第十一章基于靶点结构的药物分子设计.ppt
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药物分子设计课件
粘膜给药：滴眼剂、滴鼻剂、 雾剂）
舌下片剂、口颊片剂、口腔 •固体类剂型（片剂）
膜剂）
6
药物研究发展史
From The Phenomenological Era To The Biochemical & Cellular Era ➢ 偶然发现：青霉素的发现
➢ 随机筛选：链霉素的发现
➢先导化合物优化：头孢菌素、青蒿素衍生物
化合物；
T = Toxicity 8-10年
优化先导化合物； 筛选最佳分子进入下一 阶段 4-5年
In silico In vitro (tissue or cell from animal or human) In vivo (animal, human)
80%-90% of potential drugs fail in the development phase (pre)clinical trials药物的剂型
Drug Formulation
➢按分散系统分： ➢按给药途径分：
•真溶液类剂型（溶液剂、糖浆剂、
•经胃肠道给药（口服：溶液 甘油剂、溶液性注射剂）
剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、 冲剂、散剂、胶囊剂、片剂； 直肠给药：灌肠剂、栓剂）
•胶体溶液类剂型（胶浆剂、涂膜剂）
Causes: ADMET , efficacy and side effects
10
Why do projects fail?
Reasons for the failure of 198 new chemical compounds (NCEs) in clinical development
(ADME)
Kennedy. DDT 1997, 2: 436-444
药物分子设计课件
靶标的确定
• 过去谈到药物设计研究的方法和途径时，往往仅提两后者。 而现今的新药设计与研究的起点，已经由过去的化学驱动 转变为生物学主导。一方面是由于后基因组时代陆续提供 丰富和新颖的靶标；另一方面是选择病种和靶标，除旨在 创制非盈利和社会公益性药物外，大都是为了市场的需求 和回收投入的经济因素。
• 人类基因组计划完成测序后，人们曾经乐观地认为，只要 是将与疾病相关的基因解析后，新药即可跟着研发上市。 事实证明，发现（Identification）可能成为药物的靶标是一 回事，证实（Validation）确为药物的靶标、而且能够开发 出新药则是另一回事。只有确证靶标后才能开始新药研究， 因此，靶标的确证是新药研究中众多新技术的推动力。
以磺胺类药物为代表，标志着药物开发进入了发展阶段。 20世纪60年代发生的“反应停”事件，警示着人们对新药安全性的 重视。加速了药物设计的发展。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
药物设计内容
•药物分子设计：以理性的构思和科学的策略方法， 构建具有预期药理活性的新化学实体（NCE）。
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药物发展
发现（discover）：以天然产物为主
药物发展 发展（develop）：以合成药物为主
设计（design）：QSAR、3D- QSAR设计、基于受
体、配体的设计
天然产物是生物体为保护自己和繁衍物种而产生的防御性或引诱性 的物质。一般认为防御和繁衍机制是多数次级代谢产物的主要作用。天然 产物往往与特异性受体有强结合作用，从而呈现较高药理活性。另一方面， 天然产物的化学结构比较复杂和独特。
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• 过去谈到药物设计研究的方法和途径时，往往仅提两后者。 而现今的新药设计与研究的起点，已经由过去的化学驱动 转变为生物学主导。一方面是由于后基因组时代陆续提供 丰富和新颖的靶标；另一方面是选择病种和靶标，除旨在 创制非盈利和社会公益性药物外，大都是为了市场的需求 和回收投入的经济因素。
• 人类基因组计划完成测序后，人们曾经乐观地认为，只要 是将与疾病相关的基因解析后，新药即可跟着研发上市。 事实证明，发现（Identification）可能成为药物的靶标是一 回事，证实（Validation）确为药物的靶标、而且能够开发 出新药则是另一回事。只有确证靶标后才能开始新药研究， 因此，靶标的确证是新药研究中众多新技术的推动力。
以磺胺类药物为代表，标志着药物开发进入了发展阶段。 20世纪60年代发生的“反应停”事件，警示着人们对新药安全性的 重视。加速了药物设计的发展。
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药物设计内容
•药物分子设计：以理性的构思和科学的策略方法， 构建具有预期药理活性的新化学实体（NCE）。
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药物发展
发现（discover）：以天然产物为主
药物发展 发展（develop）：以合成药物为主
设计（design）：QSAR、3D- QSAR设计、基于受
体、配体的设计
天然产物是生物体为保护自己和繁衍物种而产生的防御性或引诱性 的物质。一般认为防御和繁衍机制是多数次级代谢产物的主要作用。天然 产物往往与特异性受体有强结合作用，从而呈现较高药理活性。另一方面， 天然产物的化学结构比较复杂和独特。
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药物分子设计 ppt课件
先导化合物可以是天然生物活性物质，或已 知活性的药物或化合物结构中，提取出决定 生物活性的部分结构。
一、先导化合物的产生
1、天然生物活性物质——次级代谢产物
其产生的原因尚不清楚，但比较普遍的认识是，次级代 谢产物是生物体为保护自己和繁衍物种而产生的防御性 或引诱性的物质。
例如植物产生萜类物质以模拟昆虫激素，吸引昆虫帮 助授粉。
在合成这类联苯化合物中，发现中间体联苯双酯的保肝作 用强于五味子丙素。
在初期确定五味子丙素的结构时，误将甲氧基和亚甲二氧 基的相对位置定错，按照错误的结构合成的中间体经动物 试验表明其肝脏保护作用强于五昧子丙素。从而发现了具 有肝保护作用和降低转氨酶活性的联苯双酯。
二、先导化合物的优化
• 剖裂(dissection) • 拼合(association) • 局部修饰(local manipulation)
Sorangium cellulosum 纤维堆囊菌
Discodermolide 多羟基-δ-内酯类化合物。
Discodermia dissoluta
毒副作用
骨髓抑制、过敏反应、神经毒性、心脏毒性及消化道症状等
改进：
1、环糊精包合
疏水的内腔 亲水的外壁
2、水溶性高分子支载的紫杉醇前药 聚乙二醇PEG衍生物 聚甲基丙烯酸的共聚物
新药的研究现状：虽然有显著的进步，但研制的成功率 仍很低，就世界范围内统计，平均在7000个合成化合物 中，只有一个可达到开发的实用目的。
研究与开发新药的化学过程：
1、先导化合物的发现(1ead discovery)
2、先导化合物的优化(lead optimization)
先导化合物(1ead compound),或称原形物 (prototype)：具有某种生物活性的结构，但未必 是可实用的药物。
一、先导化合物的产生
1、天然生物活性物质——次级代谢产物
其产生的原因尚不清楚，但比较普遍的认识是，次级代 谢产物是生物体为保护自己和繁衍物种而产生的防御性 或引诱性的物质。
例如植物产生萜类物质以模拟昆虫激素，吸引昆虫帮 助授粉。
在合成这类联苯化合物中，发现中间体联苯双酯的保肝作 用强于五味子丙素。
在初期确定五味子丙素的结构时，误将甲氧基和亚甲二氧 基的相对位置定错，按照错误的结构合成的中间体经动物 试验表明其肝脏保护作用强于五昧子丙素。从而发现了具 有肝保护作用和降低转氨酶活性的联苯双酯。
二、先导化合物的优化
• 剖裂(dissection) • 拼合(association) • 局部修饰(local manipulation)
Sorangium cellulosum 纤维堆囊菌
Discodermolide 多羟基-δ-内酯类化合物。
Discodermia dissoluta
毒副作用
骨髓抑制、过敏反应、神经毒性、心脏毒性及消化道症状等
改进：
1、环糊精包合
疏水的内腔 亲水的外壁
2、水溶性高分子支载的紫杉醇前药 聚乙二醇PEG衍生物 聚甲基丙烯酸的共聚物
新药的研究现状：虽然有显著的进步，但研制的成功率 仍很低，就世界范围内统计，平均在7000个合成化合物 中，只有一个可达到开发的实用目的。
研究与开发新药的化学过程：
1、先导化合物的发现(1ead discovery)
2、先导化合物的优化(lead optimization)
先导化合物(1ead compound),或称原形物 (prototype)：具有某种生物活性的结构，但未必 是可实用的药物。
基于结构的药物分子设计
基于结构的药物分子设计基于结构的药物分子设计是指通过对药物分子的结构进行分析和优化，从而设计出更有效、更安全的药物分子的过程。
这种设计方法结合了药物化学、生物化学以及计算建模等相关学科的知识，能够有效地指导药物的设计和开发工作。
在基于结构的药物分子设计中，首先需要确定目标疾病的相关生物分子靶点。
这可以通过对疾病的病理生理机制的研究来确定。
然后，可以利用计算模拟方法预测药物分子和靶点之间的相互作用。
通过计算模拟，可以得到药物分子与靶点的亲和力、空间构型、结合位点等信息，从而指导进一步的药物设计工作。
在药物设计的过程中，可以采用多种策略来优化药物分子的性质。
一种常用的策略是结构修饰，即通过化学合成的手段对药物分子的结构进行改造，以增强其药效和选择性。
例如，可以改变药物分子的骨架结构、加入特定的官能团或者改变官能团的位置等。
另一种策略是虚拟筛选，即利用计算方法从化合物库中找到具有潜在活性的化合物。
虚拟筛选的方法包括分子对接、药效固体性质、分子动力学模拟等。
通过这些策略可以对药物分子的活性、选择性、药代动力学性质等进行优化。
基于结构的药物分子设计的优势在于可以提高药物开发的效率和成功率。
通过计算模拟和合理的化学修饰，可以快速筛选和设计出活性高、毒副作用小的化合物。
同时，这种方法也可以帮助科学家们深入了解药物分子与靶点之间的相互作用机制，进一步指导药物的有效使用。
此外，基于结构的药物分子设计还可以结合实验验证来进行优化。
实验验证可以通过化学合成合成设计的化合物，并进行生物活性、毒性等的实验测试。
通过实验验证，可以验证计算模拟的准确性，并对分子进行更详细的优化。
总之，基于结构的药物分子设计是一种高效、可行的药物设计方法。
通过结合计算模拟和药物化学，可以优化药物分子的结构、性质和活性，从而为新药的研发提供科学的指导和支持。
未来，基于结构的药物分子设计方法将会进一步发展和应用，为药物研发领域带来更多的创新和突破。
基于结构的药物设计ppt课件
2.4 CADD的基本理论和技术
36
利用计算机的计算、逻辑判断、图形显示等 功能进行合理药物设计。
特点： 由经典的定量构效关系发展为三维定量构效关系。 设计中浩繁的计算、数据的存储和处理、显示、预测
等，均由计算机来完成。
将药物-受体作用可视化。
37
病因和靶点的确认
化合物分析制备 分子模建
合后阻碍了内源性物质与受体结合，而导致 生物作用的抑制。
5
空间形状契合 形状互补
诱导契合* 通过各自的变构作用——形状互补
相互作用力契合 性质互补
6
异丙肾上腺素
肾上腺素
肾上腺素能激动α- 和β- 肾上腺素受体
而异丙肾上腺素仅能激动β-肾上腺素受体
7
β-OH的立体结构对活性影响显著，β-碳为R构型的肾上 腺素左旋体是β-碳为S构型的右旋体的12倍。
• 离子-偶极、偶极-偶极相互作用的例子通常见于羰基类化
合物。
24
结构性质 分子体积 电荷分布 立体结构
25
药物
药效基团 药动基团 毒性基团
26
指一系列生物活性分子所共有的、对药物活性起 决定作用的分子片段及其三维空间位置结构特征。
能被受体所识别、与受体受点结合起关键作用。 当与受体受点结合后，产生特定的生理活性。 具有类似结构的化合物往往有着相近的药理作用。
计算机辅助
38
指导有目的地开发新药， 减少盲目性和偶然性。
： 药效构象 药物分子与受体结合时所采取的
实际构象，并不一定采取它的优势构象，实际构 象为药效构象。
32
33
间接药物设计
直接药物设计
34
第二节 计算机辅助药物设计 Computer-Aided Drug Design
36
利用计算机的计算、逻辑判断、图形显示等 功能进行合理药物设计。
特点： 由经典的定量构效关系发展为三维定量构效关系。 设计中浩繁的计算、数据的存储和处理、显示、预测
等，均由计算机来完成。
将药物-受体作用可视化。
37
病因和靶点的确认
化合物分析制备 分子模建
合后阻碍了内源性物质与受体结合，而导致 生物作用的抑制。
5
空间形状契合 形状互补
诱导契合* 通过各自的变构作用——形状互补
相互作用力契合 性质互补
6
异丙肾上腺素
肾上腺素
肾上腺素能激动α- 和β- 肾上腺素受体
而异丙肾上腺素仅能激动β-肾上腺素受体
7
β-OH的立体结构对活性影响显著，β-碳为R构型的肾上 腺素左旋体是β-碳为S构型的右旋体的12倍。
• 离子-偶极、偶极-偶极相互作用的例子通常见于羰基类化
合物。
24
结构性质 分子体积 电荷分布 立体结构
25
药物
药效基团 药动基团 毒性基团
26
指一系列生物活性分子所共有的、对药物活性起 决定作用的分子片段及其三维空间位置结构特征。
能被受体所识别、与受体受点结合起关键作用。 当与受体受点结合后，产生特定的生理活性。 具有类似结构的化合物往往有着相近的药理作用。
计算机辅助
38
指导有目的地开发新药， 减少盲目性和偶然性。
： 药效构象 药物分子与受体结合时所采取的
实际构象，并不一定采取它的优势构象，实际构 象为药效构象。
32
33
间接药物设计
直接药物设计
34
第二节 计算机辅助药物设计 Computer-Aided Drug Design
基于靶点结构的药物设计的名词解释
基于靶点结构的药物设计的名词解释大家好，今天我们来聊聊一个非常有趣的话题：基于靶点结构的药物设计。
这个话题可是医学界的一大热门，因为它能够帮助我们更好地治疗疾病，让患者们过上更健康的生活。
那么，什么是靶点结构呢？简单来说，靶点就是我们想要攻击的目标，而结构则是这个目标的形状和组成。
所以，基于靶点结构的药物设计就是根据这个目标的结构特点，来设计出能够攻击它的药物。
我们来看看靶点结构的种类。
其实，靶点的种类非常多，比如蛋白质、核酸、细胞膜等等。
每种靶点都有自己的特点和结构，所以我们需要根据具体情况来选择合适的药物。
这就像是找对象一样，我们不能随便找一个人就结婚，得看看对方是否合适才行。
接下来，我们再来聊聊如何设计出能够攻击靶点的药物。
这可不是一件容易的事情，需要我们运用很多专业知识和技能。
我们需要了解靶点的结构特点，包括它的分子组成、空间结构等等。
然后，我们可以根据这些特点来设计出能够与靶子相互作用的药物分子。
这个过程就像是打游戏一样，我们需要找到敌人的弱点，才能轻松击败它。
当然了，设计出能够攻击靶点的药物并不是一件容易的事情。
有时候我们需要尝试很多次才能成功，这就像是找工作一样，可能要投很多简历才能找到一份满意的工作。
但是只要我们坚持不懈，相信总有一天会成功的。
我想说的是，基于靶点结构的药物设计虽然看起来很复杂，但其实它是一门非常有意义的学科。
通过它我们可以研发出更加精准、有效的药物，让患者们受益匪浅。
所以，如果你对这个话题感兴趣的话，不妨多了解一下相关知识，也许你会发现自己的兴趣所在呢！。
药物分子设计ppt课件
＜5个，氢的受体＜10个和Log P＜5〕中的两条，那么这个化合物在人体中 将很难被吸收。
• TPSA 用于预测化合物的拓扑极性外表积。 • Cytoxicity 预测化合物的细胞毒性。
Hyperchem
Mac, Windows hyperchem/
Hyperchem为您提供：图形界面、半阅历计算方法〔AM1，PM3 等〕、UHF、RHF和CI、密度泛函。可进展单点能、几何优化、分子 轨道分析、蒙特卡罗和分子力学计算、预测可见-紫外光谱。 功能 1.构造输入和对分子操作。 2.显示分子。 3.化学计算。用量子化学或经典势能曲面方法，进展单点、几何优化 和过渡态寻觅计算。可以进展的计算类型有：单点能、几何优化、计 算振动频率得到简正方式、过渡态寻觅、分子动力学模拟、Langevin 动力学模拟、Metropolis Monte Carlo模拟。支持的计算方法有：从头 计算、半阅历方法、分子力学、混合计算等。 4.可以用来研讨的分子特性有：同位素的相对稳定性、生成热、活化 能、原子电荷、HOMO-LUMO能隙、电离势、电子亲和力、偶极矩、 电子能级、MP2电子相关能、CI激发态能量、过渡态构造和能量、非 键相互作用能、UV-VIS吸收谱、IR吸收谱、同位素对振动的影响、对 构造特性的碰撞影响、团簇的稳定性。 5.支持用户定制的外部程序。
CHARMm
Unix/Linux /
CHARMm〔Chemistry at HARvard Macromolecular Mechanics〕 是一个被广泛成认并运用的分子动力学模拟程序，用于生物大分子 的模拟，包括能量最小化、分子动力学和蒙特卡罗模拟等。
CHARMm包含具有专家特点的规范最小化和分子动力学方法， 包括正那么方式计算、相关性分析、量子力学与分子力学相结合的 方法等。
• TPSA 用于预测化合物的拓扑极性外表积。 • Cytoxicity 预测化合物的细胞毒性。
Hyperchem
Mac, Windows hyperchem/
Hyperchem为您提供：图形界面、半阅历计算方法〔AM1，PM3 等〕、UHF、RHF和CI、密度泛函。可进展单点能、几何优化、分子 轨道分析、蒙特卡罗和分子力学计算、预测可见-紫外光谱。 功能 1.构造输入和对分子操作。 2.显示分子。 3.化学计算。用量子化学或经典势能曲面方法，进展单点、几何优化 和过渡态寻觅计算。可以进展的计算类型有：单点能、几何优化、计 算振动频率得到简正方式、过渡态寻觅、分子动力学模拟、Langevin 动力学模拟、Metropolis Monte Carlo模拟。支持的计算方法有：从头 计算、半阅历方法、分子力学、混合计算等。 4.可以用来研讨的分子特性有：同位素的相对稳定性、生成热、活化 能、原子电荷、HOMO-LUMO能隙、电离势、电子亲和力、偶极矩、 电子能级、MP2电子相关能、CI激发态能量、过渡态构造和能量、非 键相互作用能、UV-VIS吸收谱、IR吸收谱、同位素对振动的影响、对 构造特性的碰撞影响、团簇的稳定性。 5.支持用户定制的外部程序。
CHARMm
Unix/Linux /
CHARMm〔Chemistry at HARvard Macromolecular Mechanics〕 是一个被广泛成认并运用的分子动力学模拟程序，用于生物大分子 的模拟，包括能量最小化、分子动力学和蒙特卡罗模拟等。
CHARMm包含具有专家特点的规范最小化和分子动力学方法， 包括正那么方式计算、相关性分析、量子力学与分子力学相结合的 方法等。
药物设计学 11第十一章 基于片段的药物分子设计
36
二、片段连接与融合
1.1 基本原理
连接 与受体结合的相邻的两个片断经连接基 连接成活性强的较大分子
37
二、片段连接与融合
1.1 基本原理
融合 与受体结合的相互交盖或接近的两个片 断合并成活性强的较大分子
38
三、片段自组装
1.1 基本原理
分别结合在活性位点中相邻口袋的两个活性片 段含有可相互反应的基团，这两个片段可自发 地反应连接成为高活性的化合物。靶蛋白在整
候选药物 HTS 苗头物 药物
uM
nM
13
生物活性
第二节 活性片段的检测技术
一、磁共振技术
基本原理
配体与生物大分子结合后，许多NMR参数(化 学位移δ)会发生改变，通过检测并分析这些数
据，可以来判定配体是否与受体结合、结合的
强弱以及结合模式。
分类
检测配体的筛选 LDBS 检测受体的筛选 TDBS
14
1. 检测配体的筛选 LDBS
1.1 原理
弛豫时间长短与分子大小成反比，小分子化合
物的弛豫时间长，大分子靶蛋白的弛豫时间短。
当药物与靶蛋白结合后就变成大分子，弛豫时
间变短。 只要适度延迟回复能量检测时间，就可以做到
只检测到游离小分子药物，而检测不到大分子
靶蛋白及其与小分子化合物的复合物。
3.1 原理
I. 通过二维15N-HSQC谱中15N或1H的化学位移变化
来检测是否有小分子与靶蛋白结合。
II. 配体和蛋白结合常数可通过化学位移的变化和配
体浓度关系测得。 III. 筛选得到结合于靶分子活性位点亚区域的低亲和
性配体，将这些配体连接可以得到具有较高亲和
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折叠识别（fold recognition）
• 当目标蛋白质找不到已知结构的蛋白质作模板时，可 以采用蛋白质折叠识别方法进行三维结构预测。
• 折叠识别法就是总结出已知的蛋白质结构模式作为目 标蛋白质进行匹配的模式，然后经过现有的数据库的 观察，总结出可以区分正误结构的平均势函数作为判 别标准，来选择最佳的匹配方式。
• 代表性的活性位点分析方法的软件有GRID、MCSS和 HINT等相关程序。
GRID
• GRID程序由Goodford研究小组开发，其基本原理是将 靶点蛋白的活性部位划分为有规则的网格，应用分子力 场的方法计算探针分子（水分子或甲基等）在不同的格 点上与受体活性部位的相互作用能，以此解析探针分子 与靶点活性部位的相互作用情况，发现最佳作用位点。
序列比对
• 序列比对是同源模建的关键，大多数的序列比对方法 都是以目标蛋白质和模板蛋白质序列之间的相似性为 基础的，其准确性可以通过进行多序列比对得到提高。 目前常用的序列比对程序有FASTA和BLAST等。许多 药物设计软件公司也开发了同源模建法预测蛋白的软 件模块，如Tripos公司的Composer、Accelyrs公司的 Homology等。
药物设计学
第十一章 基于靶点结构的
药物分子设药物设计、全新药物设计、计算机 虚拟筛选、基于片段药物设计的基本概念。
2. 熟悉蛋白质三维结构预测法、分子对接方法及分类、基 于片段药物设计的基本思路、基于片段药物设计的优点； 片段筛选的主要检测技术；片段优化的常用方法。
基于配体结构的药物设计
• 是从研究一系列药物分子对同一受体的活性出发， 比较它们的结构变化与生物活性之间的关系，找到 对该受体能发生结合并产生活性的最普遍的结构因 素，并根据此结构特征设计新的药物分子。
以靶点结构为主的药物设计可分为三大类
• 全新药物设计：根据靶点活性位点构建配体 • 分子对接：以靶点结构来搜寻配体 • 基于片段的药物设计：根据靶点活性位置来构建配
• 蛋白质结构的测定速度却远远落后于基因组测序和氨 基酸序列的测定速度，无法满足蛋白组学及其相关的 学科需要。
同源模建的主要步骤 （1）目标序列与模板序列的比对； （2）根据同源蛋白的多重序列比对结果，确定同源蛋
白的结构保守区以及相应的框架结构； （3）目标蛋白质结构保守区的主链建模； （4）目标蛋白质结构变异区的主链建模； （5）侧链的安装和优化； （6）对模建结构进行优化和评估。
• 应用GRID程序研究流感病毒的重要靶点神经氨酸酶时， 以氨为探针分子搜寻神经氨酸酶结合位点时发现用胍基 取代抑制剂Neu5Ac2en的4-羟基，得到的化合物扎那米 韦（zanamivir）活性大为提高，现已作为抗A型感冒病 毒药物上市。
MCSS
• MCSS是Karplus课题组发展的一种活性位点分析方 法，其基本思路与GRID方法相似，但处理方式更为 细致、深入。例如GRID方法中仅考虑探针和蛋白质 的非键相互作用，而MCSS法进一步包括了探子分子 片段的构象能；GRID计算采用系统搜索法将探针分 子片段依次放在每个格点上，而MCSS法将探针分子 以多拷贝形式放置在活性口袋中，利用蒙特卡罗模拟 结合分子力学进行优化来寻找最佳作用位点。
活性位点的分析方法
• 通过探针来探测简单的分子或碎片如何能够与生物大 分子的活性位点很好地结合。用于分析的探针可以是 一些简单的分子或碎片，例如水或苯环作为探针，通 过分析它们与活性位点的相互作用情况，可以找到这 些分子或碎片在活性部位中的可能结合位置。
• 活性位点分析法通常不能直接产生完整的配体分子，但 它得到的有关靶点结合的信息对后面的全新药物设计和 分子对接等都有很好的指导意义。
• Adlington等应用MCSS对前列腺特异性免疫抗原 （PSA）的活性位点进行了详细分析，以此对已有的 PSA抑制剂进行结构优化，从而得到了迄今为止活性 最高的PSA抑制剂，其IC50为（226±10）nmol/L。
HINT
• HINT（hydrophobic interaction）是Kellogg等研究 的计算分子脂水分配系数及评价的程序，目前已商 业化并已有SYBYL和InsightⅡ下的版本。在SYBYL 最新版本中，HINT已作为一个正式模块推出，并能 够进一步计算和显示疏水场及两分子间的疏水相互 作用，并为CoMFA计算提供疏水场值。
3. 了解全新药物设计的常用方法、磁共振检测技术的分类 和原理；SAR-by-NMR的原理和应用；Tether和二次 Tether技术的原理；结晶筛选的研究流程。
基于靶点结构的药物设计
• 是指一般应用由X射线衍射、磁共振或分子模拟 （同源建模法等）提供的蛋白质结构信息，来辅助 设计具有生物活性的化合物的过程。
体片段
全新药物设计
靶点-配体复合物 晶体结构
结合位点 分析
配体设计 片段药物设计
配体合成
片段设计
配体设计
活性测试
数据库搜索 分子对接
购买少量 化合物
基于生物大分子靶点结构的药物设计方法
第一节 靶蛋白结构的预测
• 蛋白质结构与功能研究已成为后基因组时代最具挑战 性的研究课题。
• 当前测定蛋白质结构的主要方法仍然是X-射线晶体学 方法和多维核磁共振技术。
从头预测（de novo prediction）
• 蛋白质结构从头预测是一个尚未成熟的研究领域，但 发展潜力十分巨大。因为该方法不需要知道任何一个 目标序列的同源蛋白质，仅从蛋白质的一级结构预测 其高级结构，一旦从头预测的方法获得重大突破，将 有助于人们理解蛋白质折叠的过程，影响蛋白质结构 稳定性的因素等基本问题。
第二节 分子对接与虚拟筛选
一、分子对接
• 分子对接（molecular docking）是通过研究小分子配 体与靶点生物大分子相互作用，预测其结合模式和亲 和力，进而实现基于结构的药物设计的一种重要方法。 根据配体与靶点作用的“锁钥原理”，分子对接可以 有效地确定与靶受体活性部位空间和电性特征互补匹 配的小分子化合物。