案例CWES为原发灶不明转移癌患者提供全面的精准诊疗临床解决方案
结直肠癌原发灶与转移灶K-ras基因突变的比较分析
结直肠癌原发灶与转移灶K-ras基因突变的比较分析谭聪;倪淑娟;翁微微;黄丹;盛伟琪;廉朋【期刊名称】《中国癌症杂志》【年(卷),期】2013(000)010【摘要】Background and purpose:Metastatic colorectal cancer (mCRC) patients with K-ras mutation won’t benefit in the anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) treatments. Thus K-ras mutation analysis is mandatory before this treatment. There is controversy that K-ras mutation analysis should be performed on primaries or related metastases. The aim of our study was to evaluate the concordance of K-ras status between primary and related metastases tumors, thus investigate the validity and rigorousness of clinical K-ras testing. Methods:Seventy-six patients with confirmed mCRC treated in Fudan University Shanghai Cancer Center were enrolled. After DNA extraction and PCR amplification, tumor specimens with paired primary tumors and related metastatic sites were put into sequencing analysis. And the K-ras mutation status in exon 2 was assessed. Results: K-ras mutation was detected in 31 out of 76 primary tumours (40.8%) and also 40.8%of the metastatic sites. But discordance was found between primary tumor and metastasis in 15 cases (19.7%):8 primary tumors had a K-ras mutation with a wild-type metastasis, meanwhile 7 primary tumors were wild type with a K-ras-mutated metastasis. Conclusion:Our study indicated that quite a few mCRC cases have differentK-ras status between primary tumors and related metastatic sites, and it’s not very rigorous to choose the anti-EGFR treatments merely according to the primary tumor-K-ras mutation.Further study and consultation are needed on this problem.%背景与目的：K-ras基因突变是抗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor， EGFR)靶向治疗的重要负性预测因子。
科技创新助力肿瘤精准医学发展
科技创新助力肿瘤精准医学发展作者：潘锋张清涵来源：《中国医药科学》2021年第24期由國家血液系统疾病临床医学研究中心、苏州大学附属第一医院和江苏省血液研究所共同主办的“2021苏州血液学峰会”，2021年10月8日在苏州召开，全国人大常委会副委员长、中国科学院院士陈竺教授通过视频对本次峰会的召开表示热烈祝贺。
自2008年创办以来苏州血液学峰会迄今已成功举办13届，已成为全国众多血液学同道和血液学领域知名学者，分享学术前沿进展的平台和我国血液学领域的年度重要盛会。
中国工程院院士、北京大学医学部原主任詹启敏教授以“科技创新助力肿瘤精准医学发展”为题发表了主题演讲。
詹启敏院士强调，恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一，肿瘤成因复杂，是外界环境、个体生活习惯和个体基因组等多因素相互影响的结果。
精准医学近年来在肿瘤诊疗领域正在得到越来越多的应用，为肿瘤的预防、早期检测、诊断和治疗提供了新的策略和方法。
但精准医学发展仍面临巨大的挑战，需要通过科技创新不断突破生物样本库、大数据和法律法规这三个制约肿瘤精准医学发展的“瓶颈”问题，抢占医学科技创新制高点。
医学进步的两大特征詹启敏院士说，百年来医学发展一直紧跟科学发展的脚步，科技创新和学科交叉共同促进了现代医学的进步，科技创新与学科交叉是医学进步的两大特征。
1895年，德国实验物理学家伦琴发现了 X 射线，很快 X 射线被医学家用于临床，这是物理学发现在医学中最迅速的应用。
X 射线能较好地显示人体骨骼和体内病变，医生可以在没有切口的情况下观察到人体内部情况，医学诊断由此发生了革命性的变革。
此后，X 射线在理论和方法上都飞速发展，形成了一门综合学科并一直伴随临床诊断到今天。
1928年，英国细菌学家弗莱明偶然发现青霉素可以在短时间内将葡萄球菌全部杀死。
1935年，英国牛津大学生物化学家钱恩和物理学家弗罗里德培养分离、提纯和强化了青霉素，提高了青霉素的功效。
青霉素的发现和量产为千百万肺炎、脑膜炎、脓肿、败血症患者带来了生命的希望，成功救治了许多伤病员和感染性疾病患者。
原发灶不明的颈部转移癌诊疗思维(1)
原发灶不明的颈部转移癌诊疗思维(1)原发灶不明的颈部转移癌诊疗思维颈部转移癌是指癌细胞从原发肿瘤转移到颈部淋巴结或其他组织器官，其中60%-80%的颈部转移癌来自于上颈部或头颈部的原发肿瘤，例如口腔、喉咙、喉咙头部、甲状腺、鼻窦、鼻咽、食管和肺等位置。
然而，对于一部分颈部转移癌病人，原发灶却难以明确，这为临床的诊疗带来了一定的挑战。
一、病理学检查颈部转移癌病人首先需要进行颈部淋巴结活检，确定是否存在淋巴结转移病灶。
如果确诊转移癌，石蜡切片、免疫组织化学和原位杂交等病理学检查方法能够进一步鉴定转移癌的类型、分级和特异性标志物，以了解该肿瘤来源和是否存在其他部位的原发灶。
二、图像学检查颈部转移癌病人应进行头颈部的全身性影像学检查，包括颈部彩色多普勒超声、颈部CT、胸部X线、胸部CT、骨扫描和经颅血管成像。
这些检查能够确定是否存在其他转移病灶，也能发现并排除原发肿瘤来源于肝、胃等其他部位的可能性。
三、全身评估颈部转移癌病人应接受一系列全身评估，包括甲状腺功能检查、全身电解质和功能性检查、免疫学和风湿学检查等，以排除恶性淋巴瘤和其他转移疾病的可能性。
还需要了解患者的年龄、身体状况和病史。
如存在烟酒过量等危险因素，应积极加强干预措施。
四、治疗策略对于颈部转移癌病人中原发灶不明者，治疗策略则需要根据患者的状态、转移病灶的位置和数量、患者的治疗意愿等因素进行综合考虑。
通常包括手术、放射治疗和化疗等综合治疗。
个体化治疗，根据患者情况进行最佳的治疗方案选择。
总之，颈部转移癌原发灶不明的病人需要进行病理学、影像学和全身评估等多方位的检查取证。
治疗方案需要个体化，结合多种治疗手段进行包括术后、放化疗等多方位的综合治疗，提高患者生活质量和疗效。
原发灶不明肿瘤的诊断技术现状及进展
doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2023.23.0770原发灶不明肿瘤的诊断技术现状及进展戚鹏1,2，孙益丰3,4，徐清华4,5，周晓燕1,2Current Status and Progress of Diagnostic Techniques for Cancer of Unknown Primary QI Peng 1,2, SUN Yifeng 3,4, XU Qinghua 4,5, ZHOU Xiaoyan 1,21. Department of Pathology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai 200032, China;2. Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China;3. Shanghai Key Laboratory of Medical Epigenetics, Institutes of Biomedical Sciences, Fudan University, Shanghai 200032, China;4. Canhelp Genomics Co., Ltd., Hangzhou 311100, China;5. Xuzhou Engineering Research Center of Medical Genetics and Transformation, Department of Genetics, Xuzhou Medical University, Xuzhou 221004, China CorrespondingAuthor:ZHOUXiaoyan,E-mail:135****************戚鹏 医学博士，副研究员，中华医学会病理学分会技术学组委员，中国研究型医院学会超微与分子病理专业委员会技术组委员，中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会技术学组成员。
202X年原发灶不明颈部转移癌讲座
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预后(yùhòu)
3年生存率 40~60% 5年生存率79%，8年生产率67%
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谢谢 ！ (xiè xie) 第二十三页，共二十四页。
内容(nèiróng)总结
原发灶不明的颈部转移癌。发病率：占头颈部转移癌3％～8％。第I区 （level I）包括颏下区及颌下区淋巴结。第IV区（level IV）为颈内静脉淋巴结下 组，从肩胛舌骨肌到锁骨上。咽后淋巴结转移最常见是鼻咽癌，其次是咽壁和 软腭肿瘤。如果怀疑扁桃体病变，应作扁桃体切除手术。国外有报道(bàodào)颈 部转移性鳞癌常规作扁桃体切除术发现26％的隐性扁桃体癌。5年生存率79%， 8年生产率67%。谢谢
颈部(jǐnɡ bù)转移癌大约80％来源于头颈部原发肿瘤，
尤其是上、中颈部淋巴结转移更多见于颌面部原发性 肿瘤。
典型的淋巴结转移是向同侧颈部引流，但是软腭、
扁桃体、舌根、咽后壁，尤其是鼻咽病变常向双侧颈部 引流。
声带、鼻窦和中耳淋巴引流很少或无淋巴管网。
上颈深后组淋巴结主要引流口咽、鼻咽病变，而口腔、 喉或下咽病变很少有此处转移。
鼻腔和鼻窦肿瘤除鳞癌以外，还常见各种小涎腺肿瘤。
转移性腺癌若位于中上颈部，除考虑来源于涎腺、 甲状腺或甲状旁腺外，还要考虑来源于锁骨水平以 下的原发病变。
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淋巴结转移 规律 (zhuǎnyí)
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颈部 淋巴结分区 (jǐnɡ bù)
第I区（level I）包括颏下区及颌下区淋巴结。 第 II 区（level II）为颈内静脉淋巴结上组，即
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ESMO 指南：原发灶不明肿瘤的诊疗
ESMO 指南：原发灶不明肿瘤的诊疗原发灶不明癌症（cancers of unknown primary site，CUPs）是一类转移性肿瘤的统称，该类肿瘤无法通过常规诊断方法确定原发性癌灶的位置。
原发性不明癌症约占所有恶性肿瘤的 3%~5%。
目前尚未发现该类型肿瘤所共有的生物学特征。
不过，最新证据已经表明：即使在原发性肿瘤静息的情况下，肿瘤细胞本身的转移性特质、循环肿瘤细胞的位置特异性转化、转移部位的致癌性诱导等多种因素均可能促使肿瘤的转移性扩散。
诊断原发灶不明癌症的诊断需要借助病理学评估。
根据病理学特征，可以讲原发灶不明癌症分类为：（1）高度和中度分化腺癌、（2）低度分化癌（包括低度分化腺癌）、（3）鳞状细胞癌、（4）未分化肿瘤、（5）神经内分泌分化性癌。
免疫组织化学主要用于确定原发灶不明癌症的起源组织、排除化疗敏感性和可治愈性肿瘤（例如淋巴瘤和生殖细胞肿瘤）肿瘤标记物检查：某些生殖细胞肿瘤会分泌特殊的胎儿蛋白（α-fetoprotein, AFP）、人类绒毛膜性腺激素（β-human chorionic gonadotropin, β-HCG），可做为诊断及治疗的参考依据，同时也是完成治疗后追踪的重要检查之一。
（图 1）。
如果检查结果确诊是癌或腺癌，建议男性患者进行前列腺特异性抗原（PSA）免疫学染色或伴有腋窝淋巴结转移女性患者进行雌激素和孕激素受体免疫学染色，以排除激素敏感性肿瘤并进行特殊治疗。
角蛋白（keratins）CK7 和 CK20 染色可能会提供原发性癌灶的位置信息，嗜铬粒蛋白 A CgA （chromogranin A）和突触小泡蛋白（synaptophysin）染色主要用于判断神经内分泌分化（表 1）。
CK7，卵巢、肺和乳腺癌阳性，胃结肠、前列腺阴性。
CK20，用于胃肠道腺癌、卵巢黏液性癌阳性。
鳞癌、乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌和卵巢非黏液性肿瘤常阴性。
KI-67，(细胞增殖标志指数)数值越高，肿瘤增殖越快，恶性程度越高。
转移灶有创意的病例分享题目
转移灶有创意的病例分享题目摘要：1.引言：创意病例分享的重要性2.什么是转移灶3.转移灶的诊断和治疗4.创意病例分享的实际应用5.总结：转移灶的创意病例分享对医学发展的贡献正文：【引言】在医学领域，病例分享是一种重要的学术交流方式。
通过分享病例，医生们可以相互学习，提高诊断和治疗水平。
尤其是转移灶这种复杂多变的病症，更需要医生们通过创意病例分享来提高认识和处理能力。
本文将从转移灶的定义、诊断和治疗等方面进行介绍，并通过实际案例分享来展示其创意性和实用性。
【什么是转移灶】转移灶是指恶性肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴、血管或体腔，迁移到其他部位继续生长和繁殖形成的新生物。
转移灶的形成是恶性肿瘤进展的重要标志，也是癌症死亡的主要原因之一。
【转移灶的诊断和治疗】转移灶的诊断依靠影像学检查、组织学检查等方法。
治疗方法主要包括手术切除、化疗、放疗、靶向治疗等。
治疗方案的选择需要综合考虑原发病灶的类型、大小、分布和患者的身体状况等因素。
【创意病例分享的实际应用】以下是一个转移灶的创意病例分享：患者，男性，56 岁，因右侧股骨疼痛入院。
经过检查发现，患者右侧股骨有一处转移灶。
通过详细询问病史，发现患者曾患有肺癌，经过手术治疗和化疗后，原发病灶已经得到控制。
医生们考虑到患者身体状况较弱，决定采用微创手术切除股骨转移灶，术后辅以化疗和靶向治疗。
经过综合治疗，患者病情得到缓解，生活质量得到改善。
【总结】通过以上案例分享，我们可以看到转移灶的诊断和治疗需要综合考虑多种因素，治疗方案的选择需要充分考虑患者的个体差异。
同时，创意病例分享对于提高医生们的诊断和治疗水平具有重要意义。
原发部位不明的转移癌12例分析
对我院收治 的仅有淋 巴结转移的原发部
原发部位 不明的转移癌是一种不 多见的癌
位不明转移癌 患者 １ 的诊 治情况进行 回顾性分析。结果 １ 患者 手术切除 包块病理 学检查 ：腺癌 ６例 ，未分化癌 ２例 ２例 症。原发癌被发现的机会并不高。原发部位不明的转移癌 患者 的生存 期是比较 长的，经过 治疗后 有相 当数 目的长期 生
存者。在临床上 只要符合原发 部位 不明的转移癌的诊 断条件 ，应根据 患者的情况尽早安排治疗。
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案例CWES为原发灶不明转移癌患者提供全面的精准诊疗临床解决方案引言：在肿瘤的临床治疗中转移恶性肿瘤找不到原发灶的情况不在少数，而能够提供肿瘤基因组系统全面信息的CWES可以在肿瘤治疗的全过程中为患者各阶段的需求提供解决方案、指导精准治疗，也是原发灶不明转移癌溯源的可靠方法之一。
原发灶不明转移癌在所有人类恶性肿瘤中仅占3-5%[1]，但由于目前每年新发的恶性肿瘤病例数量巨大，所以在临床中，这样的病例并不罕见。
造成这种原发灶无法溯源的原因有很多种，例如原发病灶已去除、肿瘤出现多器官的转移、原发病灶的病理特征不明确等等。
如果无法确定原发灶，将会给治疗带来一定的难度。
近日，领星也接待了这样一名无法确定原发灶的“脑肿瘤”患者。
案例详情王先生于今年7月中旬入院进行检查，在进行MRI检查时发现桥小脑角（CPA）区有疑似肿瘤信号。
随后，王先生又进行了一系列CT、增强MRI及头颅MR检查，影像学报告显示“考虑为脊索瘤，软骨来源肿瘤不能除外”。
主治医生迅速为王先生制定了手术方案，一周后，王先生在全麻下行经远外侧入路左侧斜坡肿瘤切除术。
术后病理回报显示，王先生脑部的肿瘤并非原发肿瘤，而是转移性癌。
由于肿瘤组织的病理特征不明显，病理科医生也无法给出明确的判断，只表示有一定的可能为“肝癌脑转移”。
该图片由rawpixel在Pixabay上发布那么，这种无法诊断原发部位的转移性肿瘤在临床治疗中会面临怎样的难题呢？在大多数情况下，对于转移性肿瘤的治疗来说，除了肿瘤的分期外，原发肿瘤所处的位置是影响化疗方案及辅助性治疗手段的选择的最重要影响因素之一。
例如，对于激素受体（HR）阳性的转移性乳腺癌来说，内分泌治疗是最主要的治疗手段，而对于有广泛内脏转移、需要迅速控制肿瘤负荷的患者来说，化疗才是首选治疗[2]。
同样的，化疗药物种类繁多，不同的癌症种类对于不同化疗药物的敏感程度也大不相同，只有“对症下药”才能事半功倍。
也就是说，像王先生这样患有原发灶不明转移癌的患者，后续的治疗选择将会受到极大的局限，一般只能进行经验化疗（通常为紫杉烷/铂或吉西他滨/铂方案），通常这类患者的预后也较为不乐观。
像王先生这样依靠常规的检测方法无法确定肿瘤的来源的患者，是否就束手无策了呢？若时间倒回到20年前，王先生的治疗选择很可能真的只有进行经验化疗。
但在基因检测广泛普及的现今，人类对肿瘤的机制研究也更为深入，通过基因检测来对转移性肿瘤溯源已不仅仅是一种设想，领星的临床全外显子组测序（CWES）就是其中一种可靠的方法。
看到这里，很多读者或许会疑惑CWES是什么？首先，我们需要知道的是，人类的基因包含外显子和内含子两部分。
现代研究表明，大约85%的致病基因突变位于仅占整个基因组1%的外显子区域，而绝大多数内含子部分的信息一般不具有临床指导价值[3]。
WES就是针对肿瘤组织基因组的外显子部分进行大规模测序的一种检测方法。
而领星的CWES则是在普通WES的基础上，增加临床级别的生物信息分析和解读，结合患者的病史、病理等临床信息，提供可选择的治疗方案，并对患者进行终身随访和持续的新药信息更新。
该图片由Arek Socha在Pixabay上发布通常，我们对CWES优势的认知一般都局限于用药伴随诊断方面，但实际上，CWES能够提供的肿瘤基因组信息极为庞大，这些肿瘤系统性信息还能够为肿瘤的来源、肿瘤的发生发展机制、肿瘤预后乃至家族遗传性等多种方面提供线索。
在面临后续治疗方案无从下手的困境时，王先生的家属及其主治医生基于对领星的信任为患者选择了领星的CWES产品，期望能够通过CWES检测为患者后续治疗方案的制定提供更多的指导，同时也期待CWES能够帮助找到转移肿瘤的来源。
领星迅速“响应”8月上旬，领星实验室团队在接到了王先生的全血及手术组织石蜡切片后迅速启动了检测项目，并在一周后为患者交付了一阶段的检测报告，包括PD-L1报告及针对国内已上市靶向药物的快速检测结果，为患者快速匹配靶向药物提供支持。
两周后，领星的生物信息及临床数据应用团队就迅速为患者出具了第二阶段的详细报告，提供了全面完整的基因变异谱和解读结果，进一步为患者提供免疫治疗药物的用药指导或是其他可能的临床治疗途径的匹配，具体结果如下：在患者的肿瘤中共检测到了301个体细胞突变，在领星数据库的实体瘤肿瘤突变负荷（TMB）分布中处于top 86.8%的位置，属于TMB高的肿瘤，为免疫治疗的正向指标。
患者TMB在肝癌人群中所处的相对位置（红线处）进一步将患者的突变进行归类和分析，我们能够得知，该患者的突变类型多数为错义突变，携带PIK3CA、FBXW7、NF2、RB1等肿瘤关键驱动基因，突变主要集中于PI3K通路，另外，涉及的通路还包括CDK周期通路、BRCAness通路、经典RTK通路等。
CWES所提供的肿瘤基因信息，可以为后续的靶向药物匹配及免疫治疗提供一定的提示，具体如下图所示：（点击查看大图）（点击查看大图）同时，领星个体化的分子肿瘤协作组(inividualmolecular tumor board，iMTB)使用了两种方法交互验证，为患者的肿瘤进行溯源，具体结果如下：KEGG通路聚类法我们将从CWES（检测约2.7万个基因）中检测到的301个突变在KEGG上进行通路聚类分析，在所得到的与突变基因相关性最高的前8条通路中我们可以看到，指向特定癌种的通路仅有1条，为肝细胞癌通路，如下图所示：在编号为hsa05255的通路中，共聚类到7个典型的肝癌基因，如下图所示：注：蓝色背景框表示该患者携带的突变基因尽管患者的肿瘤组织来源于脑部，但KEGG聚类分析的结果显示，患者的301个突变基因中有3个基因被聚类到脑胶质瘤通路（hsa05214）中，但这3个基因均为肝癌和脑肿瘤共有的突变基因，并不是在脑肿瘤中独有的突变基因，如下图所示：注：蓝色背景框表示该患者携带的突变基因突变指纹分析第二种方法则是对患者的突变基因根据碱基突变类型（也称突变指纹）进行归类和分析，通过突变指纹的癌种偏好性揭示患者的原发灶来源。
注：准确的突变指纹的富集需要大量的突变位点，一般panel的基因检测位点仅有几十至上百个，在这么小的检测范围内能检出的潜在变异位点数量远不能满足突变标签分析所需的数据量。
而我们通过CWES的全面检测，在王先生的肿瘤组织中检出了301个突变位点，足以进行突变指纹分析。
目前为止，研究人员已进行分类的突变指纹共有30种（在Cosmic网站中展示）。
将该患者的体细胞突变的突变特征与这30种突变指纹进行比对，得出相似度（similarity）数值在50%以上则可认为相似度偏高。
该患者的突变特征分布情况如下图所示：（点击查看大图）经比对，相似度在50%以上的突变指纹从高至低为Signature 5、12、3、26、16。
其中Signature 5、3和16在多种癌症样本中均有发现，在不同癌种间的特异性不高，而其余两类Signature12和16则为偏向肝癌的类型。
突变指纹含义来源于：/cosmic/signatures_v2领星的CWES详细报告显示，王先生有机会从mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂、PARP1抑制剂、免疫治疗或周期依赖性化疗方案中获益。
此外，两种突变基因分析方法的结果均指向王先生的原发病灶可能为肝癌，也证实了病理科医生的推测，为患者后续治疗方案的制定指明了方向。
方案制定王先生被确诊为“肝癌脑转移”后，肝脏内科为其进行了MDT会诊，结合CWES出具的肿瘤分子病理报告，主治医生最终为王先生初步拟定了“化疗联合免疫疗法”的治疗方案。
至此，王先生的故事就暂告一个段落了，但领星的使命将会持续进行。
为了给患者提供真正意义上的“全时全程”精准医疗临床支持服务，对于每一位信任领星的患者，领星的客户关系团队都将进行终身随访服务，及时为患者更新药物上市和临床试验开展情况，给予每位患者最大的信息支持。
领星CWES为患者提供“全时全程”精准医疗临床支持服务此外，领星还将对患者随访中采集到的影像学诊断、病程信息整理入库，形成每个患者个性化的时间线，为后续数据挖掘分析提供了长程、完整、干净的数据集，以便于医生进行患者管理，将更多的精力集中到患者的治疗中去。
领星自成立以来所有的努力都围绕着一个核心——帮助中国临床医生更好地治疗中国肿瘤患者。
因此，领星无论在技术还是产品服务的设定上都是以此为目的——把精准医疗的结果真正落实到临床，让肿瘤患者获益。
为了给患者提供最高质量标准的临床服务，领星已先后获得了CLIA和CAP的实验室资格认证，并连续多次高质量通过各项室间质评，检测水准受国际认可。
并且领星所做的努力不会止步于此，目前我们已经在实现“AI+医疗”的临床应用中迈出了积极的脚步，并在今年的世界人工智能大会上呈现了基于医疗场景的人工智能和数据库的一部分应用和服务。
希望未来可以深度挖掘AI技术在肿瘤诊疗过程中的应用，真正做到让患者获益，帮助医生提高效率，推进中国肿瘤精准治疗的发展。
参考文献：[1] PavlidisN, Fizazi K. Carcinoma of unknown primary (CUP)[J]. Critical reviews inoncology/hematology, 2009, 69(3): 271-278.[2] 李小梅, 焦顺昌, 王景文. 哈里森肿瘤学手冊[M]. 人民军医出版社, 2010.[3] Choi M, Scholl U I, Ji W, et al. Genetic diagnosis by whole exome capture and massively parallel DNA sequencing[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2009, 106(45): 19096-19101.关于领星。