胱抑素C及其临床应用讲解
胱抑素C的临床应用及研究进展
胱抑素C的临床应用及研究进展2楚雄彝族自治州人民医院 675000摘要：血清胱抑素C(cystatin C，CysC)因其具有稳定的内源性标志物特性，越来越受到研究人员和临床关注。
除了已成熟应用于肾脏功能损害评估外，研究发现其在心血管病、糖尿病、甲状腺疾病以及Alzheimer病等多种疾病的诊断、疗效监测及预后评估中，同样具有较好应用前景。
本文就CysC与上述疾病的临床应用及研究进展综述如下。
关键词：胱抑素C；临床应用；研究进展1CysC的生物学特征CysC由有核细胞恒速合成，它在人体组织和体液中广泛分布，是一种由人有核细胞产生的低分子的非糖基化蛋白。
CysC对包括组织蛋白酶家族在内的半胱氨酸肽酶具有主要的保护作用，在参与多种生理和病理生理过程，如抗原的加工和呈递，以及炎症和癌变过程[1]。
在调节细胞外蛋白分解中过程中，血清CysC浓度的异常可能提示有病理学意义。
CysC作为反映早期肾功能不全的敏感指标已得到普遍应用，近年来，在糖尿病肾病早期，高血压肾病，心血管疾病和甲状腺疾病等疾病中作为相关标记物不断得到深入研究。
2 CysC与肾脏疾病肾脏功能对机体内环境平衡十分重要，如肾功能损伤会对机体产生严重影响。
临床早期肾功能损害若能够及时进行治疗，可逆转发生细胞外基质增生、肾小球基底膜增厚等病理变化从而避免损伤肾小球血管。
如未能及早治疗会发展为终末期肾脏疾病。
CysC是肾功能辅助诊断理想的生物标志物，它恒速产生，自由过滤，并最终分解代谢。
患者肾功能损伤后CysC在血液中的含量会随肾小球滤过功能变化而变化。
在发展成肾衰竭时，血清CysC含量可高于正常水平的10倍。
最新研究表明，CysC不仅可以评估肾小球滤过率(GFR，glomerular filtrationrate)，还可以预测肾损伤。
Herget-Rosenthal等人研究发现，血清 CysC作为一种有用的急性肾损伤检测标志物优于肌酐和肾小球滤过率来评估肾功能的有效性[1]。
胱抑素C(CysC)在临床中的应用
胱抑素C(CysC)在临床中的应用近年来，胱抑素C (CysC)在临床中得到了广泛的应用，研究认为它是评价肾功能肾小球滤过率(GFR)的敏感指标，对早期诊断各种急慢性肾脏病患者具有重要价值，临床研究也证实了CysC在其他一系列生理病理过程发挥着作用，并有重要的临床意义，它与多种疾病的发生、发展有密切关系。
我院于2011年9月开展了CysC检测分析，本人参考了相关文献资料，结合我院实际，现将CysC在临床方面的应用做如下报告：1、CysC在肾脏疾病中的应用CysC是近年来报道的反映肾小球滤过率(GFR)的内源性新指标。
与Scr和Ccr相比，CysC由于极少受肾外因素( 年龄、性别、身高、肌肉量、膳食结构、机体疾病状况、药物等) 以及肾小管分泌作用的影响,因此 CysC可以更为准确、可靠的反映GFR，对早期诊断各种急慢性肾脏病患者具有重要价值。
研究显示CysC是一个有前景的监测肾功能的指标，它是反映早期GFR 变化理想、可靠的内源性标志物[1-2] .2、CysC在在糖尿病中的应用糖尿病患者极易诱发糖尿病病肾病是，很多报道认为这此患者在尚未发牛肾小球损伤前已有肾小管损伤，肾小管间质损伤对肾实质病变过程及预后起决定性作用。
据何淑霞[3]对346例糖尿病患者和健康体检人员200例作为对照组进行的CysC等项目进行比较说明：血清CysC在糖尿病肾病中较对照组明显增高；刘洪正等[4] 的研究亦表明：多项指标都能反映肾脏旱期损坏，但敏感性以CysC最好。
研究说明：CysC是早期显示肾损伤变化的可靠检测指标，可以作为对糖尿病早期进行肾功能评价的指标。
3. CysC与心血管疾病3.1 CysC与急性心肌梗死及冠心病据董巧玲和刘俊[5] 结果显示，急性心肌梗死患者早期血清CysC水平低于不稳定型心绞痛患者和对照者，而急性心肌梗死1周后血清CysC水平接近正常，甚至有所增高，认为急性心肌梗死早期CvsC明显下降。
另据郭利平[6]的相关研究表明：CysC是半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，在体内能较强抑制半胧氨酸蛋白酶和组织蛋白酶。
一文了解胱抑素C的临床应用
一文了解胱抑素C的临床应用胱氨酸蛋白酶抑制剂的超家族在1981年明确了人类胱抑素C（Cystatin C）的氨基酸系列，但它没有显示与当时已知的任何超家族蛋白系列的同源性，事实证明它属于一个新的蛋白超家族。
图1. 人类胱抑素C的氨基酸系列和结构示意图阴影区域是木瓜蛋白酶——类似半胱氨酸蛋白酶的抑制位点，它与由Asn残基组成的legumain抑制位点不重叠；箭头所示Leu残基，在脑出血时，它被Gln残基代替产生胱抑素C的变异体；星号所示Pro3残基，被部分羟基化。
图2. (A) 根据胱抑素C二聚体推出的胱抑素C的单体（B）在胱抑素C的结晶体中发现人类胱抑素C分子是八聚体胱抑素C的氨基酸序列是胱抑素家族中第一个被检测的系列，但直到两年后，只有当研究者检测了鸡胱抑素的结构，并发现此两种蛋白44％的氨基系列相同，才确定胱抑素C的功能――半胱氨酸蛋白酶的抑制剂。
又经二十年的研究，发现了另外十种人类半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，并且发现它们与胱抑素C和鸡胱氨酸蛋白酶抑制剂有很强的同源性。
因此，它们都属于人胱抑素超家族。
人胱抑素家族目前由11种已明确的蛋白组成。
胱抑素家族1由胱蛋白酶抑制剂A和B组成，是唯一的细胞内蛋白；胱抑素家族2由胱抑素C，D，E，F，S，SA和SN组成，它们主要是细胞外和/或细胞间转运蛋白；胱抑素家族3由高和低分子量的激肽原（Kininogen）组成，它们主要是血管内蛋白，除了是半胱氨酸蛋白酶的抑制剂外，它们也参与凝结过程和血管活性肽的产生。
表1. 人胱抑素超家族胱氨酸蛋白酶抑制剂的超家族胱抑素C除了是木瓜蛋白酶——类似半胱氨酸蛋白酶的抑制剂外，最近被证实，它还能抑制半胱氨酸蛋白酶的其它家族成员，比如人legumain肽酶家族C13一种经典酶。
同时也发现这两个抑制点是不重叠的（图1），所以一个胱抑素C 分子能同时抑制半胱氨酸蛋白酶的不同类型。
最近还发现胱抑素C在动脉粥样硬化中，抗原呈递中都起一定作用，并且是中性干细胞的生长因子。
Cys_C、NGAL临床应用
高血压肾功能损害
高血压所致肾损害是高血压常见并发症， 高血压是通过引起良性小动脉肾硬化而 导致高血压慢性肾损害，临床研究表明 在良性小动脉肾硬化出现临床症状之前， 常规血液及尿液检查都还正常时，CysC 血清浓度即出现异常，表明GFR已经改变， 慢性肾损害已发生，因此通过检测CysC 可为及早干预治疗高血压所致肾损害提 供可靠的临床指标。
胱抑素C的临床应用
糖尿病肾病
糖尿病肾损害是糖尿病严重的慢性微血管并发 症，肾损害在糖尿病早期就已开始，但此阶段 病情较隐匿，通常无明显临床症状，而临床实 验室常规肾功能检测因灵敏度低难以检出，因 此糖尿病早期肾脏损害的发生和发展极易被忽 视。Kyhse andersen及Filley通过比较早期糖尿 病患者血清CysC、血肌酐及内生肌酐清除率与 GFR的相关性，结果表明CysC与GFR具有更好 的相关性，认为使用CysC检测可为糖尿病肾损 害的早期诊断提供准确可靠的临床检验指标
评价肾小球滤过功能理想内源性标志物 应具备：⑴ 稳定的生成率；⑵ 稳定的血 浓度，不受其他病理变化的影响，不与 蛋白结合；⑶ 肾小球自由滤过；⑷ 肾小 管不分泌、不重吸收；⑸ 无肾外清除。
结论
胱抑素C可作为评价肾小球滤过率的内源 性检测指标。
CysC与其他肾小球率过滤(GFR)检测内源性指标对比
Cys-C、NGAL临床应用
一、胱抑素C（Cys-C）胱 Nhomakorabea素C概述
胱抑素C（Cystatin C，简称CysC)亦称半 胱氨酸蛋白酶抑制剂C，是一种低分子量、 碱性非糖化蛋白质，分子量为13KDa，由 120个氨基酸残基组成，是一种分泌性蛋 白质。编码胱抑素C的基因位于人类第20 号染色体，大约为4.3Kb。
胱抑素C的生物特性
胱抑素C简介及临床应用
9、中枢神经系统疾病
Cys C 能调节内源性半胱氨酸蛋白酶的活性，在中枢神 经系统疾病中发挥重要的作用。已经表明Cys C 及其靶酶能 够调节神经的分化、移行及多种神经元的生长，还可促使神 经细胞增殖。
Crawford等研究了髙加索人Cys C 基因与老年性痴呆的 关联性及与老年性痴呆发病年龄的关联性，发现Cys C 基因 在信号肽编码区的多态性是老年性痴呆的一个危险因素，且 Cys C 基因多态性与发病年龄相关联，伹也有人认为不同的 种族Cys C基因多态性与老年性痴呆的关联性可能存在差异。
2、研究者认为， Cys C 在肾移植术后对检测肾小球滤过率而言， 比肌酐和肌酐清除率都敏感，可以快速诊断出急性排斥反应或 药物治疗可能造成的肾损害。
5、心血管疾病中应用
大量流行病学资料表明，血浆同型半胱氨酸(Hcy)是冠 状动脉疾病的独立因素。研究者发现GFR轻度下降与血浆Hcy 之间存在显著相关，而Cys C能更简便地反映血浆Hcy水平； 并且当Scr还处于正常水平时Cys C就已经提示GFR轻度下降。 Cys C不仅是GFR的标志物，而且在冠心病和心血管的风险预 测上可与其他指标互补。大量研究认为，在老年患者尤其心 血管疾病患者Cys C水平明显升高，往往提示预后不良，是 可靠的死亡预测风险因子。
胱抑素C和视黄醇结合蛋白在早期肾损伤的临床应用
胱抑素C和视黄醇结合蛋白在早期肾损伤的临床应用1. 引言1.1 胱抑素C和视黄醇结合蛋白的概述胱抑素C（Cystatin C，Cys-C）和视黄醇结合蛋白（Retinol-binding protein，RBP）是两种重要的生物标志物，在早期肾损伤的诊断和治疗中发挥着重要作用。
胱抑素C是一种小分子蛋白，主要在核糖体内合成，分子量为13kDa，非糖化性蛋白，受肾小管吸收和降解，与肾小球滤过无关，因此不受饮食影响，是反映肾小管滤过功能最敏感的指标之一。
视黄醇结合蛋白是一种结合维生素A的载体蛋白，主要在肝脏合成，分子量为21kDa，受肾小管吸收和降解，不能通过肾小球滤过，因此也不受饮食影响，是反映肾小管功能的重要生物标志物之一。
胱抑素C和视黄醇结合蛋白的测定可以提供早期发现肾损伤的依据，并且在鉴别肾脏疾病类型及进行治疗方案选择方面具有重要的临床意义。
随着对这两种生物标志物研究的深入，它们在早期肾损伤中的临床应用也将不断拓展和完善。
1.2 早期肾损伤的临床意义早期肾损伤在临床上具有重要的意义，因为它往往是肾脏疾病发展的起点。
早期肾损伤的诊断和治疗对于延缓疾病进展、改善患者生活质量具有重要意义。
一旦发生肾损伤，如果不能及时发现并治疗，可能会导致肾功能的进一步恶化，最终发展为终末期肾病，需要进行透析或肾移植。
而且早期肾损伤通常是潜在的、无症状的，容易被忽略或被误诊。
发现早期肾损伤、及时干预成为临床工作中亟待解决的难题。
胱抑素C和视黄醇结合蛋白作为早期肾损伤的生物标志物，具有重要的临床意义。
它们的浓度变化可以反映肾单位的损伤程度和肾脏的代谢活性，为早期肾损伤的监测提供了重要依据。
通过检测胱抑素C 和视黄醇结合蛋白的水平，可以及时发现患者肾脏功能的异常变化，引起医生的重视，从而采取有效的措施进行干预。
胱抑素C和视黄醇结合蛋白在早期肾损伤的临床应用具有重要的临床意义，有望帮助医生更早地发现和治疗肾损伤，提高患者的生存质量。
血清胱抑素C在2型糖尿病肾病诊断中的应用
血清胱抑素C在2型糖尿病肾病诊断中的应用1. 血清胱抑素C的生物学特点血清胱抑素C是一种由细胞合成的非糖蛋白质，主要由肾脏排泄，具有稳定的结构和分子量。
与肌酐相比，血清胱抑素C不受到肌肉量和蛋白质摄入的影响，更能够准确地反映肾小球滤过功能。
在临床上被认为是一种更敏感和可靠的肾功能指标。
2. 血清胱抑素C在2型糖尿病患者中的意义研究表明，2型糖尿病患者在DKD的发生中，血清胱抑素C的水平会明显升高。
由于血清胱抑素C对肾小球滤过功能的敏感性更高，因此在2型糖尿病患者中具有更好的应用前景。
早期的研究显示，血清胱抑素C与2型糖尿病肾病的严重程度呈正相关关系，可以作为2型糖尿病肾病的早期诊断指标。
血清胱抑素C的应用对于指导2型糖尿病肾病的早期治疗至关重要。
3. 血清胱抑素C与其他肾功能指标的比较相比于传统的肾功能指标如肌酐和尿素氮，血清胱抑素C具有更高的敏感性和特异性。
尤其是在肾小球滤过率正常、肌肉量减少或营养不良的情况下，血清胱抑素C的优势更加明显。
在2型糖尿病肾病的早期诊断中，血清胱抑素C可以作为肾功能评估的一种重要指标。
4. 血清胱抑素C在临床中的应用前景随着对血清胱抑素C的研究不断深入，该指标在临床实践中的应用前景正在逐渐显现。
一方面，血清胱抑素C的检测方法越来越简便和成本效益高，目前已经可以在临床实验室得到广泛应用。
大量的研究表明，血清胱抑素C在2型糖尿病肾病的早期诊断中具有很好的预测价值，对于患者的治疗和预后评估都具有重要的指导意义。
可以预见的是，血清胱抑素C将会成为未来2型糖尿病肾病诊断中一个重要的辅助指标。
胱抑素C及β2微球蛋白的临床应用
胱抑素C的生物学特性及临床应用·胱抑素C(Cystatin C，Cys C)，又名γ2痕迹碱性蛋白或后γ球蛋白，是半胱氨酸蛋白酶抑制剂蛋白质中的一种。
编码Cys C的基因能在所有的有核细胞内以恒定速度持续转录与表达，无组织特异性，故Cys C可在体内以恒定速度产生，并存在于各种体液之中，尿液中最低，不受年龄、性别、体重、炎症等因素影响，（研究表明Cys C自1岁后到60岁前在血液中浓度恒定）。
其分子量小(13KD)，等电点（PI）为9.3，生理条件下带正电荷，能自由从肾小球滤过，完全被肾小管上皮细胞重吸收并于细胞内降解，不重新回到血液中；同时肾小管上皮细胞也不分泌Cys C至管腔内。
因此，其血清浓度主要由GFR决定（Cys C理所当然的成为反映肾小球滤过情况的重要指标）。
正常情况下，Cys C在血清和血浆中的浓度为低于1.10mg/L (参考范围)。
●当肾功能受损时，Cys C在血液中的浓度随肾小球滤过率变化而变化.●肾衰时, 肾小球滤过率下降，Cys C在血液中浓度可增加10多倍;●若肾小球滤过率正常,而肾小管功能失常时，会阻碍Cys C在肾小管吸收并迅速分解,使尿中的浓度增加100多倍。
Coresh等人调查美国慢性肾脏病（CKD）显示，美国血透病人由1991年之209000人增加至2004 年之472000人，CKD之流行病学调查美国人肾小球渗透率（GFR）及尿微量白蛋白症（Microalbuminia）之CKD病人由1988-1994年之10%增加至1999-2004年之13.1%，主要由于糖尿病及高血压人群之不断增加。
●中国CKD病人人群估计在1亿人口以上。
●肾功能损伤如能早期发现，早期治疗可以防止或延迟肾衰之发生。
●Cys C与其他肾功能检测项目组合（Creat，Urea，UA和Cys C），可显著提高检测的灵敏度和特异性。
●对肾脏疾病的肾功能评：Cys C的生物学特性使它成为基本满足理想内源性GFR标志物要求的内源性物质。
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• 高血压所致肾损害是高血压常见并发症， 早期干预可改善高血压患者的预后。高血 压是通过引起良性小动脉肾硬化而导致高 血压慢性肾损害，临床研究表明在良性小 动脉肾硬化出现临床症状之前，常规血液 及尿液检查都还正常时，CysC血清浓度即 出现异常，表明GFR已经改变，慢性肾损 害已发生，因此通过检测CysC可为及早干 预治疗高血压所致肾损害提供可靠的临床 指标。
• 目前临床常用的肾功能检测以血肌酐、尿素氮等检测为主。 血清尿素氮首先被作为肾功能的评价指标，但在临床应用 中存在一定的缺陷，因为当肾小球滤过率减少到正常值的 40%以前，尿素氮浓度升高缓慢，并且其血清浓度与外源 性（蛋白质摄入量）与内源性（感染、肾上腺皮质激素的 应用、胃肠出血等）尿素负荷的大小有关；更重要的是肾 小管对尿素氮有明显的被动重吸收，因此尿素氮不符合 GFR内源性标志物要求。肌酐基本符合内源性GFR标志物 的要求，目前国内外仍用血清肌酐作为临床常规评估肾小 球滤过功能受损的指标。但只有当GFR下降接近一半时， 血清肌酐才有明显的变化，且其血清含量受性别、饮食、 肌肉量等因素的影响。因此，肾功能损害的敏感血清学指 标的研究一直是临床检验研究的热点之一。
• 肾移植患者用血清CysC评价移植肾功能， 国外已有较多的研究。已有研究表明CysC 在肾移植术后肾功能监测中医学教.育网搜 集整理具有很高的临床应用价值，尤其是 术后出现感染时具有早期诊断价值。相比 目前临床广泛使用的肾功能监测指标， CysC能更及时、灵敏、准确地反映肾移植 术后肾功能的变化，对肾移植术后感染和 急性排斥的早期诊断有着明显的优势。
血清胱抑素C及其临床应用
• 胱抑素C（CystatinC，简称CysC）亦称半 胱氨酸蛋白酶抑制剂C，是一种由120个氨 基酸组成，分子量为13kDa的低分子量、碱 性非糖化蛋白质。CysC基因在包括肾、肝、 胰、肠、胃、肺及胎盘等所有组织中持续 地转录和表达。研究发现CysC是半胱氨酸 蛋白酶抑制物家族的成员之一，是目前发 现的对组织蛋白酶B抑制作用最强的抑制物。 同时CysC对木瓜蛋白酶、无花果蛋白酶、 组织蛋白酶H及L也有抑制。
• 基于CysC的特性和临床应用价值，加之因CysC 血清浓度较低，测定方法需较高的分析灵敏度及 特异性，检测CysC的灵敏方法也在不断发展。早 期有单向免疫扩散法及酶免疫测定法，这两种测 定方法灵敏度低。随后相继出现较为灵敏的放射、 荧光及各种酶免疫测定方法。这些测定方法都为 非均相检测，操作复杂且耗时长，不便广泛临床 应用。最近出现了测定CysC的胶乳颗粒增强免疫 比浊法，此方法为均相测定，测定时间短，因此 该测定方法的研究也成为国内外的研究热点。
• 胶乳颗粒增强免疫比浊法CysC测定是利用血清样品中的 CysC与检测试剂中适量的特异性标记抗体结合，形成不 溶性的免疫复合物，反应液吸光度改变的大小与样品中的 CysC含量呈正相关的原理进行。该方法可在全自动生化 分析仪上进行常规血清测定。由中生北控生物科技股份有 限公司新近自主研发的颗粒增强免疫比浊法血清CysC液 体双试剂测定试剂盒，采用纳米级胶体金标记抗体试剂， 有效提高了检测的灵敏度。该试剂盒经过在卫生部北京医 院和中国医学科学院阜外心血管病医院严格的临床试验， 检测性能与进口试剂盒相关性良好，并已开始临床推广。 •
• CysC因其自身特性越来越多地被用于糖尿 病肾病肾脏滤过功能早期损伤的评价、高 血压肾功能损害早期诊断、肾移植病人肾 功能的恢复情况评估、血液透析患者肾功 能改变监测、老年人
• 糖尿病肾损害是糖尿病严重的慢性微血管并发症， 也是糖尿患者的主要死因之一。肾损害在糖尿病 早期就已开始，但此阶段病情较隐匿，通常无明 显临床症状，而临床实验室常规肾功能检测因灵 敏度低难以检出，因此糖尿病早期肾脏损害的发 生和发展极易被忽视。临床专家通过比较早期糖 尿病患者血清CysC、血肌酐及内生肌酐清除率与 GFR的相关性，结果表明CysC与GFR具有更好 的相关性，同时ROC评价也表明CysC的分析灵 敏度和特异性均好于血肌酐及内生肌酐清除率， 认为使用CysC检测可为糖尿病肾损害的早期诊断 提供准确可靠的临床检验指标。
• 已有研究证实CysC血清浓度与肾功能损害程度高度相关， 能够准确反映人体GFR的变化。临床专家通过研究血中 β2-微球蛋白、视黄醇结合蛋白、CysC浓度与GFR的相关 性，发现CysC血清浓度与GFR的相关性最好，认为CysC 是低分子量蛋白质中与GFR最相关的内源性标志物，甚至 医学教.育网搜集整理优于血清肌酐。因其基因属于“看 家基因”，CysC蛋白具有产生率及释放入血速率恒定， 能自由通过肾小球滤过，在近曲小管全部重吸收并迅速代 谢分解，不和其他蛋白形成复合物等特点。其血清浓度变 化不受炎症、感染、肿瘤及肝功能等因素的影响，与性别、 饮食、体表面积、肌肉量无关，是一种反映GFR变化的理 想的内源性标志物。