到无菌或基本无菌状态，防止微生物污染
和滋长导致药液变质，除应确保药液无菌，还应对包装物清 洗和灭菌。
药品包装物在生产及运输过程中污染是不可避免的，为 防止交叉污染，瓶的内外壁均需清洗，而且每次冲洗后，必 须充分除去残水，洗瓶后需对瓶做洁净度检查，合格后进行 干燥灭菌，灭菌的温度、时间必须严格按工艺规程要求，并 需定期验证灭菌效果，作好详细记录备查。
机根据传送带上瓶满状态传感器的控制启停交替状态。
• 瓶子在隧道内先后通过预热区（长约600mm)、高温灭菌区 （长约900mm)、冷却区（长约1500mm)。
• 高温区的温度可自行设定，最高可达到350℃，在冷却区瓶
子经大风量洁净冷风进行冷却，隧道出口处的瓶温应降至常 温附近。
• 隧道传送带下方装有高效排风机，其出口处装有调节风门， 控制排出的废气量和带走的热量。 • 高温热空气在热箱内循环运动，充分均匀混合后经过高效过 滤器过滤，获得洁净度100级的平行流空气，直接对玻璃瓶 进行加热灭菌。 • 主要依靠对流传热，所以传热速度快，热空气的温度和流速
②塑料瓶包装：伴随着意大利塑料瓶灌装生产线的引进而
采用的一种包装形式。该联动机入口处以塑料薄片卷材为 包装材料，通过将两片分别热成型，并将两片热压在一起
制成成排的塑瓶，然后自动灌装、热封封口、切割得成品。
这种包装成本较低，服用方便，但由于塑料透气、透湿性 较高，产品不易灭菌，对生产环境和包装材料的洁净度要 求很高，产品质量不易保证。 ③直口瓶包装：这本是20世纪80年代初随着进口灌装生产
③灭菌方法：有物理灭菌法、微波灭菌法、辐射灭菌法等， 具体实施可视药物需要，适当采用一种或几种方法联合灭菌。 目前最通用的是物理灭菌法，其中更多应用热力灭菌法。对 于口服液剂型，微波灭菌是一种很有前途的灭菌方式。
6.检漏、贴签、装盒
封装好的瓶装制品需经真空检漏、异物灯检，合格 之后贴上标签，打印上批号和有效期，最后装盒和外
③超声波式洗瓶机：利用超声波换能器发出的高频机械振 荡 (20 ～ 40HZ) 在清洗介质中疏密相间地向前辐射，使液体 流动而产生大量非稳态微小气泡，在超声场的作用下气泡 进行生长闭合运动，即通常称之谓“超声波空化”效应。
空化效应可形成超过1000MPa的瞬间高压，其强大的能 量连续不断冲撞被洗对象的表面，使污垢迅速剥离，达到 清洗目的。
线的引进而发展起来的一类新型玻璃包装。
为了提高包装水平，国家医药管理局制定了《管制口 服液瓶》（YY 0056—91）行业标准。
C型直口瓶规格表（YY 0056—91）

④螺口瓶：螺口瓶是在直口瓶基础上新发展的一种很有 前景的改进包装，它克服了封盖不严的隐患，而且结构 上取消了撕拉带这种启封形式，且可制成防盗盖形式， 但由于这种新型瓶制造相对复杂，成本较高，而且制瓶 生产成品率低，所以现在药厂实际采用的还不很多。
包装箱。
7. 口服液包装方法、包装材料及前景
口服液核心包装材料是装药小瓶和封口盖，具有4种型 式。 ①安瓿瓶包装： 20世纪60年代初，将液体制剂按照注射剂 工艺灌封于安瓿瓶中，成为一种新型口服液，服用方便、 可较长期保存、成本低，所以早年使用十分普及。但服用 时需用小砂轮割去瓶颈，极易使玻璃碎屑落入口服液中， 现已淘汰。
较理想的灭菌隧道是热风循环式，确保热场均匀，而且隧道 内洁净度达到100级，保证通过隧道的瓶子无微粒和无菌。 ②口服液成品灭菌设备： 受操作和设备等条件限制，较多 中小药厂不能确保药液和包装材料无菌，往往采用蒸汽灭菌 柜对成品瓶装口服液进行严格高温灭菌。此举的弊端是在一
定程度上破坏了盖子的密封，不利于长期保存。
• 这种洗瓶机的突出特点是每个机械手夹持一支瓶子。 在上下翻转中经多次水气冲洗，由于瓶子是逐个清洗， 清洗效果更有保证。
（2）转鼓式超声波洗瓶机
转鼓式洗瓶机原理图
• 该机的主体部分为卧式转鼓，其进瓶装置及超声处理
部分基本与 YQC8000 ／ 10 相同，经超声处理后的瓶子
继续下行，经排列和分离，以定数瓶子为一组，由导 向装置缓缓推入作间歇回转的转鼓针管上。
2.口服液瓶超声波清洗机
（1）转盘式超声波洗瓶机，现以一种典型的产品为例进行 介绍 。 YQC8000／10-C，其额定生产率为8000瓶/h，适用 于10ml口服液瓶，这种机型在国内外都属于技术上先进 的。 料槽1与水平面成30°夹角，料槽中的瓶子在重力作 用下自动下滑，料槽上方置淋水器将玻璃瓶内淋满循环 水（循环水由机内泵提供压力，经过滤后循环使用）。 注满水的玻璃瓶下滑到水箱中水面以下时，利用超 声波在液体中的空化作用对玻璃瓶进行清洗。
• 在位置6～11，固定在摆环上的射针和喷管完成对瓶子的三 水和三气的内外冲洗。射针插入瓶内，从射针顶端的五个 小孔中喷出的激流冲洗瓶子内壁和瓶底，同时固定喷头架 上的喷头则喷水冲洗瓶外壁。
• 位置6、7、9喷的是压力循环水和纯化水，位置8、10、11 均喷压缩空气以便吹净残水。
• 洗净后的瓶子在机械手夹持下再经翻转凸轮作用翻转 180°使瓶口恢复向上，送入拨盘12，拨盘拨动玻璃瓶 由滑道13送入灭菌干燥隧道。 • 整台洗瓶机由一台直流电机带动，可实现平稳的无级 调速，三水三气由外部或机内泵加压并经机器本体上 的三个过滤器过滤，水气的供和停由行程开关和电磁 阀控制，压力可根据需要调节并由压力表显示。
①配制口服液所用的原辅料应严格按质量标准检查，合格方 能采用。
②按处方要求计称原料用量及辅料用量。
③选加适当的添加剂，采用处理好的配液用具，严格按程序 配液。
3. 过滤、精制 药液在提取、配液过程中，由于各种因素带入的各种
异物，提取液中所含的树脂、色素、凝质及胶体等均需滤
除，以使药液澄明，再通过精滤以除去微粒及细菌。 4. 灌封 首先应完成包装物的洗涤、干燥、灭菌，然后按注射剂 的制备工艺将药液灌封于小瓶当中。 小瓶目前以玻璃瓶为主，也有少量塑瓶应用于口服液容 器。
YQC 8000／10—C型超声波洗瓶机 l.料槽；2.超声波换能头Z 3.送瓶螺杆；4.提升轮； 5.瓶子翻转工位；6、7、9.喷水工位； 8、10、11.喷气工位；12.拨盘；13.滑道