日本厚生劳动省《仿制药生物等效性试验指导原则》
日本《含量不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则2012版》
日本《含量不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则2012版》第1章序言本指导原则是对已批准的口服固体制剂有效成分、疗效、用法/用量及剂型均完全相同、仅主成分含量不同的仿制制剂，在进行生物等效性试验时的相关规定。
主要为保证不同含量的制剂，等量服用时的生物等效性。
根据已批准制剂的处方变更级别，实施不同的试验。
第2章专业用语基准处方已通过临床试验验证了其有效性与安全性的制剂处方；或是已通过人体试验验证了与原研制剂生物等效的仿制制剂处方。
参比制剂取3批已批准制剂，在下列溶出介质①或②中进行试验，采用第4章项下的溶出试验参数（仅做桨板法、50转，测定6个以上单位样品），选取中间那条溶出曲线的批次作为参比制剂。
但是，对于A级的处方变更，如果参比制剂的质量标准或试验方法中已拟定了溶出试验，也可按照该试验条件进行试验。
介质①或②中，3批次均在15分钟内平均溶出85%以上的情况，任一批次均可确定为参比制剂。
①质量标准或试验方法中已拟订溶出度检验项目，则选取该溶出介质。
②在第4章项下的溶出试验介质中，至少有1个批次样品平均溶出率达85％以上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；如果任何1个批次样品，在所有溶出介质中平均溶出率均未达85％，则选取溶出速率最快的溶出介质。
试验制剂与参比制剂含量不同的制剂，最好是今后工业化生产规模条件下生产出来的，或不少于今后工业化生产规模的1/10。
同时，今后工业化生产的制剂工艺必须与用于体外溶出试验同等性判定的样品的生产工艺相一致，以保证两者具有相同的内在品质和生物利用度。
缓控释制剂，应与参比制剂在大小、形状、密度、释放机理等特性上没有显著性差别，且必须与参比制剂的溶出行为相似。
关于溶出行为相似性的判定，在1997年12月22日医药审发第487号文《仿制药生物等效性试验指导原则》以及2012年2月29日医药审发0229第10号《仿制药生物等效性试验指导原则（2012版）》的第3章，B. IV. 4.中已有详细阐述和规定。
最新仿制药生物等效性试验指导原则
最新仿制药生物等效性试验指导原则引言仿制药是指与已上市的原研药在药物活性、适应症、剂型、规格等方面具有相似性的药品。
为了确保仿制药的质量和疗效与原研药相当，各国药品监管机构为仿制药制定了一系列的生物等效性试验指导原则。
随着科技和临床研究的进步，这些指导原则也在不断更新和优化。
本文将介绍最新的仿制药生物等效性试验指导原则。
一、背景1.仿制药的定义和重要性：仿制药是指已上市的原研药的拷贝，它在药物活性、适应症、剂型等方面与原研药相似。
仿制药的开发可以降低药品的价格，提高药物的可及性，从而使更多患者受益。
2.生物等效性试验的意义：生物等效性试验是判断仿制药是否与原研药具有相似的药物活性和生物利用度的关键方法。
通过生物等效性试验，可以评估仿制药的疗效和安全性，为其上市提供科学依据。
二、国际指导原则的演变1.美国FDA指导原则：美国FDA是全球最早制定生物等效性指导原则的机构之一、其指导原则主要包括剂型、缓释制剂、高风险药物等方面的要求。
2.欧洲EMA指导原则：欧洲EMA制定的指导原则相对较全面，包括药物代谢酶和运输蛋白的相互作用等方面。
3.中国CFDA指导原则：中国药品监管机构在近年也逐渐完善了仿制药的生物等效性试验指导原则。
其中包括剂型评价、生物等效性试验的设计和评价等多个方面。
三、最新指导原则的内容1.剂型评价：新的指导原则对剂型的要求更加严格，要求仿制药的剂型与原研药具有相似的溶出性和渗透性。
此外，原研药和仿制药的外观、尺寸、包装等方面也要求相似。
2.生物等效性试验的设计和评价：指导原则对生物等效性试验的设计和评价做了详细的规定。
例如，要求试验采用随机交叉设计，试验组和对照组的受试者应具有相似的人种、性别和体重分布等。
3.生物等效性的判断标准：新的指导原则对生物等效性的判断标准也进行了修订。
除了常规的评价指标（如Cmax、AUC等），还要求对药理学效应等指标进行评价，并针对不同药物类别提出了不同的评价要求。
日本《仿制药生物等效性试验指导原则》
日本《仿制药生物等效性试验指导原则》日本《仿制药生物等效性试验指导原则》（Guidance for Bioequivalence Studies of Generic Products in Japan）是为了确保仿制药和原研药在生物等效性方面的要求一致而发布的指导原则。
该指导原则主要包括以下方面的内容：
1.引言：介绍了指导原则的目的和范围，以及生物等效性试验的背景和重要性。
2.相关定义：对于一些关键术语和概念进行了定义，如生物等效性、原研药、仿制药等。
3.生物等效性试验设计：详细描述了生物等效性试验的设计要求，包括试验设计的类型、试验对象的选择、试验方案的制定等。
4.化学药品生物等效性试验：介绍了针对化学药品的生物等效性试验的相关要求和方法，包括药物代谢动力学试验和药物代谢产物的测定等。
5.生物制品生物等效性试验：介绍了针对生物制品的生物等效性试验的相关要求和方法，包括药物浓度-时间曲线的比较、抗体的测定等。
6.生物等效性试验数据分析：详细介绍了生物等效性试验数据的分析方法，包括统计学分析、生物等效性评估等。
7.申请文件的要求：说明了提交申请文件时的相关要求，包括文档的形式、内容和格式等。
8.生物等效性试验质量保证：介绍了生物等效性试验质量保证的相关要求，包括试验设备的校准、质控样品的使用等。
9.附录：包括了一些补充性的信息，如生物等效性试验数据分析的工具和技术等。
总的来说，《仿制药生物等效性试验指导原则》是针对仿制药和原研药的生物等效性试验提供了详细的指导和要求，旨在确保仿制药的质量和安全性，保护公众的健康。
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则是为了保证仿制药的质量、安全性和疗效与原研药保持一致，从而为患者提供更为经济的药物治疗选择。
其中，药动学参数是评价指标之一，通过研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄，可以确定仿制药和原研药之间的药物生物等效性。
本文将介绍以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则。
一、研究设计和样本容量在设计药物生物等效性研究时，需要选择适当的研究人群和样本容量，以确保研究结果的可靠性。
一般来说，研究人群应为健康自愿者或具有相似疾病特征的患者。
样本容量的确定需要根据所选择的统计学方法进行计算，并确保具有足够的统计能力。
二、药代动力学参数测定在药物生物等效性研究中，测定药代动力学参数包括药物的吸收、分布、代谢和排泄。
可以通过采集血液、尿液和其他生物样本，利用荧光免疫分析、高效液相色谱法等技术测定药物及其主要代谢产物的浓度。
需要注意的是，测定药代动力学参数的方法应具有高灵敏度、高精确度和高特异性。
三、相对生物利用度评价相对生物利用度是评价仿制药和原研药之间生物等效性的重要指标之一、可以通过比较两者在体内的药物浓度曲线下面积（AUC）和峰浓度（C_max）进行评估。
如果两者的AUC和C_max相近，并且90%的置信区间在80%~125%之间，可以认为药物具有相对生物利用度。
四、脱附后生物等效性评价对于一些特殊的药物，例如肠道黏膜刺激药物、控释剂型药物等，使用脱附后生物等效性评价更为合适。
在这种情况下，需要比较仿制药和原研药在脱附后的药物浓度曲线和主要药代动力学参数，以确定其生物等效性。
五、体外-体内相关性评价体外-体内相关性评价是评价仿制药和原研药之间生物等效性的重要方法之一、通过在体外建立仿制药和原研药的体外释放-吸收模型，可以模拟药物在体内的行为，并与临床试验结果进行比较，从而评估其生物等效性。
谢沐风老师关于溶出问答精选
谢沐风老师关于溶出问答精选问题一：1. 在15min内完全溶出的药物需要做溶出曲线吗？2. 如果参比制剂在0.1mol/l盐酸中很容易分解，还需要对酸性介质进行研究嘛？3做溶出介质的目的主要是选择最佳的溶出介质还是模拟体内，考察样品的溶解情况？4. 溶出度研究，做6粒行不行？谢老师：1 需要。
但仅做5、10、15和30分钟即可，因15分钟和30分钟已至平台区。
2 在测定原料药在各溶出介质中的溶解度和稳定性时，如发现在某一介质中不稳定，可依据不稳定性程度（即降解速率），酌情考虑测定办法，如：立即进样；使主成分全部转变成该“物质”后测定含量，再推导出主成分溶出量（需知两者的转换系数）；通过HPLC法将两者分离，分别测定。
将“转变物”换算成主成分，最后仍以主成分计算出溶出量。
3 测定溶出曲线有很多作用和目的，不仅是为了建立体内外相关性，更为重要的是采用这样一种手段来“剖析”和“肢解”固体制剂内在品质！4 众多法规上均要求做12粒，是从统计学角度出发，当生产规模达几十万片、甚至几百万片时的考虑。
而就目前国内实际生产情况，无论是在研发阶段和质量评估阶段皆可采用6片，其测定数据已基本被认为具有代表性了。
问题二：复方制剂，其中一个API为酸性（pKa 4.5-6.0），另一个API的pKa 6.5-8.5，是分别制粒后压制成片剂，请问它们应该做哪些溶出介质呢？谢老师：你好！很高兴看到你的提问。
建议如下：(1) 首先分别进行两物质在不同溶出介质的溶解度测定，观测pH值-溶解度曲线图在纵坐标4.5~8.0间的情况（是否较为“陡峭”）。
(2) 如平坦、采用通常的四种介质进行研究皆可；如陡峭，建议增加“在4.5~8.0间，每隔0.5间隔”的多溶出介质研究，然后根据实际测定情况，拟定质量标准中的溶出介质。
问题三：有个问题请教，看到你写的“溶出曲线的测定与比较”中关于计算时间点的确定，说调释制剂溶出率80%以上的时间点应不多于一个，调释制剂选择溶出率相近的4-6个时间点计算。
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则
附件3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度 (Bioavailability,BA )是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度- 时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性 ( Bioequivalence, BE)。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。
本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。
因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。
二、BA和BE基本概念及应用1. 生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。
一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录一、概述 (1)二、基本要求 (2)（一）研究总体设计 (2)（二）受试者选择 (3)（三）参比制剂的选择 (3)（四）给药方法 (3)（五）餐后生物等效性研究 (4)（六）生物样品分析 (4)（七）用于评价生物等效性的药动学参数 (5)（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 (6)三、常见剂型的生物等效性研究 (6)（一）口服溶液 (6)（二）常释制剂：胶囊和片剂 (6)（三）混悬液 (7)（四）调释制剂 (7)（五）咀嚼片 (8)四、特殊问题考虑要点 (8)（一）检测物质 (8)（二）长半衰期药物 (9)（三）Cmax出现在首个样品的情况 (10)（四）含酒精饮料对调释制剂的影响 (10)（五）内源性化合物 (10)（六）口服给药发挥局部作用的药物 (11)以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性（bioequivalence，BE）定义如下：在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
按照研究方法评价效力的优先顺序，BE研究方法包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，BE研究着重考察药物自制剂释放进入机体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的活性物质，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则
附件3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability,BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence, BE）。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。
本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。
因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。
二、BA和BE基本概念及应用1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。
一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
CDE解答仿制药研发的15个共性问题
CDE解答仿制药研发15⼤共性问题问题⼀：某公司现开发⼀种单剂量⼝服溶液，原研制剂的处⽅加⼊了防腐剂，考虑到防腐剂的加⼊对⼈体还是存在⼀定的危害性的，且此⼝服液中并未含有蛋⽩或多糖成分，甜味剂是三氯蔗糖，并不容易染菌。
故我公司研发中去除了产品的防腐剂，同时加强了产品⼯艺过程的控制。
1、溶液在灌装前进⾏0.22um的滤膜除菌过滤。
2、对灌装后的溶液进⾏105℃30分钟的蒸汽灭菌。
多批样品的检测结果，以及6个⽉的稳定性研究结果中微⽣物限度检查均合格。
这种情况下，产品中不加防腐剂是否可⾏？答：从⽬前⼝服溶液⽣产环境的控制要求、⼝服溶液剂型特点和处⽅特点考虑，⼝服溶液在⽣产和贮藏过程中，发⽣微⽣物污染及繁殖的可能性较⼤。
上述问题中，虽对产品的处⽅组成与是否易造成微⽣物污染进⾏了分析，但尚⽆充分的⽂献资料和试验资料的⽀持，同时也未对原研制剂的处⽅、以及原研制剂中使⽤防腐剂的情况进⾏深⼊的研究。
对于上述问题中所提及的⽣产过程中所采取的降低微⽣物污染的各项措施，其有效性并未通过验证来加以确证。
此外，微⽣物限度检查同⽆菌检查⼀样，由于微⽣物分布的不均匀性、微⽣物检验误差较⼤等原因，即便是样品的微⽣物限度检查符合要求，也并不能够完全代表样品的微⽣物符合要求。
综上，对于⼝服溶液⽽⾔，处⽅中不使⽤防腐剂，其微⽣物污染超标的⻛险将远⼤于处⽅中使⽤防腐剂。
如处⽅中使⽤防腐剂，应对防腐剂的种类、⽤量、质控标准等进⾏全⾯的筛选研究。
1问题⼆：某公司现开发⼀种⼝服固体制剂，经对原研制剂的处⽅进⾏研究分析，确定其处⽅中使⽤了⼀种抗氧剂，但在国内⽆法购买到有合法来源有药⽤批准⽂号的该抗氧剂，请问可以使⽤⻝品级标准吗？答：原则上，除了应采⽤已获准注册的药⽤辅料外，在研发中更应关注通过全⾯的供应商审计⼯作、不同供应商产品的⽐较研究⼯作、辅料内控质量标准的制定、制剂的处⽅⼯艺研究和质量控制研究⼯作等，选择并固定合适的供应商，制定严格的辅料内控质量标准，以有效保证产品质量；对所⽤辅料应提供药⽤辅料批准证明⽂件、来源证明、质量标准及检验报告。
GL120229_BE日本仿制药生物等效试验指导原则日语版20120229
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１．試験回数 ２．試験時間 ３．試験条件 １）酸性薬物を含む製剤 ２）中性又は塩基性薬物を含む製剤，コーティング剤 ３）難溶性薬物を含む製剤 ４）腸溶性製剤 ４. 溶出挙動の類似性の判定 VI．生物学的同等性試験結果の記載事項 １．試料 ２．試験結果 １）要旨 ２）溶出試験 ３）生物学的同等性試験 ４）薬力学的試験 ５）臨床試験 Ｂ．経口徐放性製剤 I. 標準製剤と試験製剤 １．試験法 ２．評価法 １）同等性評価パラメータ，生物学的同等の許容域及び統計学的解析 ２）同等性の判定 III. 薬力学的試験及び臨床試験 IV. 溶出試験 １．試験回数 ２．試験時間 ３．試験条件 ４. 溶出挙動の類似性及び同等性の判定 V. I. II. 生物学的同等性試験結果の記載事項 標準製剤と試験製剤 生物学的同等性試験 C．非経口製剤 II. 生物学的同等性試験
*a「著しい差」とは，次の２つのいずれかを意味する．第１は，溶出の速い方の製
剤の平均溶出率が 80 %に達した時点で他方の製剤の平均溶出率が 50 %以下の場合で ある．ただし，標準製剤と試験製剤の溶出ラグ時間（薬物が 5 %溶出するまでの時間） の平均値の差が 10 分以内で両製剤とも溶出ラグ時間以降 15 分以内に平均 85 %以上 溶出する場合には，製剤間の溶出率に著しい差はないとする．また，溶出の速い方の 製剤の平均溶出率が 15 分で 85 %以上であるときに，溶出の遅い方の製剤の平均溶出 率がもう一方の製剤の平均溶出率に対して 60 %以下の場合には，著しい差があるとす る．第２は，いずれの製剤も平均溶出率が規定された試験時間内に 80 %に達せず，規 定された試験時間の最終時間において溶出の遅い方の製剤の平均溶出率が他方の製 剤の平均溶出率の 60 %以下の場合である． ただし， 標準製剤及び試験製剤が共に規定 された試験時間内に平均 20 %以上の溶出率を示さない場合には， 適切な比較が行えな いので，製剤間の溶出率に著しい差は製剤を標準製剤とする．有効成分が溶解した状態で投与される製剤は，溶出 試験を行わずに，適当なロットを標準製剤としてよい． 後発医薬品の試験製剤は，実生産ロットと同じスケールで製造された製剤であることが 望ましいが，実生産ロットの 1/10 以上の大きさのロットの製剤でもよい．有効成分が溶解 している均一な溶液製剤では，ロットの大きさはこれより小さくてもよい．なお，実生産 ロットと同等性試験に用いるロットの製法は同じで，両者の品質及びバイオアベイラビリ ティは共に同等であるものとする． 標準製剤の含量又は力価はなるべく表示量に近いものを用いる．また，試験製剤と標準 製剤の含量又は力価の差が表示量の 5 %以内であることが望ましい． II．生物学的同等性試験 １．試験法 本試験に先立ち，予試験を行うなどして，必要例数及び体液採取間隔を含む適切な試験 法を定め，その設定根拠を明らかにする． １）実験計画 原則としてクロスオーバー法で行う．被験者の割付は無作為に行う．消失半減期が 極めて長い医薬品などでクロスオーバー試験を行うことが難しい場合には，並行群間 比較試験法で試験を行うことができる． ２）例数 同等性を判定するのに十分な例数で試験を行う．例数が不足したために同等性が示 せない場合には，本試験と同じ方法により例数追加試験（add-on subject study）を １回行うことができる．追加試験は本試験の例数の半分以上の例数で行う．本試験で 総被験者数 20 名（１群 10 名）以上，あるいは本試験及び追加試験を併せて総被験者 数 30 名以上の場合には，後述するように，信頼区間に依らず，試験製剤と標準製剤 のバイオアベイラビリティの平均値の差と溶出試験の結果に基づいて生物学的同等性 を判定することもできる． 測定対象成分のクリアランスの個体内変動が大きいなどの理由で多数の必要例数が 推定される場合には，多回投与試験あるいは安定同位体を同時に投与する試験なども 有用である． ３）被験者 原則として健康成人志願者を被験者とする． 医薬品の適用集団が限られている医薬品では，第３章，Ａ．V．に従った溶出試験 の一つ以上の条件において，標準製剤と試験製剤の溶出率の間に「著しい差」*a があ る場合には，適用集団を対象とした生物学的同等性試験の実施が必要となる．適用集 団が限られていない医薬品の即放性製剤では，第３章，Ａ．V．に従った溶出試験に