大剂量甲氨蝶呤化疗致急性肾功能衰竭及甲氨蝶呤蓄积一例并文献复习
大剂量甲氨蝶呤致急性肾功能衰竭1例
ｍ／ ｉ １７ ｌｍｎ ．３ｉ 。患儿 肾功能已恢复正常 ，ｃ 接近 ／ ｎ Ｃｒ
正 常 。随着 肾功能 的恢 复 ， 儿 口腔 粘 膜 溃 烂逐 渐 患 减轻 ， 肛周 炎好 转 ， 呕吐减 轻 ， 欲增 加 ， 食 三系血 细胞 逐渐 恢 复正常 。共历 时 约 ５周 患儿 完全恢 复 。 讨论 Ｈ ＭＴ Ｄ— Ｘ是 预 防￣ Ｊ髓 外 白血病 的重 要 ＪＬ ， 手段 。它 常见 的毒 副 作 用是 皮 肤 粘 膜 损 害 ， 以及 肝 功 能损伤 ， 肾功能 衰 竭少 见 。国外 报 道 Ｈ — Ｔ 肾 ＤＭ Ｘ
性 肾功 能衰竭 （ 非少 尿 型 ） 给 予增 加 亚 叶 酸钙 解 救 ，
水化 、 碱化极其重要。该患儿化疗第 ２天 即出现 呕
吐 ， 食少 ， 注意 补 充 丢失 液 量 ， 可 能存 在 水 化 进 未 有 碱化 不足 ， 由此 提醒 我们 遇有此 类有 额外 体液 丢失 ， 不能 进食者 ， 一定 补足 液 量及充 分碱 化 ， 防止 由于水 化碱 化不 足而 损伤 肾功 能 。另 外 ， 可 能 因 药物 使 也
疗， 患儿肾功能衰竭未再继续进展 ， 且逐渐好转 。但 患儿仍有呕吐 ， 不能进食 ， 口腔粘膜出现溃烂并逐渐 加重 ， 肛周粘膜炎 ； 三系血细胞进行性下降， 出现发 热， 鼻衄等出血表现 ， 给予加强 口腔 、 肛周护理 ， 及时 给予广谱抗生素抗感染 ， 脉用免疫球蛋 白， 静 注射 Ｇ Ｃ Ｆ 补 充 血 小 板 等 治 疗 ， ２周 复 查 肾 功 能 ： —Ｓ ， 约
１例 肾功能 衰 竭 者 。 肾功 能 衰 竭 虽 少 见 ， 其 一 旦 但 发生 ， 后 果 严 重 ， 往 可 引 起 死 亡 。 这 是 由 于 则 往
Ｍ Ｘ的肾毒性 ， Ｔ 引起该药排泄不足 ， 在体 内蓄积 ， 导 致其 它 系统 中毒性增 加 ， 而 引起严 重 的不 良后 果 。 从
大剂量甲氨蝶呤化学治疗的监测与护理
需要充分水化 、 碱 化 和用亚 叶酸 钙 （ Ｃ Ｆ ） 解救 ， 并且 需
要监测尿 液 ｐ Ｈ、 血液 甲氨蝶呤浓度等指标为 医师调整 用药剂量提供 了可靠依据 ， 整个过程相 当繁复 ， 对护士 护 理工作 中的监 测 、 观察 、 护理 要求 很高 。我 院 ２ ０ ０ ９
有效浓度 …。 甲氨蝶 呤是一 种 叶酸 还原 抑制 剂 ， 大剂
杂志 ， ２ ０ ０ ５ ， ２ ０ （ ２ ） ： １ ７ ８ ． １ ７ ９ ．
６小时 １ 次 。② 氧气 的湿 化 。临 床常用蒸 馏水作 为
氧气湿化液每天 要换 １次 。机械 通气 时 ， 吸入 气体 的
加温 ， 湿化器储 水罐 中置人 过滤纸 及无 菌蒸馏 水至 上
下限之间 。一般控制 吸入气体 的温度 为 ３ ２～ ３ ５ ￣ Ｃ， 相 对湿度 ＞ ７ ０ ％［ ８ ３ 。通过 呼吸机将 湿化液均匀 的弥散 人
量使用对 多 种 恶性 肿 瘤疗 效 显著 ，如非 霍 奇 金 淋 巴
年 １月＿２ ０ １ １年 １ ２月使 用 大剂 量 甲氨 蝶 呤患 者 ６ ２
例， 未发生 重大并 发症 ， 现报道 如下 。 １ 临床 资料 １ ． １ 对象 ２ ０ ０ ９年 １月＿２ ０ １ １ 年 １ ２月 我 院化疗 科
２ Ｏ Ｏ ４ １ ８ 化 学 治 疗 的 监 测 与 护 理
魏 琳， 韩许 燕
（ 复旦 大 学附属肿 瘤 医院闵行 分 院 ， 上海 ２ ０ ０ ２ ４ ０ ）
关键词 ： 甲氨 蝶 呤 ； 化疗； 监测； 护 理 中 图分 类号 ： Ｒ ４ ７ ３ ． ７ ３ 文献 标 识 码 ： Ｂ 文章编号 ： １ ０ ０ ９ — ８ ３ ９ ９ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ２ － ０ ０ ４ ８ － ０ ３
临床药师参与1例大剂量甲氨蝶呤排泄延迟的案例分析
临床药师参与1例大剂量甲氨蝶呤排泄延迟的案例分析张小丹，孙言才作者单位：安徽省肿瘤医院［中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）西区］药剂科，安徽合肥230031通信作者：孙言才，男，主任药师，硕士生导师，研究方向为医院药学与药事管理，Email：133****************摘要：目的通过临床药师参与救治大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）排泄延迟病人，促进临床HD-MTX的安全、合理使用。
方法安徽省肿瘤医院临床药师对2018年10月收治的1例HD-MTX排泄延迟病人实施全程化药学监护，积极分析甲氨蝶呤排泄延迟发生原因及血药浓度波动原因，提出合理性药学服务建议，协助医师制定个体化用药方案。
结果病人HD-MTX化疗后出现早期排泄延迟，临床药师分析认为其原因可能与尿pH值过低、药物相互作用、肾功能损伤、第三空间存在、低蛋白血症等因素相关；之后，病人甲氨蝶呤血药浓度出现波动现象，临床药师分析可能与利尿药的使用、肾功能进一步恶化及第三空间的存在相关。
通过以上分析，临床药师及时建议充分碱化尿液促进甲氨蝶呤排泄；停用可能导致甲氨蝶呤排泄延迟的药物泮托拉唑，改用雷尼替丁继续治疗；避免使用磺胺类药物以免排泄延迟及肾功能损伤进一步加重等。
在药师的积极参与下，病人成功救治，顺利出院。
结论HD-MTX排泄延迟的发生及血药浓度变化受多种因素影响，临床药师参与临床药物治疗，有助于促进临床合理用药，保障病人用药安全。
关键词：药学服务；药物相关性副作用和不良反应；临床药师；甲氨蝶呤；延迟排泄Clinical pharmacists participating in a case of delayed excretion of high-dose methotrexate:case analysisZHANG Xiaodan，SUN YancaiAuthor Affiliation:Department of Pharmacy,Anhui Provincial Cancer Hospital(West Branch of The First Affiliated Hospital of USTC),Hefei,Anhui230031,ChinaAbstract:Objective To promote safe and rational use of high-dose methotrexate(HD-MTX)in clinical by clinical pharmacists par⁃ticipating in the treatment of patients with delayed excretion of HD-MTX.Methods Clinical pharmacists of Anhui Provincial Cancer Hospital implemented whole-process pharmaceutical care on a patient with delayed excretion of HD-MTX admitted in October2018, analysed the reasons for delayed excretion of MTX and plasma concentration fluctuations,put forward reasonable pharmaceutical care advice,assisted physicians to make individualized medication.Results The patient had early delayed excretion after HD-MTX che⁃motherapy,clinical pharmacist analyzed that the cause might be related to factors such as low urine pH,drug interactions,renal dam⁃age,the existence of the third space,and hypoproteinemia.After that,the blood concentration of MTX fluctuated,clinical pharmacists analyzed that it might be related to the use of diuretics,further deterioration of renal function and the existence of the third space.Based on the above analyses,clinical pharmacists promptly suggested the following:fully alkalize urine to promote MTX excretion;discontinu⁃ation of pantoprazole,which may cause delayed excretion of MTX,and switch to ranitidine to continue treatment;avoid using sulfon⁃amides to avoid further delayed excretion and renal injury.With the active participation of pharmacists,the patient was rescued suc⁃cessfully and discharged smoothly.Conclusion The occurrence of delayed excretion of HD-MTX and the change of plasma concentra⁃tion are affected by many factors,clinical pharmacists participate in clinical drug therapy is helpful to promote rational clinical drug use and ensure the medication safety of patients.Key words:Pharmaceutical services;Drug-related side effects and adverse reactions;Clinical pharmacists;Methotrexate; Delayed excretion甲氨蝶呤是一种抗代谢类抗肿瘤药物，为二氢叶酸还原酶抑制剂，可与二氢叶酸还原酶形成不可逆的结合，阻止该酶将体内二氢叶酸还原成四氢叶酸，造成DNA合成障碍，从而阻止肿瘤细胞的生长和增殖［1］。
超高浓度甲氨蝶呤中毒抢救成功1例并文献复习
㊃病例报告㊃通信作者:叶中绿,E m a i l :L Z Y 8151@126.c o m超高浓度甲氨蝶呤中毒抢救成功1例并文献复习袁宇婷1,田 川2,刘丽丽2,叶中绿2(1.广东医科大学,广东湛江5240002.广东医科大学附属医院儿童医学中心,广东湛江524000) 摘 要:患儿因确诊急性淋巴细胞白血病(B 系高危)5月余,为进行巩固阶段化疗再次住院㊂按照治疗方案给予大剂量甲氨蝶呤(H D M T X )5g /m 2化疗,解救药物亚叶酸钙剂量按照首剂甲氨蝶呤起第43小时(即满42小时)进行解救,亚叶酸钙每次用量为15m g /m 2,48小时甲氨蝶呤血药浓度:32μm o l /L ㊂考虑甲氨蝶呤中毒,暂停所有化疗,按照甲氨蝶呤(M T X )中毒方案予大剂量亚叶酸钙解救,并加强补液水化㊁碱化,强迫利尿等处理,72小时甲氨蝶呤血药浓度16.9μm o l /L ;继续予大剂量亚叶酸钙㊁水化㊁碱化㊂患儿腹痛无改善,第82小时起行连续性肾脏替代治疗(C R R T )㊂96小时甲氨蝶呤血药浓度仍达到7.2μm o l /L ,考虑C R R T 效果不佳,故于M T X 后124小时开始行血浆置换,血浆置换后继续行C R R T ㊂第120小时,甲氨蝶呤血药浓度下降到3.8μm o l /L ㊂中毒第7天即148小时,为加快解毒再次行血浆置换㊂第192小时甲氨蝶呤血药浓度下降到0.52μm o l /L ㊂关键词:甲氨蝶呤;血药浓度;肾脏替代治疗;血浆置换中图分类号:R 979.12 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2020)11-1026-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2020.11.014Ac a s e o f s u c c e s s f u l r e s c u e o f u l t r a -h i g h c o n c e n t r a t i o nm e t h o t r e x a t e p o i s o n i n g an d l i t e r a t u r e r e v i e w Y u a nY u t i n g 1,T i a nC h u a n 2,L i uL i l i 2,Y eZ h o n gl u 21.G u a n g d o n g M e d i c a lU n i v e r s i t y ,Z h a n j i a n g 524000,C h i n a ;2.C h i l d r e n 'sM e d i c a lC e n t e r ,A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f G u a n g d o n g M e d i c a lU n i v e r s i t y ,Z h a n j i a n g 524000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :Y eZ h o n gl u ,E m a i l :L Z Y 8151@126.c o m A B S T R A C T :T h e p a t i e n tw a sd i a g n o s e d w i t ha c u t el y m p h o b l a s t i cl e u k e m i a (B -l i n eh i g h -r i s k )f o r m o r et h a n5m o n t h s ,a n dw a sh o s p i t a l i z e da g a i n f o r c o n s o l i d a t i o n c h e m o t h e r a p y .A c c o r d i n g to t h e t r e a t m e n t p l a n ,t h e p a t i e n tw a s t r e a t e dw i t hh i g h -d o s em e t h o t r e x a t e (H D M T X )5g /m 2f o r c h e m o t h e r a p y ,a n d t h e r e s c u ed r u g -c a l c i u mf o l i n a t e ,w a s u s e da c c o r d i n g t o t h e f i r s t d o s e o fM T Xa t 43h (t h a t i s ,f u l l 42h ).T h ed o s a g eo f c a l c i u mf o l i n a t ew a s15m g /m 2,a n d p l a s m a c o n c e n t r a t i o no fM T Xa t 48h w a s32μm o l /L .C o n s i d e r i n g t h e M T X p o i s o n i n g ,t h ec h e m o t h e r a p y wa s s u s p e n d e da n d t h e p a t i e n tw a s r e s c u e dw i t h l a r g ed o s eo f c a l c i u mf o l i n a t ea c c o r d i n g t o M T X p o i s o n i n g r e gi m e n ,a n d t h et r e a t m e n t o ff l u i d r e h y d r a t i o n ,a l k a l i z a t i o n a n d f o r c e d d i u r e s i s w a s s t r e n gt h e n e d .A t72h ,M T X p l a s m a c o n c e n t r a t i o nw a s 16.9μm o l /L .T h e l a r g e -d o s e c a l c i u mf o l i n a t ew a s c o n t i n u o u s l yg i v e n t o t h e p a t i e n t ,t h e nh y d r a t i o n a n da l k a l i z a t i o ns t i l l w e n to n .T h ec h i l d 'sa b d o m i n a l p a i ns h o w e d n os i gn so fr e m i s s i o n ,a n dc o n t i n u o u sr e n a l r e p l a c e m e n t t h e r a p y (C R R T )w a s c o n d u c t e d f r o mt h e 82n dh o u r .T h e p l a s m a c o n c e n t r a t i o no fM T Xs t i l l r e a c h e d 7.2μm o l /La t96h .C o n s i d e r i n g t h e p o o re f f i c a c y o fC R R T ,p l a s m ae x c h a n g ew a sc a r r i e do u ta t124ha f t e r M T X ,f o l l o w e db y C R R T.A t 120h ,t h eM T X p l a s m a c o n c e n t r a t i o nd r o p p e d t o 3.8μm o l /L .O n t h e 7t hd a y (148h )o f t h e p o i s o n i n g ,p l a s m a e x c h a n g ew a s c a r r i e do u t a g a i nt oa c c e l e r a t e t h ed e t o x i f i c a t i o n .T h e p l a s m ac o n c e n t r a t i o no fM T X d r o p pe d t o 0.52μm o l /La t 192h .K E Y W O R D S :m e t h o t r e x a t e ;p l a s m a c o n c e n t r a t i o n ;r e n a l r e p l a c e m e n t t h e r a p y (R R T );p l a s m a e x c h a n ge 甲氨蝶呤(MT X )是急性淋巴细胞白血病(A L L )和许多其他恶性肿瘤治疗药物的重要组成部分㊂患有白血病的儿童经常使用大剂量或超大剂量甲氨蝶呤(MT X )化学疗法使血液中的血药浓度显着升高,从而可以穿透血脑屏障,除有利于外周及骨髓中肿瘤细胞的杀灭,更重要的是还可以起到防治中枢系统白血病的作用,以改善预后㊂但使用大剂量MT X 时须严格监测血液浓度,在正常的细胞遭到致命损害前,及时给予甲酰四氢叶酸(C F )解救㊂否则可能会引起致死性化疗毒性㊂我中心曾诊治超高MT X血药浓度中毒并经连续肾脏替代治疗(C R R T )㊁血浆置换等抢救成功的患者1例,现报道如下㊂1 病例资料患儿4岁,男性,因确诊急性淋巴细胞白血病(B系高危)5月余,按照华南地区儿童急性淋巴细胞白血病治疗协作组方案(S C C L G -A L L -2016),为进行巩固阶段化疗于2019-05-14再次住院㊂经完善相关检查,确认患儿符合继续化疗的临床条件,化疗前按㊃6201㊃‘临床荟萃“ 2020年11月20日第35卷第11期 C l i n i c a l F o c u s ,N o v e m b e r 20,2020,V o l 35,N o .11Copyright ©博看网. All Rights Reserved.要求予足量水化㊁碱化,总液体超过到3000m l/m2; 5%碳酸氢钠达115m l/m2,并按照治疗方案给予H R-b l o c k1:地塞米松(D X M)20m g/(m2㊃d),d1-5;长春新碱(V C R)1.5m g/m2(ɤ2m g/次)d1,d6;大剂量甲氨蝶呤(H D MT X)5g/m2d1;环磷酰胺(C T X)200m g/m2q12hˑ5,d2-4,阿糖胞苷(A r a-C)2g/m2q12hˑ2d5;培门冬(P E G-A s p)2500U/ m2(ɤ3750U)d6㊂化疗期间同时涉及的其余药物包括:头孢哌酮他唑巴坦㊁威凡㊁洛赛克;化疗开始后,患儿诉腹痛,呈阵发性,家属抚摸肚子可缓解,但仍间断诉有腹痛,考虑化疗引起的胃肠黏膜损伤,故予洛赛克护胃㊂其中H D MT X5g/m2,起30㊁48㊁72小时常规测MT X血药浓度;亚叶酸钙剂量按照首剂MT X起第43小时(即满42小时)进行解救,亚叶酸钙每次用量为15m g/m2㊂患儿MT X治疗48小时后开始腹痛呈进行性加重,不能缓解;不伴呕吐,有大便,查体全腹压痛,无反跳痛及包块,肠鸣音弱㊂腹部胃肠道彩色超声未见明显异常;血㊁尿淀粉酶正常㊂48小时MT X血药浓度:32μm o l/L㊂考虑MT X中毒,暂停所有化疗,按照MT X中毒方案予大剂量亚叶酸钙解救,并加强补液㊁碱化,强迫利尿等处理,但患儿腹痛症状改善不明显;72小时MT X血药浓度16.9μm o l/L㊂继续予大剂量亚叶酸钙㊁水化㊁碱化㊂患儿腹痛无改善,提示单独使用亚叶酸钙无法快速解除MT X中毒㊂故于第82小时起行C R R T,并继续监测病情变化㊂96小时MT X血药浓度仍达到7.2μm o l/L,考虑C R R T效果不佳,为加快MT X的清除,故于MT X后124小时开始行血浆置换,血浆置换后继续行C R R T㊂第120小时,MT X 血药浓度下降到3.8μm o l/L㊂MT X后144小时查B型尿钠肽(B N P)为10224p g/m l,予米力农强心,继续行C R R T,过程顺利㊂中毒第7天即148小时,为加快解毒再次行血浆置换㊂第168小时MT X血药浓度下降到1.11μm o l/L,第192小时MT X血药浓度下降到0.52μm o l/L,患儿生命体征稳定后撤机,停止C R R T,患儿病情持续保持稳定㊂因MT X 血药浓度尚未下降到正常值,继续静脉予水化㊁碱化㊁亚叶酸钙,最终于3天后血药浓度水平下降到0.18μm o l/L,解救成功㊂2讨论患儿MT X前予足量水化㊁碱化,MT X后继续足量水化㊁碱化㊁亚叶酸钙解救,治疗规范,整过程严格监测尿量,医嘱执行过程亦无差错㊂但48小时MT X血药浓度为32μm o l/L,提示超高浓度MT X 中毒(H D MT X化疗后正常的血药浓度:C24<10μm o l/L;C48<1μm o l/L;C72<0.1μm o l/L),经加大水化㊁碱化,加大亚叶酸钙用量后,96小时MT X 浓度为7.2μm o l/L,经持续C R R T㊁血浆置换后患儿MT X浓度逐渐将至正常,未出现新的MT X相关中毒症状㊂目前单独使用高剂量亚叶酸钙治疗严重MT X中毒的资料较少,有资料指出,单独使用大剂量亚叶酸钙结合水化和碱化虽然最终也可治愈MT X中毒,但近期发病率高(骨髓抑制,粘膜炎等)[1]㊂研究表明单独使用亚叶酸并不是最佳选择㊂表1H D M T X浓度变化及处理措施时间(h)浓度(μm o l/L)处理措施7216.9亚叶酸钙314m g㊁水化㊁碱化967.2C R R T1203.8C R R T㊁血浆置换1441.78C R R T㊁148h血浆置换1681.11C R R T1920.52撤机2160.39亚叶酸钙q6h,水化㊁碱化2400.31同上2640.18停上述治疗本例患儿化疗前生化未提示肾功能不全,各项检查也提示重要器官功能良好,骨髓处于缓解状态,化疗前及化疗期间水化碱化充足㊁无腹水或胸腔积液等第三空间液体㊁亚叶酸钙用量足够㊂患儿出现中毒原因不是很明确,患儿本次化疗期间涉及的药物:威凡(伏立康唑)㊁头孢哌酮他唑巴坦(β-内酰胺类)㊁洛赛克(质子泵抑制剂)㊂通过查找相关文献,高达90%的MT X在尿液中排出,不到10%通过胆汁排泄,β-内酰胺类抗生素与MT X在肾脏有相同的转运途径,都可以通过肾基底外侧膜有机阴离子转运蛋白O A T(包括O A T1和O A T3)排泄,理论上β-内酰胺类抗生素可竞争性的结合转运蛋白,从而阻碍MT X的分泌,但MT X主要通过O A T3进行转运,β-内酰胺类抗生素对MT X转运的影响取决于其与O A T3的亲和力程度,需要进一步研究来确定这种相互作用的程度[2]㊂郭继红等[3]通过收集医院的33例使用H D MT X化疗的病历资料,对数据进行多元线性回归分析,发现MT X的血药浓度与同时使用的糖皮质激素之间存在明显正相关性(P<0.05),与β内酰胺类抗生素存在正相关性(P=0.0956)㊂对于伏立康唑,是否会对MT X的排泄造成干扰,有文献指出,伏立康唑与MT X二者之间的药代动力学相互作用被认为是不可能的,因为伏立康唑被肝细胞色素P450代谢,随后被清除进入胆汁,而MT X主㊃7201㊃‘临床荟萃“2020年11月20日第35卷第11期 C l i n i c a l F o c u s,N o v e m b e r20,2020,V o l35,N o.11Copyright©博看网. All Rights Reserved.要经肾脏消除[4]㊂此外,关于在H D MT X治疗中使用质子泵抑制剂引起MT X浓度升高甚至MT X中毒已见报道,邹羽真等[5]报道1例36岁女患者,第一次化疗中MT X用药过程顺利,第二次化疗使用MT X时出现上腹疼痛,查大便潜血(+),考虑胃黏膜受损,给予奥美拉唑,次日患者出现血肌酐水平上升,第3天发现MT X血药浓度为17.64μm o l/L,经亚叶酸钙解救治疗后,MT X浓度迅速下降㊂相关资料指出,质子泵抑制剂可能通过抑制H+/K+-A T P 酶泵,从而导致MT X清除障碍(H+/K+-A T P酶泵通过将氢离子分泌到肾小管中并吸收钾离子,而MT X与氢离子同时排出,奥美拉唑可以抑制肾脏清除氢离子从而阻断MT X的肾小管分泌)[6-7]㊂综合以上资料,本患儿出现MT X中毒不除外是所使用的头孢哌酮他唑巴坦㊁地塞米松㊁洛赛克综合作用的结果㊂患儿解救成功后,再完善了与MT X代谢相关的基因检查:结果未见相关基因有异常表达,提示患儿中毒可能与体质无关㊂目前药物方面有效治疗MT X中毒的药物主要是羧肽酶G2(C P D G2),C P D G2可使MT X转换化为无毒性的代谢产物4-脱氧-4-氨基N10-甲基蝶酸( D AM P A)和谷氨酸[8],现在被美国食品和药物管理局批准为治疗急性肾损伤导致MT X清除延迟的MT X中毒的拯救剂[9],但由于价格昂贵㊁处于实验阶段,属于特殊用药㊂血液净化是把患者的血液引至体外,并通过净化器去除其中一些致病物质,净化血液以达到治疗疾病的目的㊂其主要原理是:弥散㊁对流㊁吸附㊂弥散是指溶质以浓度差为驱动力通过半透膜;对流是指溶质在跨膜压力差的作用下,溶质及溶剂一起通过半透膜;吸附是通过提供特定的吸附剂(如活性炭或树脂等),当有害物质经过吸附膜时被吸附,从而达到清除有害物质的目的㊂血液净化的方式有多种,根据原理不同,为血液滤过(H F)㊁血液灌流(H P)㊁血液透析(H D)㊁透析滤过(H D F)㊁血浆置换(P E)㊁免疫吸附(I A)等;根据治疗时间,可分为间隙性㊁持续性和延长性的血液净化㊂普通血液透析适用于清除低蛋白结合率㊁水溶性㊁分布容积小的小分子物质和部分中分子物质(相对分子质量约500~1200)㊂血液滤过㊁高流量透析㊁透析滤过适用于清除相对分子质量0~5000的小㊁中分子物质㊂血液灌流适用于相对分子质量在100~40000的水溶性及脂溶性物质,许多情况显示,采用血液灌流进行有害物质清除在清除率方面优于血液透析㊁腹膜透析等,但对于水溶性低㊁小分子物质还是倾向于选择血液透析,且随着高流量透析膜的出现,高流量透析膜的清除作用与血液灌流相当,因此血液灌流的优势也随之减弱㊂血浆置换㊁免疫吸附适用于清除相对分子质量大于10000的大分子物质㊂C R R T是指所有每天24小时或接近24小时的缓慢㊁连续㊁清除水分和溶质的治疗方法的总称,包括:缓慢连续超滤(S C U F)㊁连续静脉血液滤过(C V V H)㊁连续静脉血液透析(C V V H D)㊁连续高通量透析(C H F D)㊁连续静脉血液透析滤过(C V V H D F)㊁血浆滤过吸附(C P F A)等㊂通过查阅相关文献,目前采取血液净化方式降低MT X血药浓度的相关报道大多为个案,最有效的治疗手段尚未达成一致㊂腹膜透析降低血浆MT X 浓度作用最小,A h m a d等[10]记录了使用H D MT X 治疗骨肉瘤的47岁患者1例,治疗期间出现了急性肾功能衰竭,给予连续7天的腹膜透析,但MT X血液浓度并未发生明显改变,原因包括在生理p H下MT X的高度电离和低脂质溶解性,以及MT X与血浆蛋白结合的百分比为50%㊂W i d e m a n n等[11]使用M E D L I N E和C a n c e r L i t数据库(1980-2002年)对文献进行了回顾,该研究统计了49例MT X中毒引起肾功能障碍的患者基于透析的MT X清除方法的效果,其中最多见被使用的方法是血液透析(49例中有10例)㊁高通量血液透析(49例中有9例)和活性炭血液滤过(49例中有7例),16例患者采用多种联合方式治疗㊂高通量血液透析在最短的时间(中位时间4小时)内使血浆MT X浓度下降最多(中位下降百分比为76%)㊂然而,仅有3例患者在1次透析治疗中使用单一方法实现MT X血药浓度下降大于90%㊂MT X是一个分子量为454d的小分子物质,与蛋白质结合的比例约为50%,具有非常大的体积分布(0.4~0.8l/k g的溶质分布体积),与组织结合率高,血清浓度容易反弹,故连续的血液净化技术通常更容易实现,并可能阻止反弹重新分配㊂亦有文章指出,分子量较小,溶质分布体积ɤ0.7l/k g和蛋白质结合率<80%更适合采取H D和C R R T的方式[12-13]㊂在一次MT X中毒治疗中,V i l a y等[14]比较了连续静脉血液透析(C V V H D),单次通过白蛋白透析(S P A D),连续静脉血液透析滤过(C V VH D F)对血内MT X的清除效率,指出采用C V V H D F模式实现了体外疗法中最高的清除率,病人的临床状况稳步改善㊂另外再有一个案例,报道了1例79岁的男性因中枢神经系统淋巴瘤接受了静脉内MT X治疗, 34小时后MT X浓度为59.05μm o l/L,并且在34小时内血清肌酐从1.09m g/d l增加到2.24m g/d l,给㊃8201㊃‘临床荟萃“2020年11月20日第35卷第11期 C l i n i c a l F o c u s,N o v e m b e r20,2020,V o l35,N o.11Copyright©博看网. All Rights Reserved.予大量利尿㊁碱化㊁亚叶酸钙和C P D G2治疗后, MT X浓度下降,但出现反弹,考虑到大量MT X在细胞内储存,决定采取C R R T的血液净化方式,他们采取了C V V H模式,后因持续的肾衰竭改用C V V H D 模式,MT X浓度逐渐下降至正常没出现反弹[15]㊂对于血浆置换,有相关外国文献指出,血浆交换并无法有效治疗MT X中毒,因为MT X的血清分布体积很大[16];余莉华等[17]在1例报道亦指出血浆置换适用于与血浆蛋白结合率高的药物,而MT X蛋白结合率较低,不宜选用㊂但C e c y n等[18]的一个治疗MT X 中毒的案例中,观察到在每天血浆置换过程中,血清MT X水平逐渐降低,且在最初MT X血药浓度最高时,其清除效率最大,但随着药物血清水平的降低,其效率逐渐降低,并且停止血浆置换后未观察到血药浓度的反弹,与顾敏等[19]的观察结果一致㊂以上研究结果表明,解救MT X中毒的最佳治疗措施尚无定论,但根据MT X的分子特点,C R R T值得借鉴,具体哪一种模式才是最佳,目前相关文献尚未给出一个统一的答案㊂是否应该联合其他血液净化方式,也许应该根据临床实际情况综合考虑㊂本次案例处理措施为:①持续性肾脏替代治疗;②血浆置换;③大剂量亚叶酸钙;④大量水化;⑤碱化;⑥预防其他器官功能损害㊂积极心态及持之以恒的努力是也是成功的关健㊂本文案例的成功经验,为C R R T联合血浆置换等方式抢救严重MT X 中毒提供了借鉴经验㊂参考文献:[1] F l o m b a u m C D,M e y e r s P A.H i g h-d o s el e u c o v o r i n a s s o l et h e r a p y f o rm e t h o t r e x a t et o x i c i t y[J].JC l i n O n c o l,1999.17(5):1589-1594.[2] T r a nH X,H e r r i n g t o nJ D.E f f e c to fc e f t r i a x o n ea n dc e f e p i m eo nh i g h-d o s em e t h o t r e x a t e c l e a r a n c e[J].JO n c o l P h a r mP r a c t, 2016,22(6):801-805.[3]郭继红,李忠东.血液系统肿瘤患者病理生理因素对甲氨蝶呤消除相血药浓度的影响[J].中国医院用药评价与分析,2011, 11(6):543-544.[4]v a nH a s s e l tJ G,v a nE i j k e l e n b u r g N K,H u i t e m a A D,e ta l.S e v e r e s k i n t o x i c i t y i n p e d i a t r i c o n c o l o g yp a t i e n t s t r e a t e dw i t hv o r i c o n a z o l ea n d c o n c o m i t a n t m e t h o t r e x a t e[J].A n t i m i c r o bA g e n t sC h e m o t h e r,2013,57(6):2878-2881.[5]邹羽真,冯雷.联用奥美拉唑致甲氨蝶呤中毒[J].药物不良反应杂志,2016,18(4):305-307.[6] B e z a b e hS,M a c k e y A C,K l u e t zP,e t a l.A c c u m u l a t i n g e v i d e n c ef o r ad r u g-d r ug i n t e r a c t i o nb e t w e e n m e th o t r e x a t ea n d p r o t o np u m p i n h i b i t o r s[J].O n c o l o g i s t,2012,17(4):550-554.[7] B e o r l e g u iB,A l d a z A,O r t e g a A,e ta l.P o t e n t i a li n t e r a c t i o nb e t w e e nm e t h o t r e x a t e a n d o m e p r a z o l e[J].A n nP h a r m ac o t h e r,2000,34(9):1024-1027.[8]杨臻峥.用于治疗甲氨蝶呤中毒的药物G l u c a r p i d a s e[J].热点药物追踪,2012,36(7):328-330.[9] K u m a rN,S h i r a l iA C.W h a t i s t h eb e s t t h e r a p y f o r t o x i c i t y i nt h e s e t t i n g o fm e t h o-t r e x a t ea s s o c i a t e da c u t ek i d n e y i n j u r y:h i g hf l u x h e m o d i a l y s i so rc a r b o x y p e p t i d a s e G2[J].S e m i nD i a l,2014,27(3):226-228.[10] A h m a dS,S h e nF H,B l e y e r WA.M e t h o t r e x a t e-i n d u c e dr e n a lf a i l u r ea n di n e f f e c t i v e n e s so f p e r i t o n e a ld i a l y s i s.A r c hI n t e r nM e d,1978,138(7):1146-1147.[11] W i d e m a n nB C,B a l i sF M,K e m p f-B i e l a c kB,e t a l.H i g h-d o s em e t h o t r e x a t e-i n d u c e d n e p h r o t o x i c i t y i n p a t i e n t s w i t ho s t e o s a r c o m a[J].C a n c e r,2004,100(10):2222-2232. 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[18] C e c y nK Z,L e e J,O g u r oT,e t a l.U s e o f p l a s m a e x c h a n g e i nm e t h o t r e x a t e r e m o v a l i n a p a t i e n tw i t h o s t e o s a r c o m a a n d a c u t e r e n a l i n s u f f i c i e n c y[J].A mJH e m a t o,2003,72(3):209-211.[19]顾敏,赵成广,吴玉斌.血液净化治疗大剂量甲氨蝶呤中毒致急性肾功能衰竭的疗效[J].实用药物与临床,2013,16(5):392-394.收稿日期:2020-03-14编辑:张卫国㊃9201㊃‘临床荟萃“2020年11月20日第35卷第11期 C l i n i c a l F o c u s,N o v e m b e r20,2020,V o l35,N o.11Copyright©博看网. All Rights Reserved.。
早期发现大剂量甲氨蝶呤致急性肾损害1例
中国乡村医药早期发现大剂量甲氨蝶呤致急性肾损害1例郭爱丽 刘晓明 邹 尧急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童常见的血液肿瘤，甲氨蝶呤（MTX）是重要治疗药物。
但由于MTX的毒性，常导致剂量减少或治疗中断，影响最终疗效。
大剂量MTX（HD-MTX）易引起血浆中高浓度状态持续时间延长，引起排泄延迟，最终引起肾损害。
本文报道1例ALL患儿应用HD-MTX后早期出现急性肾损害的诊疗过程，旨在为HD-MTX在儿童ALL中的用药安全提供参考。
1 病历摘要患儿男，13岁，身高175cm，体重72kg，因“确诊ALL 1月余”于2018年12月8日入院。
入院前1个月，染色体核型检查：42～44，XY，add（1）（p36.3），del （3）（q21q26），-7，-8，der（9），der（9；12）（q10，q10），+q～3m ar，i nc[cp16]/46，XY[4]，CDKN2A基因缺失阳性，白血病融合基因分型-WT1定量检测11.03%，29种Ph样ALL相关融合基因检测均为阴性，白血病43种融合基因筛查检测均为阴性。
按照CCCG-ALL-2015治疗方案入选中危组，患儿已完成VDLP（长春新碱、柔红霉素、天冬酰胺酶和泼尼松）和CAM（环磷酰胺、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤）方案诱导缓解治疗，行第1次HD-MTX，5g/m2。
入院完善化验检查，血常规：WBC 3.86×109/L，中性粒细胞计数（N）2.32×109/L，RBC 3.13×1012/L，Hb 100.0g/L，PLT 359.0×109/L；尿素4.91mmol/L，肌酐53.2μmol/L；肾脏彩超无异常。
HD-MTX前予小苏打碱化，使尿液pH≥7.0，同时予每日3000ml/m2的液体量水化。
MTX总量的1/10作为突击量，半小时内快速静脉滴注，剩余量在23.5小时内匀速静脉滴注。
治疗17小时后，患儿出现恶心、呕吐、腹痛，查体双侧肾区叩痛。
《大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识》(2019)要点汇总
269.《大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识》（2019）要点甲氨蝶呤（MTX）为一种干扰叶酸代谢的抗肿瘤药，其结构与叶酸类似，通过竞争性抑制细胞中二氢叶酸还原酶（DHFR）的活性，阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，使胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷酸合成中的一碳单位转移受阻，抑制肿瘤细胞DNA和RNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的增殖和复制。
大剂量MTX（HD-MTX）血药浓度明显增加，既可以透过血脑屏障，又可以达到血运不佳的实体肿瘤，通过被动扩散进入细胞质内。
目前，HD-MTX广泛应用于急性淋巴细胞白血病（ALL）、骨肿瘤、淋巴瘤等。
对于提高原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）无病生存率，降低患儿ALL髓外白血病的发生，降低伯基特淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤中枢侵犯，提高总体生存率均起到关键作用。
大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救（HD-MTX-CFR）疗法中应用的MTX剂量属于致死量，在增加细胞毒作用提高抗肿瘤疗效的同时，也会出现极为严重的骨髓抑制及多脏器功能衰竭等损伤，合理的甲酰四氢叶酸钙（CF）解救和水化碱化显得尤为关键。
1HD-MTX-CFR治疗恶性肿瘤的作用机制1.1HD-MTX的定义及作用机制MTX多数剂量达到20mg/kg或500mg/m2，比常规剂量大10倍以上；也有剂量40mg/kg或1000mg/m2，比常规剂量大20倍以上为HD-MTX。
HD-MTX静脉滴注维持在4～24h，滴注结束时MTX血清峰浓度至少达到100µmol/L。
值得注意的是，即使应用20mg/kg或500mg/m2对于患者也是致死性剂量，必须使用合适剂量的CF进行解救。
HD-MTX的基本原理为利用长时间连续滴注高浓度的MTX，使血液中MTX峰浓度达到100～1000µmol/L以上，血液中高浓度的MTX进入肿瘤组织后，顺浓度梯度被动扩散穿透肿瘤细胞膜进入细胞内，使细胞内MTX浓度提高数倍或数十倍，从而克服肿瘤细胞对MTX的耐药性，达到治疗的目的。
大剂量甲氨蝶呤化疗致急性肾功能衰
症状。 2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义。 2．３ 同一患者使用复方奥硝唑阴道生物黏附膜治疗前后电 子阴道镜检比较：用药前阴道黏膜萎缩变簿阴道及宫颈点状 充血；治疗后阴道黏膜红润光滑，阴道及宫颈充血明显减轻， 出血点消失。 3讨 论
目前，对于成年妇女阴道滴虫、厌氧菌和细菌性阴道炎 的传统治疗，仍以口服或注射抗菌素联合外用阴道栓的方式 来治疗、费用高、疗程长、使用不方便。 复方奥硝唑阴道生物 黏附膜以壳聚糖为主要成膜材料，通过其黏附于阴道黏膜而 缓慢释放药物，局部用于阴道，有良好的吸收效果，药物显酸 性能有效改变阴道 pＨ 值和调整菌群治疗生殖道疾病， 能同 时治疗阴道滴虫、厌氧菌和细菌性阴道炎，有效改善妇女的 生活质量［3］。 壳聚糖是一种无毒的天然高聚物，安全性高，具 有良好的生物相容性、柔韧性、成膜性；壳聚糖除作为药物载 体外，还具有抑菌、止血作用，可促进创伤组织的修复、再生 和愈合。 由于采用阴道局部给药，可有效避免肝脏首过效应 和胃肠道生理关卡效应，减少不良反应。 通过临床研究证明， 复方奥硝唑阴道生物黏附膜可有效治疗成年妇女阴道滴虫 症、厌氧菌和细菌性阴道炎。
药物相互作用有关［2］。 如水杨酸类、磺胺类、苯妥英及氨苯甲 酸等药物与 ＭＴＸ 竞争结合血清蛋白， 合用时可导致 ＭＴＸ 血 药浓度升高；青霉素、哌拉西林可竞争性抑制 ＭＴＸ 从肾小管 分泌，从而导致 ＭＴＸ 清除延迟。 本例患者化疗中未同时使用 上述可疑药物及肾毒性药物， 引起急性肾功能衰竭原因不 明。 本疗程患者加用了大剂量阿糖胞苷化疗，但目前无报道 提示阿糖胞苷可引起 ＭＴＸ 排泄延迟，在 ＨＤＭＴＸ 联合阿糖胞 苷治疗中枢淋巴瘤的随机对照临床研究中， 与 ＨＤＭＴＸ 单药 相比，也未观察到联合治疗组肾毒性增加［3］。
化疗第 ３ 天监测 ４８ ｈ ＭＴＸ 血药浓度 （ＭＴＸ 静脉滴注结 束后 ２４ ｈ）为 ５８．６９ μｍｏｌ/Ｌ，较该时间点安全范围（＜１ μｍｏｌ/Ｌ） 明显升高，急查肌酐 ２３１．６ μｍｏｌ/Ｌ，考虑化疗致急性肾功能衰 竭，并 ＭＴＸ 体内蓄积中毒，抢救治疗如下：①加强水化、继续 碱化利尿：每日液体入量 ４５００ ｍｌ/ｍ２，监测患者每日实际尿量 为 ５４００～６９００ ｍｌ；②加速 ＭＴＸ 及其代谢物清除：每日给予血 液透析＋血液灌流序贯治疗； ③加强细胞内解救：ＣＦ 加量至 ３００ ｍｇ/次，静脉滴注，每 6 h 1 次，共 ６ d，其后依据 ＭＴＸ 浓度 逐渐减量；同时 ＣＦ ０．２ g 加入生理盐水 ５００ ｍｌ 漱口，并吞咽 ３０ ｍｇ， 每 6 h 1 次以保护胃肠道黏膜。 治疗 ２ d 后， 患者血 ＭＴＸ 浓度降至 ３．７０ μｍｏｌ/Ｌ， 但仍明显高于安全范围（＜０．１ μｍｏｌ/Ｌ），复查血常规：白细胞 ４．３×１０９/Ｌ，血红蛋白 ９２ ｇ/Ｌ，血 小板 １９×１０９/Ｌ，血小板迅速下降考虑与血液净化治疗有关，遂 停止血液净化治疗，继续水化碱化治疗及大剂量 ＣＦ 解救。 患 者 ＭＴＸ 浓度其后缓慢下降， 直至化疗后 ２１ d 方降至 ０．１ μｍｏｌ/Ｌ 以下；血肌酐在血液透析后下降，血液透析停止后有 所反弹，其后缓慢下降，至化疗后 １５ d 肾功能恢复正常。 肾外 毒性方面， 化疗后患者出现Ⅳ度中性粒细胞减少伴发热、Ⅳ 度血小板减少，经重组人粒细胞刺激因子升白细胞、抗感染 治疗后，血象恢复、感染控制。 未出现肝功能损害和皮肤黏膜 损害表现。 2讨 论
文献综述-甲氨蝶呤常见的不良反应及预防
甲氨蝶呤常见的不良反应及预防甲氨喋呤（MTX）是一种叶酸还原酶抑制剂，可抑制DNA合成、修复和细胞复制，具有抗炎和免疫调节特性，因其疗效和耐受性而被用作治疗类风湿性关节炎（RA）。
MTX使大量RA患者受益，但在治疗中也会存在副作用，且严重程度不相同，从轻度到严重或需要停止治疗。
本文就RA患者使用甲氨蝶呤的常见不良事件进行总结。
MTX常见的不良反应常见不良反应如下：应对措施一般建议低剂量MTX的患者服用叶酸，以缓解不良反应胃肠道症状、肝转氨酶升高和口腔炎等。
在MTX给药后12-48小时内开始补充叶酸，剂量至少为每周5mg。
另一种降低胃肠道反应的方法是改变给药途径，将口服治疗改为皮下或肌内注射的方式。
研究表明，给药途径的改变，患者胃肠道不良反应的评定量表和视觉模拟表均显著降低。
使用甲氨蝶呤治疗时，肝脏损伤较为常见。
如果用药期间饮酒，会增加其对肝脏的毒性。
故建议在服药期间，应避免饮酒。
对于危及生命的肺毒性，建议单独使用糖皮质激素或联合硫唑嘌呤或环磷酰胺来改善临床反应。
如果患者对糖皮质激素耐受，可考虑使用乌司奴单抗治疗MTX诱发的间质性肺炎。
对于MTX诱导的血小板减少症，建议使用抗氧化剂作为补充疗法改善血小板功能。
对于低剂量MTX诱导的肾毒性，己酮可可碱、姜黄素和大蒜水提取物可用于减轻肾组织损伤。
对于一些严重不良反应，可能需要降低MTX剂量或停药。
对于MTX导致的肾功能不全患者，考虑使用烯胺或活性炭来中断肠肝循环并减弱潜在毒性。
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的传统 治疗 。 以口服或注射抗 菌素联合外用 阴道栓 的方式 仍 来治疗 、 费用高 、 长 、 疗程 使用不方便 。复方奥硝唑 阴道生物
黏 附膜 以壳 聚糖 为主要成膜材料 ， 过其黏附于阴道黏膜而 通 缓慢 释放药 物 ， 局部用于 阴道 ， 良好 的吸收效果 ， 有 药物显酸
用 双唑泰栓 （ 主要 成分为 甲硝唑 、 唑 、 克霉 醋酸氯 已定等 ， 上
ｈ其 中 ０ 在 ３ ｉ ， ．ｇ ０ｒｎ内滴完 ）Ａ ～ ． ｓ ２总量 ２ ） ５ ａ ，ｍ Ｃ１ ｍ （ ５／ ． ｇ ０
每 １ 次 。 ２ ３天应 用。水化 、 ２ｈ１ 第 、 碱化 、 亚叶酸钙（ Ｆ 解救 Ｃ） 方 案与前 ３个疗程化疗相同 ： 监测尿 ｐ Ｈ值 ，Ｈ ７时 Ｎ Ｈ Ｏ ｐ＜ ａＣ ， 加 量； Ｘ结束后 １ ＭＴ ２ｈ开始 ｃ Ｆ解救 ， 首次 ３ ／ 然后 １ ０ｍｓ ， ｍ ５ ｍ ｍ￣ 脉滴注 ， ７ ； ／ 静 ｓ ， 共 次 监测用药 ２ 、８ ７ Ｘ浓度 。 ４ ４ 、２ｈＭＴ
束后 ２ ） ５ ．９Ｉ ｏ Ｌ 较该时间点安全 范围（ ｌｐ ｌ ） ４ｈ 为 ８ ｍ ｌ ， ６ ￣ ／ ＜ ￣ ／ ｍｏＬ 明显升高 ， 急查 肌酐 ２ １ ， ｌ ， ３ ． ｐ ／ 考虑化疗致急性 肾功能衰 ６ ｍｏ Ｌ
・
１５ ・ ４６
中国药物与临床 ２ １ 年 １ 月第 １ 卷第 １ 期 Ｃ ｉ ｓ Ｒｍ ｄｅ ＆Ｃｉｃ。ｅｅ ｂｒ ０ １ ｏ１，ｏ ２ ０１ ２ １ ２ ｈ ｅ ｅ ｅｉ ｎｅ ｓ ｌｉ Ｄｃｍ ｅ ２１， １ ｌ ． ｎｓ Ｖ． Ｎ． １
内降至安全 范围（ ０１ｖ ｏ Ｌ 。治疗后患者神志转清 ， （． ． ｌ ） ｍ ／ 左上 肢肌力 由 １ 级恢 复至 ３级 ， 下肢 由 １级恢 复至 ４ ， 噘 可在搀 扶下行走 ；复查头颅 ｃ Ｔ示右额顶叶肿物 由 ４ｅ ５ｃ ｍｘ ｍ缩小 至 ２ｃ ｘ ． ｃ ｍ １ ｍ大小 ， ８ 疗效评价部分缓解（ Ｒ）此次为进一步 Ｐ ， 治疗收入。既往身体健康 ， 否认慢性肾病史。入院查体 ： 体温 ３ ６℃ ， 脉搏 ７ ． ｎ 呼 吸 １ ｒｍｎ 血压 １０８ ｍ Ｈ （ ８０ ／ ， ￣ｍｉ ６￣／ ｉ， ． ３／５ｍ ｇ １ ｍｍ Ｈ ＝ ． ３ｋ ａ ， ｇ ０１ Ｐ ）神志清楚 ， ３ 右侧颞顶骨部分缺 如 ， 浅表淋 巴结不大 。心肺听诊无异常 ， 口角略 向右歪斜 ， 左上肢肌力 ３ 级， 左下肢肌力 ４ ， 镢 左侧 巴彬斯基征阳性 。 入 院后实验室检查 ： 白细胞 ７ ｘ ０／， ． １９ 血红蛋 白 １ １Ｓ ， ２ Ｌ ０ Ｌ ／ 血小板 １３ ｌ９ ， ６ ｘ ０／ 血清肌酐 ３ ． Ｉ ｏ Ｌ 心 、 、 Ｌ ７８ ￣ ｌ ， 肝 肾功能及 电 ｍ ／ 解 质正 常 ， 无化疗禁忌证 ， 考虑患者一般情况好转 ， 为进一 步 提高疗效 。 ２ １ 于 ０ ０年 ２月 ２ １日予大剂量 Ｍ Ｘ Ａ ａｃ方案化 Ｔ ＋ ｒ— 疗 。具 体方 案 ： Ｘ ３ ＭＴ ． ５咖 ｚ １天应 用（ 第 总量 ５ 持续 ２ ．ｇ ０ ４
显减少 ， 活力 。有效 ： 无 白带较治疗 前稍减少 ， 阴瘙痒 、 外 尿频 及 尿痛症状 略减轻 ， 妇检外 阴无充血 ， 阴道充血 ， 镜检滴 虫数
性能有效改变 阴道 ｐ Ｈ值和调整 菌群 治疗生殖道疾病 ，能 同
时治疗阴道滴 虫 、 氧菌和细 菌性 阴道 炎 ， 厌 有效改 善妇女 的
略减少 ， 活力弱。无效 ： 临床症状和体征无改善 ， 滴虫数无 改
变。
和胃肠道生理关卡效应 ， 减少不 良 反应 。 过临床研究证明 ， 通
复方奥硝唑 阴道生物黏 附膜可有 效治疗成 年妇女 阴道滴虫 症 、 氧菌和细菌性阴道炎。 厌
参 考 文 献
［］ 唐倩 ， １ 袁拥华 ， 庆娟． 谢 生物黏 附传递 系统进 展概况 ． 现代医药
海 医工 院 医药 股 份有 限公 司 。批 号 ：０ ０ ３ １２ １０ ２ ， ２ １０ １ ，０ ０ ３ １ ２ １０ ２ ）， ０ ０４ ２ 剂量及 用法 同治疗组 。治疗期 间避免性生活 。
１ 疗效评定 ： 愈 ： ． ３ 痊 原有泡沫状或脓性分泌物消失 ， 阴 无外 瘙痒 、 尿频 、 等症状 ， 阴、 尿痛 外 阴道无充血 ， 显微镜检滴 虫转 阴。显效 ： 白带较治疗前 明显减少 ， 外阴瘙痒 、 尿频 、 尿痛等症 状 明显好转 。 外阴无充血 ， 分泌物明显减少 ， 显微镜检滴虫 明
作者单位 ：２００ ５８０ 广东省佛 山市第一人民医院胃肠肿瘤 内二科
１ 病历摘要
患 者女 。６岁 ， 诊 断原发 中枢非霍 奇金淋 巴瘤 ２月 ， ５ 因“
入院行第 ４ 疗程化 疗” 于 ２１ 年 ２月 １ ００ ８日入我科 。患者 ２０ 年 １ 月 ３日因“ ０９ ２ 左侧肢体无力” 于当地医院行右额顶 叶 肿瘤部分切除术 。 术后病理 ： 非霍奇金淋巴瘤 （ 弥漫大 Ｂ细胞 性 ）术后肢体肌力无恢 复 ， ， 并渐出现神志不清。转入我院 ， 予 脱水、 大剂量 Ｍ Ｘ单药方案化疗 ３ Ｔ 个疗程 （ Ｔ ， ｇ ｓ Ｍ Ｘ３ ／ ， ５ ｍ 每 ２ １ ） 周 次 及鞘内注射［ Ｔ ＋ Ｍ Ｘ 阿糖 胞苷 （ ｍ ｃ＋ Ａ —）地塞米松 ， 每 ２ １ ］ 。每程化疗后监测 Ｍ Ｘ浓度 ， 周 次 治疗 Ｔ 均在用药 ７ ２ｈ
于各组织器官 中时最好 ＿， ４ 因此 血液净化治疗应尽早开 始 ， ＿ 持 续 约 ４ ５ｄ为宜 。羧肽酶 Ｇ（ Ｐ Ｇ ） 肽链端解 酶 ， 可将 ～ Ｃ Ｄ ２属 它 Ｍ Ｘ水解 为无活性代谢产物 Ｄ ＭＰ Ｔ Ａ Ａ，从而迅速减低细胞外
化疗第 ３ 天监测 ４ Ｔ ８ Ｍ Ｘ血药浓度互 作用 有关 ［。如水杨酸类 、 ２ ］ 磺胺 类 、 苯妥英及氨苯 甲
酸等药物与 Ｍ Ｘ竞争结合血清蛋 白， Ｔ 合用时可导致 Ｍ Ｘ血 Ｔ 药浓度升高 ： 青霉素 、 哌拉西林可竞争性抑 制 Ｍ Ｘ从 肾小管 Ｔ
分泌 ． 从而导致 ＭＴ Ｘ清除延迟 。本例患者化疗 中未同时使用 上述可 疑药物及 肾毒性药 物 。引起 急性 肾功能衰竭 原 因不
优 于对照组 （《 ． ） Ｐ Ｏ０ 。 ５
［］ 邹 阳 ， ２ 黄华． 制霉菌 素口腔粘附片的研 制及 粘附性考 察． 国 中 药房 ，０６ １（１ ：１— １． ２０ ，７ １）８５ ８７
［］ 刘宏伟 ， ３ 蔡压西 ， 世墚 ， 奥硝唑栓治疗 滴虫性 阴道炎的双 毕 等．
盲 随机 对照多 中心临床试验 ． 中国临床药理 学杂志 ，０８２ ２０ ，４
（ ） １５ １７ ３ ：９ － ９ ．
２２ 不 良反应 ： ． 治疗组有 ３例 （ ６ 出现轻微恶心 、 占 ％） 头晕症
状， 能接受 。 没有进行对症处理 。 对照组有 ５ （％） 例 ９ 出现上述
（ 收稿 日期 ：０ １ｏ — ｏ ２ １— ６ ２ ）
大 剂 量 甲氨 蝶呤 化 疗致 急性 肾功 能衰 竭 及 甲氨蝶呤 蓄积 一例 并文献复 习
生活质量嘲 。壳聚糖是一种 无毒 的天 然高 聚物 ， 安全性高 ， 具 有 良好 的生物相容性 、 柔韧性 、 成膜性 ； 聚糖除作为药物载 壳 体 外 ， 具有抑菌 、 还 止血 作用 ， 可促进创 伤组织 的修复 、 再生
和愈合 。由于采用 阴道 局部给药 ， 可有效 避免肝脏首过效应
吸附 ） 和血浆置换则 可清除 与血浆蛋 白结合 的药 物 ， 因此 目
前 多推荐高通量 血液透 析联合血 液灌 注或 血浆 置换的方 法
清 除体 内高浓度的 Ｍ Ｘ 本患者联合 血液透析和血液灌流的 Ｔ。 方 法 治疗 ２ｄ ．血浆 Ｍ Ｘ浓 度 由 ５． ｍ ｌ Ｔ ８ ９￣ ｏＬ降 至 ３ ０ ６ ／ ． ７ Ｉ ｌ， ￣ ／ 效果显著。 ｍｏ Ｌ 研究 显示 ， 清除疗效在 ＭＴ Ｘ尚未广泛分布
中国药物 与临床 ２ １ 年 ｌ 月第 １ 卷第 ｌ 期 Ｃｉｅ ｅ ｅｉ ＆ Ｃｉｃ。ｅｅｂｒ ０ １ ｏ １，ｏ ２ ０１ ２ １ ２ ｈ ｓ Ｒ ｍ ｄ ｓ ｌ ｉ Ｄｃｍ ｅ２ １， １ ｌ ． ｎｅ ｅ ｎｓ Ｖ． Ｎ１
－
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严 重全身感 染患者 ； ③妊娠 及对硝基咪唑类和喹诺酮类 药物 过 敏史 者 ； ④消 化性 溃疡 、 消化 道 出血 、 疡性 结肠 炎等 患 溃 者 。将 １６ ０ 例患者随机分为治疗组和对照组各 ５ 例 ， 组间 ３ ２ 年龄、 病程及病情 比较 ， 差异均无统计 学意义 （＞． ）具有 Ｐｏ ５， ０
卫生 ，０ ７ ２ （３ ：５ １ ３ ３ ． ２ ０ ，３ ２ ）３ ３ — ５ ３
１ 统计学处理 ： ． ４ 采用 ＳＳ ３ 软件统计分析 ， 量资料采 ＰＳ１． ０ 计
用￡ 检验 ， 计数 资料采用 检验。以 Ｐ ００ ＜ ．５为差异有统计 学
意 义。
２ 结 果
２１ ２ 疗效 比较 ： ． 组 治疗组 ： 愈 ４ 例 （６ ， 效 １ 治 ０ ７％）显 ２例 （３ ， 效 １ （％） 照组 ： ２％）有 例 ２ 。对 治愈 ３ 例 （２ ， ３ ６％）显效 １ ５ 例 （８ ， ２％）有效 ４ （％）无 效 ｌ ２ 。治疗组疗效 明显 例 ８ ， 例（％）
增加 ， 严重者可危及生命 。在治疗处理上 ． 首先应尽快降低血
液 中 ＭＴ Ｘ浓度 ： 其次是迅速提 高 ｃ Ｆ解救剂量 ， 以解 除 ＭＴ Ｘ
对正常细胞 Ｄ Ａ合成的抑制作用 ， Ｎ 减少毒性 的发生 。 Ｍ Ｘ血 浆蛋 白结合率 约 ５％。 透析 、 Ｔ ０ 血液 血液滤过 的方
法 主要清除血 液 中游离 的 Ｍ Ｘ， Ｔ 而血液灌 流 （ 活性炭或树 脂
１ 治疗方法 ： ． ２ 治疗组 ： 复方奥硝唑生物黏附膜 （ 兰州大学第 二 医院制剂室 自制。批号 ：０ ９ ２ １２ ０ １０ ） ２ ０ １０ ，０９ ２ ３ 每次 １ ， 张 每 日早 晚温水清洗外阴后阴道给药 ， 次，， ２ ｄ疗程 ７ｄ 。对照组使