药物化学-镇痛药
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药物化学7- 镇痛药
构严格相关，仅左旋吗啡有活性
12
吗啡的性质
（1） 化学性质
3位有酚羟基，呈弱酸性，易氧化； 6位醇羟基，中性，酸性条件下易脱水 醚桥键，中性，对酸不稳定，易失水 7，8位双键，易还原 17位的叔氮原子呈碱性；
－酸碱两性，临床上常用其盐酸盐
吗啡的性质
（2） 稳定性 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置 过程中，受光催化易被空气中的氧化变色，生成毒性大的 双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。
风湿性关节炎。过量服用导致肝坏死。
325 mg/片
对乙酰氨基酚
250 mg/片
125 mg/片
105 mg/片
200 mg/袋
325 mg/片
成年人一次不能超过10g，婴幼儿不推荐使用复合型感冒药。
水杨酸类
水杨酸
阿司匹林 Pka = 3.5
阿司匹林具有解热镇痛、抗炎、抗风湿作用，是风湿的首选药物 阿司匹林对胃黏膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔
-Cl
将水杨酸的羟基替换为氨基 用于治疗风湿性及类风湿性关节炎 胃肠道刺激，粒细胞缺乏症，血小板减少性紫癜，临床上的应用已大大减少
1,2-苯并噻嗪类药物
吡罗昔康
舒多昔康
美洛昔康
❖药物结构中含有烯醇羟基，不含羧基，但具有酸性，pKa 4~6， 较一般非甾体抗炎药，胃肠道刺激小 ❖研究表明，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1强，有一定 的选择性。
贝诺酯
贝诺酯口服对胃无刺激，老年人和儿童使用
二、非甾体抗炎药
非甾体抗炎药：主要用于风湿疾病的治疗
甾体抗炎药
作用机制
磷脂酶 磷脂 非甾体抗炎药
花生四烯酸（AA）
非甾体抗炎药
前列腺素（PGs） 血管扩张，血管通透性增加
12
吗啡的性质
（1） 化学性质
3位有酚羟基，呈弱酸性，易氧化； 6位醇羟基，中性，酸性条件下易脱水 醚桥键，中性，对酸不稳定，易失水 7，8位双键，易还原 17位的叔氮原子呈碱性；
－酸碱两性，临床上常用其盐酸盐
吗啡的性质
（2） 稳定性 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置 过程中，受光催化易被空气中的氧化变色，生成毒性大的 双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。
风湿性关节炎。过量服用导致肝坏死。
325 mg/片
对乙酰氨基酚
250 mg/片
125 mg/片
105 mg/片
200 mg/袋
325 mg/片
成年人一次不能超过10g，婴幼儿不推荐使用复合型感冒药。
水杨酸类
水杨酸
阿司匹林 Pka = 3.5
阿司匹林具有解热镇痛、抗炎、抗风湿作用，是风湿的首选药物 阿司匹林对胃黏膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔
-Cl
将水杨酸的羟基替换为氨基 用于治疗风湿性及类风湿性关节炎 胃肠道刺激，粒细胞缺乏症，血小板减少性紫癜，临床上的应用已大大减少
1,2-苯并噻嗪类药物
吡罗昔康
舒多昔康
美洛昔康
❖药物结构中含有烯醇羟基，不含羧基，但具有酸性，pKa 4~6， 较一般非甾体抗炎药，胃肠道刺激小 ❖研究表明，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1强，有一定 的选择性。
贝诺酯
贝诺酯口服对胃无刺激，老年人和儿童使用
二、非甾体抗炎药
非甾体抗炎药：主要用于风湿疾病的治疗
甾体抗炎药
作用机制
磷脂酶 磷脂 非甾体抗炎药
花生四烯酸（AA）
非甾体抗炎药
前列腺素（PGs） 血管扩张，血管通透性增加
镇痛药和镇咳祛痰药—吗啡及其衍生物(药物化学课件)
3.本品水溶液在酸性条件下稳定，在中性或碱性下易被氧化，pH4时 最稳定。因此配制吗啡注射液时，用酸调整pH3-4，使用中性玻璃，并充 氮气，常加入亚硫酸氢钠等抗氧剂作稳定剂。
4.本品在酸性溶液中加热可脱水并发生分子重排反应，生成阿扑吗 啡。阿扑吗啡为多巴胺受体激动剂，对呕吐中枢有显著兴奋作用，临床 用作催吐剂。
H
O H OH
结构特点 ■部分氢化菲核（phenanthrene） ■五个环组成的刚性分子 ■整个分子呈T型
3、吗啡的其他半合成衍生物
基本结构
3位、6位和17位结构改造
药物名称
可待因(Codeine)
狄奥宁(Dionine)
6位氧化成酮，7、8位双键还 原；5、14位取代
海洛因(Heroin)
烯丙吗啡(Nalorphine) 双氢可待酮
R3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH2CH=CH2
-H
-H
-OH
典型药物
盐酸吗啡 Morphine Hydrochloride
CH3 N
H
两性
HO
H O H OH
, HCl , 3H2O
【化学性质】
1.吗啡具有酸碱两性，其17位的叔氮基团能与无机酸生成稳定的盐， 临床常用其盐酸盐。
2.吗啡及其盐类含有酚羟基，在光照下能被空气氧化，生成毒性较 大的双吗啡、N-氧化吗啡和微量甲胺等。故本品应避光、密闭保存。
(Hydrocodone) 双氢吗啡酮
(Hydreomorphone)
R1 -CH3 -CH2CH3 -COCH3
-H -CH3
-OH
羟考酮(Xycodone)
-CH3
纳洛酮(Naloxone)
=O
纳曲酮(Naltrexone)
4.本品在酸性溶液中加热可脱水并发生分子重排反应，生成阿扑吗 啡。阿扑吗啡为多巴胺受体激动剂，对呕吐中枢有显著兴奋作用，临床 用作催吐剂。
H
O H OH
结构特点 ■部分氢化菲核（phenanthrene） ■五个环组成的刚性分子 ■整个分子呈T型
3、吗啡的其他半合成衍生物
基本结构
3位、6位和17位结构改造
药物名称
可待因(Codeine)
狄奥宁(Dionine)
6位氧化成酮，7、8位双键还 原；5、14位取代
海洛因(Heroin)
烯丙吗啡(Nalorphine) 双氢可待酮
R3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH2CH=CH2
-H
-H
-OH
典型药物
盐酸吗啡 Morphine Hydrochloride
CH3 N
H
两性
HO
H O H OH
, HCl , 3H2O
【化学性质】
1.吗啡具有酸碱两性，其17位的叔氮基团能与无机酸生成稳定的盐， 临床常用其盐酸盐。
2.吗啡及其盐类含有酚羟基，在光照下能被空气氧化，生成毒性较 大的双吗啡、N-氧化吗啡和微量甲胺等。故本品应避光、密闭保存。
(Hydrocodone) 双氢吗啡酮
(Hydreomorphone)
R1 -CH3 -CH2CH3 -COCH3
-H -CH3
-OH
羟考酮(Xycodone)
-CH3
纳洛酮(Naloxone)
=O
纳曲酮(Naltrexone)
药物化学-镇痛药
阿片受体 激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛
镇痛活性 为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短
常用于分娩疼痛
对新生儿呼吸抑制作用影响较小
具有解痉作用 口服效果较吗啡好
枸橼酸芬太尼
1、化学名：N-[1-(2-苯乙基-4-哌啶基]- N苯基-丙酰胺枸橼酸盐。
O
C6-OH
C
双氢吗啡酮
C7 C8
C7 C8
双氢吗啡酮C3位甲醚化，得到双氢可待因酮，作用↑，成瘾 性↑
4）引入C14位羟基，作用↑。如双氢吗啡酮引入C14位 羟基，得到羟基吗啡酮，作用↑ ，成瘾性不增加。
5）N上甲基被取代：
被大基团取代
N上甲基
活性下降，苯乙基吗啡除外
被烯丙基取代 烯丙吗啡（部分激动剂）
造成惊厥 整个神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡
作用分类
来源分类
阿片受体激动剂
阿片生物碱类：吗啡
阿片受体部分激动剂 合成镇痛药：哌替啶
（混合型激动-拮抗剂） 半合成镇痛药：埃托啡
阿片受体拮抗剂
内源性阿片样肽类
1. 阿片及其阿片生物碱
阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥 物，含有20多种生物碱。如吗啡和可待因罂 粟碱。
无成瘾性
一、阿片生物碱类
盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）
结构特征： 1、五个环组成的刚性分子 2、两个羟基 3、一个叔胺 4、5个手性碳（5、6、9、13、14） 5、B/C环呈顺式。C/D环呈反式，C/E环呈顺式，
性质：1、酸碱两性
2、吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中， 受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒 性大的双吗啡或称伪吗啡
镇痛活性 为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短
常用于分娩疼痛
对新生儿呼吸抑制作用影响较小
具有解痉作用 口服效果较吗啡好
枸橼酸芬太尼
1、化学名：N-[1-(2-苯乙基-4-哌啶基]- N苯基-丙酰胺枸橼酸盐。
O
C6-OH
C
双氢吗啡酮
C7 C8
C7 C8
双氢吗啡酮C3位甲醚化，得到双氢可待因酮，作用↑，成瘾 性↑
4）引入C14位羟基，作用↑。如双氢吗啡酮引入C14位 羟基，得到羟基吗啡酮，作用↑ ，成瘾性不增加。
5）N上甲基被取代：
被大基团取代
N上甲基
活性下降，苯乙基吗啡除外
被烯丙基取代 烯丙吗啡（部分激动剂）
造成惊厥 整个神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡
作用分类
来源分类
阿片受体激动剂
阿片生物碱类：吗啡
阿片受体部分激动剂 合成镇痛药：哌替啶
（混合型激动-拮抗剂） 半合成镇痛药：埃托啡
阿片受体拮抗剂
内源性阿片样肽类
1. 阿片及其阿片生物碱
阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥 物，含有20多种生物碱。如吗啡和可待因罂 粟碱。
无成瘾性
一、阿片生物碱类
盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）
结构特征： 1、五个环组成的刚性分子 2、两个羟基 3、一个叔胺 4、5个手性碳（5、6、9、13、14） 5、B/C环呈顺式。C/D环呈反式，C/E环呈顺式，
性质：1、酸碱两性
2、吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中， 受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒 性大的双吗啡或称伪吗啡
药物化学-镇痛药
9.能与硝酸银试液作用生成浅黄色沉淀的药 物是：
A.盐酸吗啡 C.磷酸可待因 B.盐酸哌替啶 D.枸橼酸芬太尼
答案： C 10.盐酸哌替啶又名：
A.杜冷丁 B.冬眠灵 C.安定 D.大仑丁钠
答案： A
11.具有下面化学结构的药物是：
A.吗啡 B.可待因 C.依他尼酸 D.氢氯噻嗪 答案： B
填空题
特征结构:哌啶杂环，苯环，叔胺结构和酯键
[理化性质]
1.白色有结晶性粉末; 易溶于水或乙醇. 2.分子中虽具有酯键,但受苯基的空间位阻影响,水解的倾向很小, 故可制注射液供临床使用. 3.盐酸派替啶 + 甲醛硫酸试液 橙红色 4.盐酸派替啶 + Na2CO3 试液 析出油状物派替啶 5.盐酸派替啶的乙醇溶液 + 苦味酸的乙醇溶液 析出黄色沉淀 （含有叔胺结构）
[药理作用]
其镇痛作用约是吗啡的1/10，但起效快,成瘾性低,故临床上 已取代吗啡.
甲醛-硫酸 试剂显色反应 • 苯巴比妥 两液层界面产生玫瑰红色环 • 盐酸吗啡 紫堇色 • 盐酸派替啶 橙红色 • 磷酸可待因 红紫色
1.盐酸吗啡注射液放置过久，颜色变深，所 发生的化学反应是： A.氧化反应 B.加成反应 C.聚合反应 D.水解反应 答案： A 2.吗啡易被氧化，其氧化产物是： A.双吗啡 B.双吗啡和N-氧化吗啡 C.阿扑吗啡 D.N-氧化吗啡 答案： B
3／2
H 2O
H 3C
O
O
OH
以吗啡为原料经甲基化制备而成。
磷酸可待因有几个苯环？醇羟基？酚羟基？叔胺？
CH3 N
D B A E C H 3P O 4
3／2
H 2O
H 3C
O
O
药物化学中枢神经镇痛药
1、三点结合的受体模型
2、四点结合的受体模型
A 亲脂部位 B 负离子部位 C 凹槽 D 亲脂部位（适合芳环的平坦区）
D
A
C
埃托啡 PEO
B
三点结合的受体图象
受体 平坦的结构
202X
单击此处添加副标题内容
第二章 中枢神经镇痛药
汇报日期
药 物 化 学
镇痛药
对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物
不影响意识
不干扰神经冲动的传导
不影响触觉及听觉等
麻醉性镇痛药
本部分所述的镇痛药是作用在中枢神经系统的阿片受体上（第三脑室及导水管周围的灰质），作用强，对锐痛、钝痛均有效，由于有麻醉副作用，称麻醉性镇痛药（narcotic analgesics）。有别于后面所述的通过影响前列腺素的生物合成而起镇痛作用的解热性镇痛药（antipyretic analgesics）。 麻醉作用及成瘾性 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻）
是研究阿片受体的工具药物，可用于吗啡类中毒后的解救,解除呼吸抑制并使血压上升。
二、合成镇痛药
分类
哌啶类 哌替啶，芬太尼
氨基酮类（开链） 美沙酮，右丙氧芬
吗啡烃类 布托啡诺
苯吗喃类 喷他佐辛
其他 布桂嗪，曲马多ຫໍສະໝຸດ 开链 苯基吡啶 吗啡烃 吗啡喃
三点结合的受体图象
Models of the Opiod Receptor
－
a. 阴离子受点
b. 适合芳环的平坦区
c. 凹槽
①具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷，与受体表面的阴离子受点缔合。 ②具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过范德华力相互作用。 ③烃基链部分（吗啡结构中C15／C16）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应
2、四点结合的受体模型
A 亲脂部位 B 负离子部位 C 凹槽 D 亲脂部位（适合芳环的平坦区）
D
A
C
埃托啡 PEO
B
三点结合的受体图象
受体 平坦的结构
202X
单击此处添加副标题内容
第二章 中枢神经镇痛药
汇报日期
药 物 化 学
镇痛药
对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物
不影响意识
不干扰神经冲动的传导
不影响触觉及听觉等
麻醉性镇痛药
本部分所述的镇痛药是作用在中枢神经系统的阿片受体上（第三脑室及导水管周围的灰质），作用强，对锐痛、钝痛均有效，由于有麻醉副作用，称麻醉性镇痛药（narcotic analgesics）。有别于后面所述的通过影响前列腺素的生物合成而起镇痛作用的解热性镇痛药（antipyretic analgesics）。 麻醉作用及成瘾性 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻）
是研究阿片受体的工具药物，可用于吗啡类中毒后的解救,解除呼吸抑制并使血压上升。
二、合成镇痛药
分类
哌啶类 哌替啶，芬太尼
氨基酮类（开链） 美沙酮，右丙氧芬
吗啡烃类 布托啡诺
苯吗喃类 喷他佐辛
其他 布桂嗪，曲马多ຫໍສະໝຸດ 开链 苯基吡啶 吗啡烃 吗啡喃
三点结合的受体图象
Models of the Opiod Receptor
－
a. 阴离子受点
b. 适合芳环的平坦区
c. 凹槽
①具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷，与受体表面的阴离子受点缔合。 ②具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过范德华力相互作用。 ③烃基链部分（吗啡结构中C15／C16）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应
《药物化学基础》第5章镇痛药
• 3．了解内源性镇痛物质和镇痛药的受体模 型及受体学说。
镇痛药
• 概念：又称麻醉性镇痛药
①作用于中枢神经系统； ②减轻或消除疼痛以及疼痛引起的 精 神紧张和烦躁不安等情绪 ③不影响意识及其他感觉
• 特点：多数药物反复使用可成瘾
使用中按麻醉药品实施特殊管理
第1节 吗啡及半合成衍生物
吗啡的来源：
罂粟科植物罂粟或白花罂 粟的浆果浓缩物即阿片
五、其他类镇痛药物
• 临床常用药物及结构类型
曲马多
布桂嗪
苯噻啶
第三节 内源性镇痛物
• 1973年在动物脑内发现了吗啡受体（阿片受体），有人推 测人和动物体内应有内源性阿片样物质作为阿片受体的天 然配基。
• 1974年从猪脑内提取、分离、纯化两种具有吗啡样镇痛作 用的五肽，统称为脑啡肽，即：H-酪-甘-甘-苯丙-亮来自OH酸碱两性还原性
与FeCl3反应
被铁氰化钾氧化与 FeCl3反应显蓝色
显蓝色
被空气氧化
鉴别
醚结构在酸性下分解 生成阿扑吗啡
使用中采取防稳定措施
• 吗啡在光照下被空气氧化，生成毒性较大 的伪吗啡（双吗啡，5-2）和N-氧化吗啡（ 5-3）的反应：
吗啡在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子 重排，生成阿扑吗啡（5-4）。阿扑吗啡被 稀硝酸氧化成邻醌化合物（5-5）的反应：
• 问题：
1.合成镇痛药的结构类型有哪些？各有何特点？
2.合成镇痛药与吗啡的化学结构、活性有何异同？
3.在可待因、哌替啶、喷他佐辛三种镇痛药物中，你会推 荐给患者使用哪种药物，为什么？
一、苯基哌啶类
• 代表药：盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride 结构与性质
苯环，与甲醛－硫酸 试液反应显橙红色
镇痛药
• 概念：又称麻醉性镇痛药
①作用于中枢神经系统； ②减轻或消除疼痛以及疼痛引起的 精 神紧张和烦躁不安等情绪 ③不影响意识及其他感觉
• 特点：多数药物反复使用可成瘾
使用中按麻醉药品实施特殊管理
第1节 吗啡及半合成衍生物
吗啡的来源：
罂粟科植物罂粟或白花罂 粟的浆果浓缩物即阿片
五、其他类镇痛药物
• 临床常用药物及结构类型
曲马多
布桂嗪
苯噻啶
第三节 内源性镇痛物
• 1973年在动物脑内发现了吗啡受体（阿片受体），有人推 测人和动物体内应有内源性阿片样物质作为阿片受体的天 然配基。
• 1974年从猪脑内提取、分离、纯化两种具有吗啡样镇痛作 用的五肽，统称为脑啡肽，即：H-酪-甘-甘-苯丙-亮来自OH酸碱两性还原性
与FeCl3反应
被铁氰化钾氧化与 FeCl3反应显蓝色
显蓝色
被空气氧化
鉴别
醚结构在酸性下分解 生成阿扑吗啡
使用中采取防稳定措施
• 吗啡在光照下被空气氧化，生成毒性较大 的伪吗啡（双吗啡，5-2）和N-氧化吗啡（ 5-3）的反应：
吗啡在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子 重排，生成阿扑吗啡（5-4）。阿扑吗啡被 稀硝酸氧化成邻醌化合物（5-5）的反应：
• 问题：
1.合成镇痛药的结构类型有哪些？各有何特点？
2.合成镇痛药与吗啡的化学结构、活性有何异同？
3.在可待因、哌替啶、喷他佐辛三种镇痛药物中，你会推 荐给患者使用哪种药物，为什么？
一、苯基哌啶类
• 代表药：盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride 结构与性质
苯环，与甲醛－硫酸 试液反应显橙红色
药物化学-解热镇痛药及抗炎药
丙磺舒
[化学结构式]
磺酰胺基
HOOC
SO2N
CH2CH2CH3 CH2CH2CH3
[理化性质]
1. 丙磺舒+ NaOH
加热共融 亚硫酸
[药理作用]
增加尿酸排泄而降低血中尿酸盐的浓度， 主要治疗慢性痛风，对急性痛风无效。
复习题
1.下列叙述与阿司匹林不符的是： A.为解热镇痛药 B.易溶解于水 C.微带醋酸味 D.具有抗炎作用 答案：B 2.对乙酰氨基酚具有重氮化偶合反应，是因 其结构中具有： A.酚羟基 B.酰胺基 C.潜在的芳香第一胺 D.苯基 答案： C
吲哚美辛 （消炎痛）
[化学结构式]
4
母核结构：吲哚杂环
3
H3C O
5
CH2COOH
2 7
6
N C O
1
CH3 CI
[理化性质]
1.几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液。 2.分子中含有酰胺键, 在光照或强酸或强碱条件下
水解(水解产物可被氧化成有色物质)。
双氯芬酸钠（扶他林，双氯灭痛）
抗炎、镇痛和解热作用很强。
COOH O司匹林）
[化学结构式]
COOH OH
COOH O C CH3 O
水杨酸
乙酰水杨酸
[理化性质]
1.本品为白色粉末;无臭或微带醋酸臭，微溶于水。 2.分子中含酯键,在干燥的空气中较稳定,遇潮湿的空 气则缓慢水解，生成水杨酸和醋酸.
注:水解后刺激性和毒性都增加。
[理化性质]
1.分子中含酰胺键, 可发生水解.(有潜在的芳伯氨基， 水解产物可发生重氮化偶合反应)
NH C O CH3
NH2
H2O
H
或 OH
药物化学第六章镇痛药物
hv
hv
O
N . HCl
N
O
4. 鉴别反应:
羰基位阻大,但叔胺可与生物碱沉 淀反应: 水溶液与苦味酸产生沉淀 ▪ 水溶液与甲基橙试液产生黄色沉淀
体内代谢
主要代谢途径: N-氧化、N-去甲基、苯环羟化、 羰基氧化、 羰基还原。
N O
O
N O HO
OH
N
O
OH
N
N
O
N O
N
H NH
OH
临床用途
吗啡类（麻醉性）镇痛药－联合国国际麻醉 药品管理局列为管制药物
药品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、 触等幻觉 （易被滥用）
用药后极短时间，可产生“毒瘾”（成瘾性） 大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整
个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡（呼 吸抑制）
按作用机制分类
吗啡类镇痛药与阿片受体作用 * 阿片受体激动剂 吗啡 美沙酮 * 阿片受体拮抗剂 纳洛酮 * 阿片受体部分激动剂 纳洛啡 * 阿片受体部分拮抗剂
阴离子结合部位
含有哌啶或类似哌啶的空间结构 与哌啶环相适应的空穴
设想中的吗啡受体的模式图象: 三点结合
X
阴离子结合部位
电荷中心 与哌啶环相适应的空穴
与芳香环相适应的平坦区
三点结合受体图象→四点结合、五点结 合….
激动剂→拮抗剂:
O H
O HO
结合位置
N a
拮抗剂结合位置
O H
O N e
HO
激动剂结合位置
镇痛药按来源分类
吗啡生物碱及其衍生物 合成镇痛药 内源性阿片样镇痛物质
一. 吗啡生物碱及其衍生物
阿片是罌粟科植物罌粟未成熟果实的浆汁,具 有镇痛止咳作用，为最早应用的镇痛药。
药物化学4解热镇痛、非甾体抗炎、镇痛药
阿司匹林的结构改造：
成盐：
O CH3CO
COOH AlOH
2
阿司匹林铝
在胃中几乎不分解，进入小肠才分解成两分子的乙 酰水杨酸，故对胃刺激性小，作用与阿司匹林相当。
成酰胺：
CONH22 OH
水杨酰胺
胃几乎无刺激性，镇痛作用是阿司匹林的7倍
成酯：
COO
O NHCCH33
OCCH33 O
扑炎痛（贝诺酯，Benorilate)
OC6H9O6
N COCH3 O
大剂量可引 起肝坏死。
非那西丁体内代谢：
O NHCCH33
HO C22H55O
O NHCCH33
扑热息痛
NH22
有毒性
OC22H55
O
C22H55O
NCCH33 OH
N-羟基非那西丁
致突变
第二节
非甾体抗炎药
Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs
在对抗疟药奎宁的结构改造 中偶然得到了具有解热镇痛 作用安替比林
1884年用于临床
CH33 N N
CH33
O
安替比林 （Antipyrine）
因其毒性较大，而未能在临床长期使用 但成为一个有效的先导化合物
对安替比林进行结构改造， 在环上引入二甲氨基，得到 氨基比林；
解热、镇痛作用持久，对胃 无刺激性，曾广泛用于临床。
一、非甾体抗炎药的发展
1. 炎症与抗炎治疗：
炎症是机体对感染的一种防御机制，
-主要表现为红肿，疼痛等
抗炎药物的作用： 治疗胶原组织疾病 –如风湿性关节炎 、类风湿性
关节炎 、红斑狼疮等疾病。
2. 解热镇痛药治疗
大学药学-药物化学-镇痛药-试题与答案(附详解)
药物化学第五节镇痛药一、A11、关于磷酸可待因作用叙述正确的是A、本品为弱的μ受体激动剂B、本品为强的μ受体激动剂C、镇痛作用比吗啡强D、临床上用于重度止痛E、适用于各种剧烈干咳的治疗，没有成瘾性2、关于磷酸可待因的叙述正确的是A、易溶于水，水溶液显碱性B、本品具有右旋性C、本品比吗啡稳定，但遇光变质D、主要在肾脏代谢E、属于合成镇痛药3、属麻醉药品应控制使用的镇咳药是A、氯哌斯汀(咳平)B、喷托维林(咳必清，维静宁)C、可待因D、右美沙芬E、苯佐那酯4、关于镇痛作用强弱排列顺序正确是A、美沙酮最强，哌替啶次之，吗啡最弱B、美沙酮最强，吗啡次之，哌替啶最弱C、吗啡最强，哌替啶次之，美沙酮最弱D、吗啡最强，美沙酮次之，哌替啶最弱E、哌替啶最强，吗啡次之，美沙酮最弱5、对盐酸哌替啶作用叙述正确的是A、本品为β受体激动剂B、本品为μ受体抑制剂C、镇痛作用为吗啡的10倍D、本品不能透过胎盘E、主要用于创伤、术后和癌症晚期剧烈疼痛的治疗6、盐酸哌替啶体内代谢产物中有镇痛活性的是A、去甲哌替啶酸B、哌替啶酸C、去甲哌替啶D、去甲哌替啶碱E、羟基哌替7、结构中含有哌啶环结构的药物是A、哌替啶B、可待因C、氨苯蝶啶D、盐酸哌唑嗪E、阿托品8、对吗啡的构效关系叙述正确的是A、酚羟基醚化活性增加B、氮原子上引入不同取代基使激动作用增强C、双键被还原活性和成瘾性均降低D、叔胺是镇痛活性的关键基团E、羟基被烃化，活性及成瘾性均降低9、下列说法正确的是A、吗啡氧化生成阿扑吗啡B、伪吗啡对呕吐中枢有很强的兴奋作用C、阿扑吗啡为吗啡体内代谢产物D、吗啡为α受体强效激动剂E、吗啡体内代谢后，大部分以硫酸或葡萄糖醛酸结合物排出体外10、阿扑吗啡是A、吗啡的开环产物B、吗啡的还原产物C、吗啡的水解产物D、吗啡的重排产物E、吗啡的氧化产物11、关于吗啡性质叙述正确的是A、本品不溶于水，易溶于非极性溶剂B、具有旋光性，天然存在的吗啡为右旋体C、显酸碱两性D、吗啡结构稳定，不易被氧化E、吗啡为半合成镇痛药12、吗啡化学结构中影响镇痛活性的关键基团是A、6-醇羟基B、3-酚羟基C、7-8位双键D、17位的叔胺氮原子E、苯环13、盐酸吗啡易氧化的部位是A、酯键B、酚羟基C、苯环D、叔氮原子E、芳伯氨基14、吗啡经体内代谢，生成的活性小，毒性大的产物是A、去甲吗啡B、伪吗啡C、双吗啡D、阿朴吗啡E、可待因15、下列吗啡的叙述不正确的是A、结构中含有酚羟基和叔氮原子，显酸碱两性B、吗啡为α受体强效激动剂C、结构中含有酚羟基，性质不稳定D、连续使用可成瘾，产生耐受性和依赖性E、吗啡体内代谢后，大部分在体内与硫酸或葡萄糖醛酸结合后随尿排出16、盐酸吗啡性质不稳定，容易被氧化是由于结构中含有A、酰胺键B、芳伯氨基C、酚羟基D、羧基E、哌嗪基17、关于吗啡的理化性质，下列叙述不正确的是A、属于酸碱两性化合物B、天然吗啡是右旋体C、结构中含酚羟基，遇日光可氧化D、能溶于冷水，极易溶于沸水E、具有旋光性18、以下哪些与阿片受体模型相符A、一个适合芳环的平坦区B、有一个阳离子部位与药物的负电荷中心相结合C、有一个阳离子部位与药物的正电荷中心相结合D、有一个方向合适的凹槽与药物结构中的碳链相适应E、有一个方向合适的凹槽与药物结构中羟基链相适应19、镇痛药物按来源不同分类，不包括以下哪类A、天然生物碱类B、半合成镇痛药C、合成镇痛药D、内源性多肽类E、解热镇痛药20、具有羟基可与三氯化铁显色的药物是A、利多卡因B、普鲁卡因C、吗啡D、羟乙基淀粉E、二羟基茶碱二、B1、A.非甾体抗炎药B.合成镇痛药C.半合成镇痛药D.天然镇痛药E.抗痛风药<1> 、盐酸美沙酮属于A B C D E<2> 、盐酸哌替啶属于A B C D E<3> 、磷酸可待因属于A B C D E2、A.芬太尼B.吗啡C.美沙酮D.内啡肽E.可待因<1> 、属于天然生物碱的是A B C D E<2> 、属于内源性镇痛物质的是A B C D E答案部分一、A11、【正确答案】A【答案解析】本品为弱的μ受体激动剂，镇痛作用比吗啡弱。
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N CH3 O2 + HO O OH HO O O H HO (5-2) O O OH H3C N N CH3
N
CH3
HO
O (5-3)
OH
Hale Waihona Puke 9:46吗啡在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子 重排，生成阿扑吗啡（5-4）。阿扑吗啡被 稀硝酸氧化成邻醌化合物（5-5）的反应：
N CH3 HCl,H 3PO4 N CH3 H3CHN [O ]
19:46
• 案例5-1
如果你是一名药师，遇到了下面的情况：李某在建筑 工地上不小心被砸伤了，转院到你所在的医院，从受伤到 现在，原医院对李某使用吗啡镇痛已有4个多月。李某的 主治医生考虑长期使用吗啡，可能会导致药物的依赖性和 成瘾性，医生想更换镇痛药物，特向你提出咨询。 • 问题： 1.合成镇痛药的结构类型有哪些？各有何特点？ 2.合成镇痛药与吗啡的化学结构、活性有何异同？ 3.在可待因、哌替啶、喷他佐辛三种镇痛药物中，你会推 荐给患者使用哪种药物，为什么？
19:46
五、其他类镇痛药物
• 临床常用药物及结构类型
CH 3 N HO CH 3
N N O CH 3
S
N
OCH3
CH3 (5-25)
曲马多
布桂嗪
苯噻啶
19:46
第三节
内源性镇痛物
• 1973年在动物脑内发现了吗啡受体（阿片受体），有人推 测人和动物体内应有内源性阿片样物质作为阿片受体的天 然配基。 • 1974年从猪脑内提取、分离、纯化两种具有吗啡样镇痛作 用的五肽，统称为脑啡肽，即：
使酸性高锰酸 钾溶液褪色
酚羟基，遇三氯化铁 稀硫酸溶液呈黄色
三个手性碳原子，左 旋体的镇痛活性比右 旋体强，药用外消旋体
19:46
•
案例5-1 如果你是一名药师，遇到了下面的情况：李 某在建筑工地上不小心被砸伤了，转院到你所在 的医院，从受伤到现在，原医院对李某使用吗啡 镇痛已有4个多月。李某的主治医生考虑长期使用 吗啡，可能会导致药物的依赖性和成瘾性，医生 想更换镇痛药物，特向你提出咨询。 问题： 在吗啡、可待因、度冷丁、喷他佐辛四种镇 痛药物中，你会推荐给患者使用哪种药物，为什 么？
可与生物碱沉淀试剂反应
19:46
三、吗啡烃类
• 吗啡烃类为吗啡结构中去掉呋喃环，保留 其余四环的一类化合物。常见：
CH3 N
N OH
HO (5-19)
HO (5-20)
左啡诺
布托啡诺
19:46
四、苯吗喃类
• 代表药：喷他佐辛 Pentazocine CH 结构与性质
3
N CH3 CH3 HO
CH3
CH3 N H3PO4 1.5H2O
结构性质与吗啡比较：
H3CO
O
OH
药
名
结
构
化
学
性
质
甲醛硫酸试液 吗 啡 可待因 甲基吗啡 蓝紫色 红紫色
三氯化铁试液
不显色，与浓硫酸 溶液共热显蓝紫色
19:46
第 2节
• • • • •
吗啡的全合成代用品
化学结构类型及常用药物 ：
苯基哌啶类 ：哌替啶、芬太尼 氨基酮类 ：美沙酮 吗啡烃类 ：左啡诺 苯吗喃类 ：喷他佐辛 其他类 ：曲马多、布桂嗪
与甲醛硫酸反应 显蓝紫色 苯环
HO O OH N CH3
叔胺基 显碱性
常用其盐酸盐
酸碱两性 显酸性
酚羟基 还原性 与FeCl3反应 被铁氰化钾氧化与 FeCl3反应显蓝色 被空气氧化 显蓝色 鉴别
醚结构在酸性下分解 生成阿扑吗啡
使用中采取防稳定措施
19:46
• 吗啡在光照下被空气氧化，生成毒性较大 的伪吗啡（双吗啡，5-2）和N-氧化吗啡 （5-3）的反应：
H-酪-甘-甘-苯丙-亮-OH
亮氨酸脑啡肽（LE）
H-酪-甘-甘-苯丙-甲硫-OH
甲硫氨酸脑啡肽（ME）
• 继脑啡肽发现之后，又陆续发现了具有镇痛活性的内源性 物质20多种，如16肽的α-内啡肽，31肽的β-内啡肽等， 我们将这些内源性镇痛多肽统称为内啡肽。
吗 啡
罂粟科植物罂粟或白花罂 粟的浆果浓缩物即阿片
• 1804从阿片中提取分离得到纯品 • • • • •
吗啡； 1847年确定分子式； 1927年阐明化学结构； 1952年完成全合成； 1968年证明其绝对构型； 70年代后，揭示出其作用机制
19:46
一、 吗啡生物碱类
• 代表药：盐酸吗啡
结构 性质
19:46
第 5章
镇痛药
19:46
主要内容
• • • • • • • 第1节 吗啡及半合成衍生物 一、吗啡生物碱类 二、吗啡的半合成衍生物 第2节 吗啡的全合成代用品 一、全合成代用品结构类型 二、常用药物 第3节 内源性镇痛物
19:46
学习目标
• 1．掌握镇痛药的分类；盐酸吗啡、盐酸哌 替啶的化学结构、理化性质、作用特点。 • 2．理解磷酸可待因、枸橼酸芬太尼、喷他 佐辛的理化性质和作用特点。 • 3．了解内源性镇痛物质和镇痛药的受体模 型及受体学说。
19:46
一、苯基哌啶类
• 代表药：盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride 结构与性质 CH
3
N O O CH 3 HCl
苯环，与甲醛－硫酸 试液反应显橙红色 鉴别，与吗啡区别
酯键，苯基的电子 效应及空间位阻 影响水解性较小
19:46
一、苯基哌啶类
• 代表药：枸橼酸芬太尼 Fentanyl Citrate 结构与性质
NH N O O CH 3 HO O OH O OH OH O
甲醛硫酸试液橙红色
显枸橼酸盐的鉴别反应
19:46
二、氨基酮类
• 代表药：盐酸美沙酮 Methadone Hydrochloride 结构与性质
H 3C O H 3C N CH 3 CH 3
HCl
羰基位阻较大，不发 生一般羰基的反应
叔胺结构，具有较强碱性
19:46
镇痛药
• 概念：又称麻醉性镇痛药
①作用于中枢神经系统； ②减轻或消除疼痛以及疼痛引起的 精神紧张和烦躁不安等情绪 ③不影响意识及其他感觉 • 特点：多数药物反复使用可成瘾 使用中按麻醉药品实施特殊管理
19:46
第1节 吗啡及半合成衍生物
吗啡的来源：
N B D A HO C E O OH CH3
HO
O
OH
HO
OH (5-4)
O
O (5-5)
19:46
二、吗啡的半合成衍生物
• 常见结构类型：
N CH3
N CH 3
H3CO
O
OH
CH3CH2O
O
OH
可待因
N CH3
狄奥宁
CH3COO
O
OOCCH 3
海洛因
二氢埃托菲
19:46
二、吗啡的半合成衍生物
• 代表药：磷酸可待因 Codeine Phosphate
N
CH3
HO
O (5-3)
OH
Hale Waihona Puke 9:46吗啡在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子 重排，生成阿扑吗啡（5-4）。阿扑吗啡被 稀硝酸氧化成邻醌化合物（5-5）的反应：
N CH3 HCl,H 3PO4 N CH3 H3CHN [O ]
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• 案例5-1
如果你是一名药师，遇到了下面的情况：李某在建筑 工地上不小心被砸伤了，转院到你所在的医院，从受伤到 现在，原医院对李某使用吗啡镇痛已有4个多月。李某的 主治医生考虑长期使用吗啡，可能会导致药物的依赖性和 成瘾性，医生想更换镇痛药物，特向你提出咨询。 • 问题： 1.合成镇痛药的结构类型有哪些？各有何特点？ 2.合成镇痛药与吗啡的化学结构、活性有何异同？ 3.在可待因、哌替啶、喷他佐辛三种镇痛药物中，你会推 荐给患者使用哪种药物，为什么？
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五、其他类镇痛药物
• 临床常用药物及结构类型
CH 3 N HO CH 3
N N O CH 3
S
N
OCH3
CH3 (5-25)
曲马多
布桂嗪
苯噻啶
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第三节
内源性镇痛物
• 1973年在动物脑内发现了吗啡受体（阿片受体），有人推 测人和动物体内应有内源性阿片样物质作为阿片受体的天 然配基。 • 1974年从猪脑内提取、分离、纯化两种具有吗啡样镇痛作 用的五肽，统称为脑啡肽，即：
使酸性高锰酸 钾溶液褪色
酚羟基，遇三氯化铁 稀硫酸溶液呈黄色
三个手性碳原子，左 旋体的镇痛活性比右 旋体强，药用外消旋体
19:46
•
案例5-1 如果你是一名药师，遇到了下面的情况：李 某在建筑工地上不小心被砸伤了，转院到你所在 的医院，从受伤到现在，原医院对李某使用吗啡 镇痛已有4个多月。李某的主治医生考虑长期使用 吗啡，可能会导致药物的依赖性和成瘾性，医生 想更换镇痛药物，特向你提出咨询。 问题： 在吗啡、可待因、度冷丁、喷他佐辛四种镇 痛药物中，你会推荐给患者使用哪种药物，为什 么？
可与生物碱沉淀试剂反应
19:46
三、吗啡烃类
• 吗啡烃类为吗啡结构中去掉呋喃环，保留 其余四环的一类化合物。常见：
CH3 N
N OH
HO (5-19)
HO (5-20)
左啡诺
布托啡诺
19:46
四、苯吗喃类
• 代表药：喷他佐辛 Pentazocine CH 结构与性质
3
N CH3 CH3 HO
CH3
CH3 N H3PO4 1.5H2O
结构性质与吗啡比较：
H3CO
O
OH
药
名
结
构
化
学
性
质
甲醛硫酸试液 吗 啡 可待因 甲基吗啡 蓝紫色 红紫色
三氯化铁试液
不显色，与浓硫酸 溶液共热显蓝紫色
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第 2节
• • • • •
吗啡的全合成代用品
化学结构类型及常用药物 ：
苯基哌啶类 ：哌替啶、芬太尼 氨基酮类 ：美沙酮 吗啡烃类 ：左啡诺 苯吗喃类 ：喷他佐辛 其他类 ：曲马多、布桂嗪
与甲醛硫酸反应 显蓝紫色 苯环
HO O OH N CH3
叔胺基 显碱性
常用其盐酸盐
酸碱两性 显酸性
酚羟基 还原性 与FeCl3反应 被铁氰化钾氧化与 FeCl3反应显蓝色 被空气氧化 显蓝色 鉴别
醚结构在酸性下分解 生成阿扑吗啡
使用中采取防稳定措施
19:46
• 吗啡在光照下被空气氧化，生成毒性较大 的伪吗啡（双吗啡，5-2）和N-氧化吗啡 （5-3）的反应：
H-酪-甘-甘-苯丙-亮-OH
亮氨酸脑啡肽（LE）
H-酪-甘-甘-苯丙-甲硫-OH
甲硫氨酸脑啡肽（ME）
• 继脑啡肽发现之后，又陆续发现了具有镇痛活性的内源性 物质20多种，如16肽的α-内啡肽，31肽的β-内啡肽等， 我们将这些内源性镇痛多肽统称为内啡肽。
吗 啡
罂粟科植物罂粟或白花罂 粟的浆果浓缩物即阿片
• 1804从阿片中提取分离得到纯品 • • • • •
吗啡； 1847年确定分子式； 1927年阐明化学结构； 1952年完成全合成； 1968年证明其绝对构型； 70年代后，揭示出其作用机制
19:46
一、 吗啡生物碱类
• 代表药：盐酸吗啡
结构 性质
19:46
第 5章
镇痛药
19:46
主要内容
• • • • • • • 第1节 吗啡及半合成衍生物 一、吗啡生物碱类 二、吗啡的半合成衍生物 第2节 吗啡的全合成代用品 一、全合成代用品结构类型 二、常用药物 第3节 内源性镇痛物
19:46
学习目标
• 1．掌握镇痛药的分类；盐酸吗啡、盐酸哌 替啶的化学结构、理化性质、作用特点。 • 2．理解磷酸可待因、枸橼酸芬太尼、喷他 佐辛的理化性质和作用特点。 • 3．了解内源性镇痛物质和镇痛药的受体模 型及受体学说。
19:46
一、苯基哌啶类
• 代表药：盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride 结构与性质 CH
3
N O O CH 3 HCl
苯环，与甲醛－硫酸 试液反应显橙红色 鉴别，与吗啡区别
酯键，苯基的电子 效应及空间位阻 影响水解性较小
19:46
一、苯基哌啶类
• 代表药：枸橼酸芬太尼 Fentanyl Citrate 结构与性质
NH N O O CH 3 HO O OH O OH OH O
甲醛硫酸试液橙红色
显枸橼酸盐的鉴别反应
19:46
二、氨基酮类
• 代表药：盐酸美沙酮 Methadone Hydrochloride 结构与性质
H 3C O H 3C N CH 3 CH 3
HCl
羰基位阻较大，不发 生一般羰基的反应
叔胺结构，具有较强碱性
19:46
镇痛药
• 概念：又称麻醉性镇痛药
①作用于中枢神经系统； ②减轻或消除疼痛以及疼痛引起的 精神紧张和烦躁不安等情绪 ③不影响意识及其他感觉 • 特点：多数药物反复使用可成瘾 使用中按麻醉药品实施特殊管理
19:46
第1节 吗啡及半合成衍生物
吗啡的来源：
N B D A HO C E O OH CH3
HO
O
OH
HO
OH (5-4)
O
O (5-5)
19:46
二、吗啡的半合成衍生物
• 常见结构类型：
N CH3
N CH 3
H3CO
O
OH
CH3CH2O
O
OH
可待因
N CH3
狄奥宁
CH3COO
O
OOCCH 3
海洛因
二氢埃托菲
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二、吗啡的半合成衍生物
• 代表药：磷酸可待因 Codeine Phosphate