兰索拉唑肠溶片的制备
兰索拉唑肠溶片的制备
兰索拉唑肠溶片的制备【摘要】以交联羧甲基纤维素钠为崩解剂,聚维酮K30为粘合剂,无水乙醇为溶媒,通过一步造粒法制得兰索拉唑颗粒,压片后分别包上隔离衣与肠溶衣制得兰索拉唑肠溶片。
各项检测结果均符合规定。
【关键词】兰索拉唑肠溶片一步造粒【Abstract】 Lansoprazole enteric-coated tablets were prepared by One-step-granulating method , using cCMC-Na as disintegrant, povidone K30 as adhesive ,enteric Opadry as coating material, anhydrous ethanol as solvent and then mixed with other excipients to get its enteric-coated tablets. The results showed the enteric-coated tablets plied with the requirements.【Key words】 lansoprazole;enteric-coated tablets;One-step-granulating method兰索拉唑(Lansoprazole)为第二代质子泵抑制剂,由日本武田公司开发,主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、佐-艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)、吻合口部溃疡。
目前国内虽有兰索拉唑肠溶片剂上市,但因采用普通湿法制粒,生物利用度较低,且稳定性较差,笔者现将兰索拉唑溶于无水乙醇中,采用一步造粒法制粒,压片后分别包上隔离衣与肠溶衣制得兰索拉唑肠溶片。
各项检测结果均表明本品符合规定,同时稳定性考察结果表明,本品在18个月内稳定。
1 仪器与试药UV-2401PC型紫外分光光度计,LC-10AD型高效液相色谱仪(日本岛津公司);RCZ-5A型智能溶出仪(天津大学无线电厂);Glatt流化床一步造粒机(上海格拉特公司)。
兰索拉唑肠溶片的制备
兰索拉唑肠溶片的制备兰索拉唑肠溶片的制备摘要：目的制备兰索拉唑肠溶片。
方法以甘露醇-淀粉（2：1）作为片芯的稀释剂，交联羧甲基纤维素钠（3%）为崩解剂，并辅以合适的增溶剂、稳定剂以提高片剂的溶出度及稳定性，以聚维酮K30的乙醇溶液为粘合剂，通过普通湿法制粒制得兰索拉唑颗粒，压片后分别包上隔离衣与肠溶衣制得兰索拉唑肠溶片。
应用正交试验设计进行片芯处方筛选，然后在包装条件下作加速及长期稳定性考察。
结果各项检测结果均符合规定。
经过18个月的长期稳定性考察，其含量及有关物质均无明显变化，质量较为稳定。
结论用所筛选的处方制备的肠溶片符合设计要求，适合临床应用。
关键词：兰索拉唑肠溶片溶出度兰索拉唑（Lansoprazole）为第二代质子泵抑制剂[1]，由日本武田公司开发，1992年在日本首次上市，是新一代的苯并咪唑衍生物，是继奥美拉唑之后世界上的第二个质子泵抑制剂，能抑制胃酸分泌，对幽门螺旋杆菌也有抑制作用，在保护和促进胃黏膜溃疡愈合、降低溃疡复发率等方面具有良好作用。
临床上主要用于治疗胃及十二指肠溃疡，其疗效较H2受体拮抗剂法莫替丁、雷尼替丁强，毒副作用低，是一种很有发展前途的抗酸剂。
目前国内虽有兰索拉唑肠溶片剂上市，或因处方及制备工艺问题，导致制剂稳定性较差、生物利用度较低，或是采用特殊制备工艺，结果由于设备成本高而导致较高的生产成本。
由于兰索拉唑难溶于水，在酸性条件下不稳定，在胃酸中容易被破坏，制成片剂或胶囊后口服吸收较慢、生物利用度较低，稳定性也差。
笔者现在处方中加入适量稳定剂药用碳酸钠调节制剂的酸碱度，使制剂处于弱碱性，从而增加了兰索拉唑的稳定性，且碳酸钠性质温和，又有中和胃酸的作用，对制剂的稳定性及治疗作用具有双重意义。
再就是加入适量的聚山梨酯80增溶剂，采用高浓度的聚维酮K30的无水乙醇做粘合剂，从而增加了制剂的溶出度。
采用普通的湿法制粒工艺，压片后分别包上隔离衣与肠溶衣制得兰索拉唑肠溶片。
结果各项检测均符合本品质量标准之规定，同时稳定性考察结果表明，本品在加速6个月及长期稳定性考察24个月内稳定。
兰索拉唑肠溶片的制备及稳定性考察-中国药剂学杂志（网络版）
2009年1月 Chinese Journal of Pharmaceutics Jan. 2009 p. 6 文章编号：（2009）01-0006-05兰索拉唑肠溶片的制备及稳定性考察杨亚军1,2，张志华2，张亦弘1，马攀勤2，何仲贵1（1. 沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016；2. 宁夏康亚药业有限公司，宁夏 银川 750002）摘要：目的制备性质稳定的兰索拉唑肠溶片并考察其稳定性。
方法用单因素试验设计筛选处方和工艺。
结果所制兰索拉唑肠溶片释放完全，对湿、热、光有更好的稳定性。
结论改进后的处方工艺简便、易于操作和控制，稳定性良好。
关键词：药剂学；肠溶片；单因素试验；兰索拉唑；稳定性中图分类号：R94 文献标志码：A兰索拉唑是新一代质子泵抑制剂，国外大量临床应用证明其对消化性溃疡有很好的疗效，可广泛用于治疗与酸分泌有关的各种消化功能紊乱性疾病。
它对各种原因引起的胃酸分泌均具有抑制作用,具有保护和促进胃黏膜溃疡愈合的作用[1] 。
而且,兰索拉唑及其相关化合物有较强的抑制幽门螺旋杆菌的作用,在降低消化性溃疡复发率方面具有良好的作用[2]。
临床上主要用于治疗胃及十二指肠溃疡,其疗效较H2受体拮抗剂法莫替丁、雷尼替丁强，毒性及不良反应低,是一有发展前途的抗酸剂。
但由于本品对光、湿、热不稳定，影响制剂的稳定性，故本研究的目的是研究与开发一种适合于临床应用的兰索拉唑肠溶片。
1 仪器与材料干燥箱(天津泰斯特仪器有限公司)，MP-1 多功能造粒包衣机(Aeromatic, LTD) , ZP -19 旋转压片机(上海第一制药机械厂)，752 紫外分光光度计(上海光谱仪器)，ZRS-8G智能药物溶出仪（天津大学无线电厂），JASCO-UV-1575、chromking色谱工作站（日本分光株式会社）。
兰索拉唑(自制)，甘露醇(河北华旭药业有限公司)，微晶纤维素(德国JRC公司)，葡甲胺(西安力邦制药有限公司)，无水碳酸钠 (湖南尔康制药有限公司)，无水亚硫酸钠(湖南尔康制药有限公司)，羧甲基淀粉钠(德国JRC公司)，Poloxamer(德国巴斯夫公司)，聚乙烯砒烷酮(湖州展望制药有限公司)，硬脂醇富马酸钠(德国JRC公司)，欧巴代Ⅱ(上海卡乐康)，尤特奇L30D(德国Degussa公司)，聚乙二醇6000(湖南尔康制药有限公司)。
兰索拉唑肠溶片的制备
兰索拉唑肠溶片的制备摘要：目的制备兰索拉唑肠溶片。
方法以甘露醇-淀粉（2：1）作为片芯的稀释剂，交联羧甲基纤维素钠（3%）为崩解剂，并辅以合适的增溶剂、稳定剂以提高片剂的溶出度及稳定性，以聚维酮K30的乙醇溶液为粘合剂，通过普通湿法制粒制得兰索拉唑颗粒，压片后分别包上隔离衣与肠溶衣制得兰索拉唑肠溶片。
应用正交试验设计进行片芯处方筛选，然后在包装条件下作加速及长期稳定性考察。
结果各项检测结果均符合规定。
经过18个月的长期稳定性考察，其含量及有关物质均无明显变化，质量较为稳定。
结论用所筛选的处方制备的肠溶片符合设计要求，适合临床应用。
关键词：兰索拉唑肠溶片溶出度兰索拉唑（Lansoprazole）为第二代质子泵抑制剂[1]，由日本武田公司开发，1992年在日本首次上市，是新一代的苯并咪唑衍生物，是继奥美拉唑之后世界上的第二个质子泵抑制剂，能抑制胃酸分泌，对幽门螺旋杆菌也有抑制作用，在保护和促进胃黏膜溃疡愈合、降低溃疡复发率等方面具有良好作用。
临床上主要用于治疗胃及十二指肠溃疡，其疗效较H2受体拮抗剂法莫替丁、雷尼替丁强，毒副作用低，是一种很有发展前途的抗酸剂。
目前国内虽有兰索拉唑肠溶片剂上市，或因处方及制备工艺问题，导致制剂稳定性较差、生物利用度较低，或是采用特殊制备工艺，结果由于设备成本高而导致较高的生产成本。
由于兰索拉唑难溶于水，在酸性条件下不稳定，在胃酸中容易被破坏，制成片剂或胶囊后口服吸收较慢、生物利用度较低，稳定性也差。
笔者现在处方中加入适量稳定剂药用碳酸钠调节制剂的酸碱度，使制剂处于弱碱性，从而增加了兰索拉唑的稳定性，且碳酸钠性质温和，又有中和胃酸的作用，对制剂的稳定性及治疗作用具有双重意义。
再就是加入适量的聚山梨酯80增溶剂，采用高浓度的聚维酮K30的无水乙醇做粘合剂，从而增加了制剂的溶出度。
采用普通的湿法制粒工艺，压片后分别包上隔离衣与肠溶衣制得兰索拉唑肠溶片。
结果各项检测均符合本品质量标准之规定，同时稳定性考察结果表明，本品在加速6个月及长期稳定性考察24个月内稳定。
浅谈兰索拉唑肠溶片工艺及质量研究
加入适量的流动相， 并采用强力的方法对量瓶进行振动摇晃， 持续 分钟左右， 再经过 ５ 分钟超声使其溶解 ， 待完全冷却后用 兰索拉唑是目前治疗 胃溃疡、 十二指肠溃疡较为有效地药剂之 时间为 ２ 经过滤后作为试品溶液； 其次， 采用精 其主要成分为兰索拉唑， 为了便于药效发挥 ， 因而将其制成肠溶 流动相进行定容并摇晃均匀， ｍ ｌ ， 并将其置于 ５ ０ ｍ ｌ 的量瓶当中， 随后 片剂。 该药 品是一种新型的抑制胃酸分泌 的药物 ， 患者服用药品后 ， 密的方式量取供试品溶液 ｌ 片剂 中的兰索拉唑能够作用 于胃壁 细胞的 Ｈ 一 Ｋ ￣ － Ａ Ｔ Ｐ酶上 ，进而 加入适量 的流动相定 容并摇晃均匀 ， 以此作为对照溶液 ； 再次 ， 分别 使胃壁细胞中的 Ｈ ＋ 无法转移到胃部当中， 这样便可大幅度减少胃 取上述两种溶液进行测定 ， 并对测得的色谱图进行记录； 最后按照 液 中的 胃酸量 ， 经大量临床验证 ， 本药品对于 胃溃疡 、 十二指肠溃疡 自身对照法计算机相关 的物质含量。 ２ ． ２ ． ２ 释放度测定 。首先 ， 取 兰索 拉唑肠溶 片并 根据 中国药典 等疾病均有显 著的治疗效果 ， 并且对 于幽门螺旋杆菌还有较强 的抑 制作用 。 ２ ０ １ ０ 版 本 中附 录 Ｘ Ｄ第 二法 进行 检测 ，具体 步骤 如下 ：先 取 出 兰索拉唑肠溶 片是一种新型 的质子泵抑制剂 ， 其生物利用度较 Ｏ ． １ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ 盐酸 １ Ｏ０ ｍ ｌ 作为释放介质，然后置于转速 １ ０ｒ ／ ｍ ｉ ｎ的仪 之传统的奥美拉唑能够提高将近并百分之 ３ ０ 左右 ，并且亲脂性也 器中 ２ 小 时后取 出，并移至事 先预热至 ３ ７ 摄氏度的磷 酸盐缓冲液 要远远高于奥美拉唑， 同时本品在酸性的条件下 ， 能够非常迅速地 中继续试验 ， 待４ ５ 分钟后取出 ２ ０ Ｉ Ｔ ｌ ｌ 试样并进行过滤 ， 随后采用精 透过壁细胞粘膜转变为次磺酸和次磺酰生物， 进而将药效最大程度 密的方式量取 ５ ｍ ｌ 续滤液并置于 １ ０ ｍ ｌ 的量瓶 当中。再加入适量的 地发挥 ， 它对 Ｈ Ｐ的抑制活性相当于奥美拉唑的 ４ 倍左右。兰索拉 磷酸盐缓冲液定容。以上步骤完成以后 ， 取出放置在盐酸中释放两 唑肠 溶片具有 以下特点 ： 其一 ， 本品对于基础 胃酸 以及 所有刺激物 小时的兰索拉唑肠溶片， 并用水清洗干净， 去掉其上的盐酸， 以滤纸 引起的胃酸分泌都有非常明显的抑制作用， 实际抑制程度与药品的 进行 吸干并研 碎 ， 然后转置 于 １ ０ ０ ｍ ｌ 的量 瓶当 中， 加入适量 甲醇进 具体浓度有着密切关系； 其二 ， 本品的抑制作用极强， 远远高于 Ｈ 行溶解 、 定容并摇晃均匀 ， 过滤后待用 。 受体 阻滞剂 ； 其三， 本品抑制作用所能够维持 的时间相对加长 ， 这主 ２ ． ２ ． ３ 肠溶 片制备 。①兰索拉唑与辅料 之间的影响 因素 试验分 要是因为质子泵失活后便无法自 行恢复， 必须等待新的质子泵形成 析。 先取出兰索拉唑原药分别与各种辅料按照不同的比 重进行混合 后才能够恢复至其最初的泌酸作用。除以上特点之外， 兰索拉唑肠 调匀备用， 然后再以９ ５ ％的乙醇制成软材 ， 使用 ２ ０目的筛子制成颗 溶片还具有非常卓越的临床疗效 。 粒， 并放置在 ６ ０ 摄氏度的环境中干燥 ３ ０ 分钟后制成片状物， 然后 ２兰索拉 唑肠溶片的制备工艺及质量研究 对这些片状物进行高温 、 高湿 、 强光照射等试验 ， 并考察物质变化情 虽然 兰索拉唑肠溶片有 很强 的抑 酸作用 。 但是兰索拉唑本身在 况 。经过对 比分析后得 出以下试验结果 ： 加入碳酸钠后能够提高兰 酸中却并不稳定 ， 所 以都是将其制成肠溶制剂 。 现阶段 ， 市面上最为 索拉唑 的稳定性 ； 加入微晶纤维 素后 兰索拉唑在高温条件下杂质含 常见的兰索拉唑剂型主要有微丸 、 胶囊 以及片剂等 。兰索拉唑原药 量偏高 。由此可见 ， 在后续 处方筛选 中应 当继续考虑碳酸钠对兰索 对于光热 以及湿度等条件都非常敏感 ， 所 以当制成肠溶片剂 以后必 拉唑 的影响。 ②单 因素筛选片芯处方 。 先取出 １ ３ ０ ｍ ｇ 并采用 ８ ０目的 须放置在阴凉 的位置保存。 下面本文 主要研究兰索拉唑肠溶片辅料 筛子进行过滤后混合均匀，随后加入 １ ２ ％的 Ｐ Ｖ Ｏ Ｋ ３ ０ 溶液制成软 与兰索拉唑之间可能存在相互作用， 并从研究结果中选出最为合适 材， 再采用 ２ ０目的筛子进行过滤后制成颗粒， 加入 ２ ｍ ｇ 硬脂酸镁压 的处方 ， 然后进行相应 的规模放样 ， 借 此考察样 品的稳定性 ， 整个研 制成 片芯 ， 起 重量约为 ２ ０ １ ｍ ｇ ， 然后对其外观进行观察 。 最终得 出以 究过程通过试验来完成 ， 具体 内容如下 ： 下结论 ： 碳酸钙用量 为 １ ５ ａ ｒ ｇ 的处方 中 ， 片芯 的稳定性最佳 ， 杂质含 ２ ． １ 试验仪器与试 验药 品 量最低， 故此决定采用此处方进行制药。 ２ ． １ ． １ 仪器种 类 。本次试验 所采用 的仪器 主要包括 以下几种 ： 参 考 文 献 Ａ ｇ ｌ ｉ ｅ ｎ ｔ 公司出品的 １ １ ０ ０ 型高效液相色谱仪、 日 本岛津公司出品的 【 １ 】 曾晓晖 ， 石磊 ， 关慧． 液相 色谱一 串 联 质谱法测 定人 血浆 中兰索拉 Ｕ Ｖ 一 ２ ２ ０ １ 型光度计、 片剂硬度仪 、 片剂脆碎度检测仪、 药物溶出度 唑及其代谢物 浓度ｆ Ｊ １ ． 中国临床药理学杂志， ２ ０ １ ２ （ ２ ） ． 仪、 崩解仪 、 低 温光 照仪等 。 【 ２ 催 欣， 付芳敏， 朱槿等． 奥美 拉唑、 兰索拉唑对映体及相关物质在不 ２ ． １ ． ２ 试验药 品。兰索拉唑原药选用 的是 浙江埃森医药有限公 同手性柱的分离ｒ ｇ ￣［ Ｊ １ ． 分析化学 ， ２ ０ １ ２ （ ２ ） ． 司出品的 ， 兰索拉唑含 量为 ９ ９ ． ５ ％， 对照药 品采用 的是浙 江省药 品 ｆ ３ １ 何青， 田娟， 冉黎灵等． 兰索拉唑肠溶胶囊在健康人体的药代动力 检验 所提供 的 ， 兰索 拉唑含量为 ９ ９ ． ６ ％； 自 制 的兰索拉 唑肠 溶片规 学和生物等效性［ Ａ 】 ． 湖南省药学会第 １ ２ 次会员代表大会暨２ ０ ０ ８ 年 格为 ３ ０ ｍ ｇ ， 兰索拉唑肠溶胶囊是天津武 田药品有限公司出品的 ， 其 学术年会 论文集『 ｃ １ ， ２ ０ ０ ８ （ １ ２ ） ． 规格为 ３ ０ ｍ ｇ ； 其它药剂包括德国美剂乐公司出品的以水乳糖、 德国 ｆ ４ 】 黎清成． 谭祖稳， 粱文华． 每年冬季 ６ 周兰索拉唑预防消化性溃疡 瑞登梅尔公司出品的微晶纤维素 １ ０ ２ 、 上海卡乐康包衣技术有限公 复发的疗效观 察『 Ｊ １ ． 实用医学杂志， ２ ０ １ ０ （ ９ ） ． ［ ５ １ ５洁， 朱永琴。 Ｈ ｐ Ｌ ｃ法测定兰索拉唑及其制剂的含量和有关物质 司出品的预胶化淀粉、 Ｐ Ｖ Ｐ Ｐ 、 Ｐ Ｖ Ｐ ３ ０ 以及 Ｐ Ｅ Ｇ ６ ０ ０ ０ 等等。 『 Ｊ １ ． 河南师范大学学报（ 自然科 学版 ） ， ２ ０ ０ ８ （ ４ ） ． ２ ． ２ 试 验方法与结果分析 ２ ． ２ ． １ 兰索拉唑含量的测定以及相关物质检查。实际检测波长 为２ ８ ４ ｎ ｍ， 进样量为 ２ ０， 理论版上的数值根据兰索拉唑峰值计算 不低于 ２ ０ ０ ０ 。在色谱条件已知的前提下， 各种辅料对兰索拉唑的检 测过程中没有任何干扰，兰索拉唑的峰形始终保持在良 好状态 ， 保 留时间大约为 １ ４ 分钟左 右。 兰索拉唑的浓度在 ２ ３ ． ９ — ５ ５ ． ７ 这一 区间 范围内， 并与峰面积线性保持 良 好的关系， 回收率为 ９ ８ ． ５ ～ １ ０ ０ ％。 首 先， 取兰索拉唑肠溶片细粉 １ ３ ０ ｍ ｇ ， 放置在 １ ０ ０ ｍ ｌ 的量瓶当中， 然后
兰索拉唑肠溶片说明书
核准日期：2010年02月10日修改日期：2015年05月04日2015年12月01日兰索拉唑肠溶片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：兰索拉唑肠溶片曾用名：兰索拉唑片英文名称：Lansoprazole Enteric-coated Tablets汉语拼音：Lansuolazuo changrongpian【成份】本品主要成份为兰索拉唑。
其化学名称为：2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑。
其化学结构式为：分子式：C16H14F3N3O2S分子量：369.37【性状】本品为肠溶衣片，除去包衣后显白色至微黄色。
【适应症】胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合征（Zollinger-Ellison综合征）。
【规格】15mg【用法用量】成人通常每日口服一次，一次30mg（2片）。
十二指肠溃疡患者需连续服用4~6周；胃溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合征患者需连续服用6~8周；或遵医嘱。
【不良反应】1、过敏反应：偶有皮疹、瘙痒等症状，如出现上述症状时请停止用药。
2、血液系统：偶有贫血、白细胞减少，嗜酸球增多等症状；血小板减少症状极少发生。
3、消化系统：偶有便秘，腹泻，口渴，腹胀等症状。
偶有GOT、GPT、ALP、LDH、γ-GTP上升等现象，所以须细心观察，如有异常现象应采取停药等适当的处置。
4、精神神经系统：偶有头痛、嗜睡等症状。
失眠，头晕等症状极少发生。
5、其它：偶有发热，总胆固醇上升，尿酸上升等症状。
【禁忌】对本品过敏者禁用。
【注意事项】1．治疗过程中应注意观察，因长期使用的经验不足，暂不推荐用于维持治疗。
2．本品服用时请不要嚼碎，应整片用水吞服。
3．下列患者慎重用药：（1）曾发生药物过敏症的患者；（2）肝肾功能障碍的患者。
4．因本药会掩盖胃癌的症状，所以须先排除胃癌，方可用药。
【孕妇及哺乳期妇女用药】1．据文献报道，兰索拉唑在大鼠胎仔中的血药浓度高于母鼠。
兰索拉唑肠溶片的研究
兰索拉唑肠溶片的研究
庄意冰 黄惠芳 彭玲 黄文丽 ( 汕头 515041 滨制药厂药物研究所)
摘要 目的 : 制备兰索拉唑肠溶片。方法: 应用正交试 验设计 进行片 心处方筛 选。结果: 所 筛选的片 心处方 制备成 的肠溶 片 体外溶出与国外兰拉唑肠溶胶囊溶出结果类似。结论: 用所筛选的处方制备的肠溶片符合设计要求, 适合临 床应用。 关键词 兰索拉唑; 肠溶片; 生物利用度
兰 索拉唑为 一选择 性抑制 胃壁细 胞 H + 2K+ 2 ATP 酶从而抑制胃酸分泌的抗溃疡药物。它对各 种原因引起的胃酸分泌均具抑制作用, 具有保护和 促进胃粘膜溃疡愈合的作用[ 1] 。而且, 兰索拉唑及 其相关化合物有较强的抑制幽门螺杆菌的作用, 在 降低消化性 溃疡 复发 率方面 具有 良好 的作 用[2] 。
素片重量的 12% ~ 20% 时, 隔离层既能很好地将片
心和肠溶衣完全隔离开, 又不致偏厚。从表 3 可知
肠溶衣层的增重为隔离层片重的 6% ~ 9% 。片剂 在 0. 1mol # L- 1 HCl 中 2h 稳定, 在磷 酸 盐缓 冲液
中国药学杂志 1999 年 3 月第 34 卷第 3 期
(pH6. 8) 的溶出度 情况良好, 45min 时溶出结 果与 进口产品近似( 图 1) 。
Design and evaluat ion of lansoprazole enter ic2tablets
Zhuang Yibing ( Zhuang YB) , Huang Huifang (H uang H F) , Peng Ling ( Peng L) , et al ( Tuobin Chemicals a nd P ha r2
兰索拉唑肠溶片的制备
增溶 剂、稳 定剂以提 高片剂的溶 出 度 及稳定性 ，以聚维酮 Ｋ ３ ０ 的 乙醇溶液为粘合剂 ，通过普通湿 法制粒制得 兰索拉唑 颗粒 ，压 片后分 别包上隔 离衣与 肠溶 衣制得 兰索拉 唑肠 溶片。应用正交试验设计进行片芯处方 筛选 ，然后在 包装条件下作加速及长期稳定性考察 。结果 各项检 测结果均符合规定 。经 过 １ ８ 个月的长期稳定性考察 ，其含量及有关物质 均无明显 变化 ，质量较 为稳定 。结论 用所筛选 的处方制备的肠溶片符合设计要求 ，适合临床 应用。
攘本扈 用
Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ 口 Ｃ ｈ ｒ ｕ ｅ ｍ ＾ ｉ ｃ ａ ｌ Ｔ ｒ ａ ｄ ｅ
２ ＿ ９
～
ｌ １ 月
兰索拉唑肠溶片的制备
孟爱红 苏贵勇 付 建
２ ７ ４ ５ ０ ０ ） （ 山东方明药 业集团股 份有 限公 司 ，山东菏泽 摘
要 ：目的 制备 兰索拉唑肠溶片 。方法 以甘 露醇 一淀粉 （ ２ ：１ ）作 为片芯 的稀释 剂，交联羧 甲基 纤维素钠 （ ３ ％ ）为崩解 剂，并辅 以合适 的
（ １ 一ｌ Ｏ ） 调节 ｐ Ｈ至 ７ ． ３ ；检测 波 长 ２ ８ ４ ｎ ｍ；进 样 量 ｌ ０ ｌ 。 理 论板 数按 兰索 拉唑 峰计 算应 不低 于 ２ ０ ０ ０ 。标 准 曲线 ： 精 密 称取 兰 索拉 唑对 照品适 量 ，加 流动相 制成 ０ ． ０ ８ 、０ ． １ ２ 、０ ． １ ６ 、０ ． ２ ０ 、０ ． ２ ４ ｍｇ ／ ｍｌ 对 照 品 溶 液 ，进样 测 定 ，以峰 面 积 （ Ａ ）对 浓度 （ ｃ ） 线性 回 归 ，得 方 程 Ａ＝ ２ ３ ０ １ ５ ８ ０ ７ ． ５ Ｃ ＋ １ １ １ ４ ８ ． ２ ，ｒ ＝ ０ ． ９ ９ ９ ９ 。取兰 索拉 唑肠溶 片 ２ ０ 片 ，精密 称定 ，研 细 ，精 密称 取适 量 （ 约 相 当于 兰索 拉唑 ５ ０ ｍｇ ） ，置 ２ ５ ｍ ｌ 棕 色 量瓶 中 ，加 甲醇适 量溶 解并 稀 释至 刻度 ，摇 匀 ，滤 过 ，精 密量 取续 滤液 ２ ｍ ｌ 加流 动相 稀释制 成 Ｏ ． １ ６ ｍ ｇ ／ ｍ ｌ 的溶 液 ，作 为供 试 品溶液 ；另 精 密 称取兰 索拉 唑对 照 品适量 ，用 流动 相 同法稀 释成 ０ ． １ ６ ｍｇ ／ ｍｌ 的溶 液 。分别 进样测 定 ，以外标法计 算含量 。 ４ ． 体 外释放 度检查 翻 ４ ． １酸 中释 放 度 取 兰 索 拉 唑 肠 溶 片 ，以 盐 酸 溶 液 （ ９ —１ ｏ ０ ０ ） １ ０ ０ ０ ｍｌ 为溶 出介 质 ，转速 １ ０ ０ ｒ ／ ｍｉ ｎ ，依 法操 作， 经２ ｈ时 ，取供 试 片 ， 用水洗净 表面盐 酸溶液 ，用滤纸 吸干 ，置 ５ ０ ｍｌ 棕色 瓶 中 ，用 甲醇 溶解
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兰索拉唑肠溶片的制备
(作者：__________ 单位：___________ 邮编：___________ )
【摘要】以交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，聚维酮K30为粘合剂，无水乙醇为溶媒，通过一步造粒法制得兰索拉唑颗粒，压片后分别包上隔离衣与肠溶衣制得兰索拉唑肠溶片。
各项检测结果均符合规定。
【关键词】兰索拉唑肠溶片一步造粒
【Abstract ] Lansoprazole enteric-coated tablets were prepared by On e-step-gra nu lati ng method , using cCMC-Na as dis in tegra nt, povid one K30 as adhesive ,en teric Opadry as
coati ng material, an hydrous etha nol as solve nt and the n mixed with other excipie nts to get its en teric-coated tablets. The results showed the en teric-coated tablets complied with the requireme nts.
【Key words ] Iansoprazole ; enteric-coated tablets ;
On e-step-gra nu lati ng method
兰索拉唑(Lansoprazole ) [ 1 ]为第二代质子泵抑制剂，由日本武田公司开发，主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、
佐-艾（Zollinger-Ellison ）综合征（胃泌素瘤）、吻合口部溃疡。
目前国内虽有兰索拉唑肠溶片剂上市，但因采用普通湿法制粒，生物利用度较低，且稳定性较差，笔者现将兰索拉唑溶于无水乙醇中，采用一步造粒法制粒，压片后分别包上隔离衣与肠溶衣制得兰索拉唑肠溶片。
各项检测结果均表明本品符合规定，同时稳定性考察结果表明，本品在18个月内稳定。
1仪器与试药
UV-2401PC型紫外分光光度计，LC-10AD型高效液相色谱仪（日本岛津公司）；RCZ-5A型智能溶出仪（天津大学无线电厂）；Glatt流化床一步造粒机（上海格拉特公司）。
兰索拉唑原料药（批号：030401）、兰索拉唑对照品（批号：030402,含量99.7%）均由本院合成室提供；聚维酮K30 （河南玉源公司焦作市开源制药厂，批号：
2002012110,药用级）；微晶纤维素（MCCPH1Q1湖州展望化学药业有限公司，批号：20020408,药用级）；交联羧甲基纤维素钠（上海运宏化工精细辅料技术有限公司代理，荷兰OMV公司生产，批号：10160993）;隔离层包衣粉（胃溶型欧巴代）、肠溶包衣粉均由上海卡乐康包衣技术有限公司提供。
2方法与结果
2.1肠溶片的制备称取原辅料，分别粉碎过100目筛；取兰索拉唑
150g、聚维酮K30 15g、吐温-80 20g与氢氧化钠16g置适量无水乙醇中，搅拌溶解，作为粘合剂溶液。
另取MCCPH101 1000与交联羧甲基
纤维素钠40g置一步造粒机中混匀3min，喷入上述粘合液，喷液率为18〜30g/min，干燥进风温度为55〜60C,物料温度为45〜50C,喷完药液，继续干燥2h,控制水分在3灿内，收集干燥颗粒1158g （收率
93.3%），用24目筛整粒，加入硬脂酸镁5.8g与滑石粉5.8g，混匀，取样检测中间体含量，计算片重，压素片，分别再进行隔离层包衣（增重4%与肠溶包衣（增重12%〜15%，检验，包装，即得兰索拉唑肠溶片（规格：15mg/片）。
2.2有关物质（避光操作）取本品，除去肠溶衣，研细，称取适量，加甲醇溶解并稀释制成2mg/ml的溶液，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml置50ml棕色量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
照含量测定项下的方法，精密量取上述两溶液各10卩l，注入液相色谱仪，记录色谱图，3批样品检测结果见表1。
2.3重量差异取兰索拉唑肠溶片20片，《中国药典》2005年版二部附录I A重量差异方法检查，结果见表1。
表1 3批样品的检验结果注：*指肠溶片，除去肠溶后为类白色
2.4 肠溶片的HPLC含量测定（避光操作）色谱条件：色谱柱DiamonsilTM C18 （4.6mmX 150mm,5c m），流动相甲醇-水-三乙酸-磷酸（700: 300: 5: 1.5 ），用磷酸溶液（1 —10）调节pH至7.3 ;检测波长284nm进样量10 a l。
理论板数按兰索拉唑峰计算不低于1500。
标准曲线：精密称取兰索拉唑对照品适量，加流动相制成0.08、0.12、0.16、0.20、0.24mg/ml对照品溶液，进样测定，以峰面积（A）对浓度（C）线性回归，得方程A=23015807.5C+11148.2, r=0.9999。
取兰索拉唑肠溶片20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于兰索拉唑50mg ,置25ml棕色量瓶中，加甲醇适量溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液2ml加流动相稀释制成0.16mg/ml的溶液，作为供试品溶液；另精密称取兰索拉唑对照品适量，用流动相同法稀释成0.16mg/ml的溶液。
分别进样测定，以外标法计算含量，3批样品有关物质检查结果见表1。
2.5体外释放度检查
2.5.1 酸中释放度取兰索拉唑肠溶片，以盐酸溶液（1- 1000）1000ml为溶出介质，转速100r/min，依法操作，经2h时，取供试片，用水洗净表面盐酸溶液，用滤纸吸干，置50ml棕色瓶中，用甲醇溶
解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液1ml，用甲醇制成15卩g/ml 的溶液，作为供试品溶液；另精密称取兰索拉唑对照品适量，用甲醇同法溶解制成于15卩g/ml的溶液，作为对照品溶液。
取上述两溶液，在284nm波长处分别测定吸光度，以外标法计算每片的含量A, 1-A 即为酸中的释放量，结果见表1。
2.5.2 缓冲液中释放度标准曲线：精密称取兰索拉唑对照品适量，加磷酸盐缓冲液（pH6.8）溶解并稀释制成5、10、15、20、25^ g/ml 对照品溶液，在284nm处分别测定吸光度，以吸光度（A）对浓度（C）线性回归，得方程 A =0.0358 C-0.0034，r=0.99996。
取兰索拉唑肠溶片，以盐酸溶液（1-1000）1000ml为溶出介质，依法检查，经2h 停转，立即将转篮升出液面，将盐酸溶液弃去，随即移入预先热至37C 的磷酸盐缓冲液（pH6.8）1000ml中，继续依法操作，分别于不同时间
取样，过滤，取续滤液在284nm的波长处测定吸光度，计算每片在
缓冲液中的累积百分率，见图1。
3讨论
3.1本品处方中用吐温-80作增溶剂，交联羧甲基纤维素钠作超级崩解剂，聚维酮K30作粘合剂，MCCPH10作稀释剂兼崩解剂，氢氧化钠作酸碱调节剂，硬酸酸镁与滑石粉作助流剂。
处方中聚维酮K30的用量，大量文献资料［2~5］介绍聚维酮K30可作为难溶性药物的固体分散体，增加难溶性药物的溶出。
兰索拉唑本身难溶于水，笔者采用一步造粒技术目的是使兰索拉唑呈亚稳定态
，
再通过增加聚维酮K30的量使兰索拉唑尽可能地分散在辅料的外表面上或包裹成小颗粒，从而阻止兰索拉唑在长期贮存过程中由亚稳定态转为稳定态所导致的缓冲盐中释放度不合格。
我们通过多批试验验证了这一理论设想，结果表明将聚维酮K30增加至15g时，本品的释放度明显提高。
3.2由于兰索拉唑对光、热非常敏感，在生产与检验时应尽量避光操作；另片芯易吸潮，在包隔离层时需用欧巴代醇溶液，包肠溶衣时可选水溶性肠溶衣，不但可节省成本，而且包衣后片面光洁美观。
3.3影响因素试验表明，本品在强光、高温条件下放置有关物质均略有上升，除去肠溶衣后显淡黄色，同时在缓冲液中释放量与含量均略有下
降，故本品应在阴凉、干燥处密封保存。
加速试验和长期留样试验表明，本品在室温条件下放置18个月内稳定性良好。
（本文图片见封三）
【参考文献】
1 何小平.一种新的质子泵抑制剂-兰索拉唑.金陵医院学报,1996,9 (2): 160-162.
2 庄越，曹宝成，萧瑞祥.实用药物制剂技术.北京：人民卫生出版社，1998, 160.
3 罗明生，高天惠.药剂辅料大全.成都：四川科学技术出版社，1993,71-87.
4 陆彬.药物新剂型与新技术，第4版.北京：人民卫生出版社，1998,200-205.
5 郑俊民.药用辅料手册.北京：化学工业出版社，2005,584-589.。