不同来源间充质干细胞在骨性关节炎及软骨缺损治疗中应用的研究进展
Sox9促进间充质干细胞向软骨分化的研究进展
Sox9促进间充质干细胞向软骨分化的研究进展软骨损伤修复是目前临床治疗的难点之一，组织工程学的应用为解决这一难题提供了方向。
利用sox9基因转染给间充质干细胞（MSCs）使后者向软骨分化，而获得稳定的软骨细胞及软骨组织，为软骨损伤修复提供的丰富的软骨来源。
Sox9能激活软骨细胞外基质基因col2a1、col11a2、COMP、蛋白聚糖基因的轉录因子使其过表达，而胶原蛋白I、胶原蛋白II、蛋白聚糖、糖胺多糖等软骨组织特异性蛋白生成也增加。
sox9通过抑制Wnt/β-catenin通路及核心结合蛋白因子2的活性，增加甲状旁腺激素相关肽的表达，抑制软骨细胞过度生长及骨化，从而维持软骨形态及功能。
在sox9的机制研究中发现生长因子、sox5和sox6、机械应力、锌指蛋白145、MicroRNAs等参与sox9的表达及调控。
目前研究者主要利用病毒或非病毒载体系统将sox9基因转染给间充质干细胞，促进MSCs 向软骨分化来获得软骨来源。
在体外的动物实验中SOX9基因转染后的MSCs 发生了软骨细胞方向的分化，部分动物体内实验证实转染后的间充质干细胞形成了新的软骨组织。
这些实验结果提示sox9基因具有应用于软骨修复的组织工程的潜力及优势，是未来软骨工程学的发展方向之一。
标签：sox9基因；间充质干细胞；软骨；分化软骨组织具有高度分化、细胞含量少、营养供给少等特点。
软骨组织一旦发生损害，往往难以完全修复，故软骨损伤或缺失的修复成为临床治疗的难点之一。
目前临床上常用的治疗方式主要包括药物治疗及软骨自体移植，但往往只能达到缓解症状的目的[1]。
利用组织工程学方法修复软骨损伤成为目前研究热点之一。
间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是目前应用最为广泛的组织工程细胞。
它具有分化为骨、软骨、肌腱、脂肪等组织的多分化潜能，且取材方便，易于培养，自体移植无明显免疫排斥反应，因而被认为是组织工程理想的种子细胞[2，3]。
组织工程技术修复关节软骨缺损的研究进展
组织工程技术修复关节软骨缺损的研究进展作者：刘剑伟蒋卫平来源：《中国医学创新》2020年第17期【摘要】关节软骨缺损的再生修复是现代骨科临床面临的巨大挑战之一。
由于软骨组织的无血管性质，其再生或修复能力有限，因此需要适当的材料系统，在物理、机械、组织学和生物学方面重新调整天然软骨组织的功能，促进软骨再生。
目前包括基因治疗在内的组织工程技术正在成为软骨治疗的关键方法之一，并且为许多软骨创伤和疾病的治疗带来了新的曙光和更好的结果。
本文综述和总结了组织工程技术在治疗关节软骨缺损方面的研究进展。
【关键词】组织工程修复关节软骨缺损[Abstract] The regeneration and repair of articular cartilage defects is one of the great challenges faced by clinicians. Due to the vaseless nature of cartilage tissue， its ability to regenerate or repair is limited， and appropriate material systems are needed to facilitate cartilage regeneration by physically， mechanically， histologically， and biologically readjusting the function of natural cartilage tissue. At present， tissue engineering techniques including gene therapy are becoming one of the key methods of cartilage therapy and bringing new light and better results to the treatment of many cartilage injuries and diseases. This paper reviews the progress of tissue engineering in the treatment of articular cartilage defects.[Key words] Tissue engineering Repair Articular cartilage defectFirst-author’s address：Nanning Second People’s Hospital， Nanning 530031， Chinadoi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.17.041關节炎及外伤所致的软骨缺损常常导致关节疼痛，由于软骨组织本身的无血管特性，软骨缺损后常常难以自身修复，因此软骨缺损目前已成为临床治疗的难题之一[1]。
软骨再生医学的研究进展和应用前景
软骨再生医学的研究进展和应用前景随着现代医学的发展，软骨再生医学也得到了越来越多的重视。
软骨是人体内的一种重要的结缔组织，它具有缓冲和吸收冲击能力，起到了保护关节和骨骼的作用。
但是，由于软骨本身无法自我修复，软骨损伤往往很难完全复原，这就给患者带来了很大的痛苦和困扰。
在过去的几十年里，医学界一直在寻找一种有效的方法来修复受损的软骨。
近年来，随着干细胞和生物材料技术的不断发展，软骨再生医学的研究也取得了很大的进展。
这些新技术为软骨损伤的治疗和修复提供了更加可行的方法和选择。
下面我们就来看看这些新技术的研究进展和应用前景。
第一种技术：干细胞治疗干细胞治疗是一种利用干细胞培育和培养软骨组织的方法，它已经成为软骨再生医学领域的研究热点。
目前，已经有多项研究证明，在一定的生长条件下，干细胞可以转化为软骨细胞，这为软骨损伤的治疗和修复提供了新的希望。
干细胞治疗不仅可以帮助患者恢复软骨的功能，还可以更好地减少手术的风险和并发症。
与传统的治疗方法相比，干细胞治疗的优势在于可以自身分化成软骨细胞。
这种治疗方法虽然存在一些技术难题，但是它的应用前景是非常广阔的。
第二种技术：3D生物打印3D生物打印是一种新型的治疗方法，它可以通过将细胞和生物材料打印成所需的结构和形状来恢复受损的软骨。
一些研究表明，使用3D生物打印技术可以制造出具有高度相似性的软骨组织，这种组织可以用来修复由病毒感染、创伤或退化引起的软骨损伤。
这种技术的应用前景非常广泛，不仅可以用来治疗软骨损伤，还可以用来解决其他组织重建的问题。
相信随着技术的进一步发展，3D生物打印将在医学领域中发挥更加巨大的作用。
第三种技术：基因编辑基因编辑是一种新兴的技术，它可以通过人工方式对基因进行修改，从而对生物体的基因进行功能性削弱或强化。
在软骨再生医学领域，基因编辑技术可以帮助我们理解和改变与软骨再生相关的基因表达和功能。
基因编辑技术还可以用于提高软骨细胞的稳定性和活性，从而为修复受损软骨带来新的机会。
骨髓间充质干细胞在骨损伤治疗中的应用进展
许 多研 究都 表 明 ＭＳ ｓ 合 栽 体 后 的 成 骨 能 力 明 显 优 于 单 用 Ｃ 复 载 体 和 单 用 ＭＳ ｓ 目前 对 支 架 材 料 研 宄较 多的 主要 是 生 物 陶 Ｃ
骨折局部聚集数量 足够的 ＭＳ ｓ然 而， Ｃ， 尽管骨折 周围 内也存在
２ ＭＳ 的 生 物 学 特 性 Ｃｓ
瓷和 可降解高分子有机 材料等 。 ｒｄ ｒ Ｂｕ ｅ 等ｍ］ 将表面覆盖有 骨髓
ＭＳ ｓ 多孔 陶 瓷 支 架植 入 狗 股 骨 缺 损 处 ． 与 单 纯 植 入 陶 瓷 支 Ｃ 的 架相 比 ， 者 获得 更 好 的 效 果 。康 非 吾 等 Ｌ］ 人 骨 生物 衍 生 材 前 ｍ将
骨 化 形 式 ［： 骨 内成 骨和 膜 内成 骨 。 软 骨 内成 骨 先 由 间 充 质 ６软 ］
±３０ 个月 ， ，） 两组差异有显著性 （ Ｐ＜０ ５ ．） ０
３３ 运 用 Ｂ Ｃ 构 建骨组 织工程 骨 由于没 有细胞载 体 ， ＿ ＭＳ ｓ 单
干 细胞 （ ｓｎｈ ｍ ｌ ｔ ｅ ｓ Ｍ Ｃ ） 聚集并 分化 成软 骨细 ｍｅｅｃ ｙ ａ ｓ ｍ ｃｌ ， Ｓ ｓ ｅ ｌ 胞， 形成软 骨组 织 ， 然后 由骨 组 织取代 软 骨组 织 ， 最终 完 成骨
给 予 的 ＭＳ ｓ 以 迁 移 聚 集 到 骨 折 区域 的 血 肿 组 织 内 Ｃ 可
３２ 向骨折部位 直接注射 Ｂ ｃ 由于骨髓 ＭＳ ｓ 集方便 ． ． Ｍｓ Ｃ 采 具有流动性 ． 因此不 少学者采用局部骨髓 注射 的方法来治疗骨 缺损 周志玲等 ｌ 在临床 实践 中通过将 自体骨髓 Ｍ Ｃ 短期浓 １ ５ ］ Ｓｓ 缩分 离纯化 ， ｘ线透视下经皮向骨不连部位注射 ， 并行 简单 有效 的外 固定 ． 治疗骨不连取得 了良好 效果 在他们进行的 １０例骨 ４ 不连 治疗的 临床 实践观察 中， 自体 骨髓 ＭＳ ｓ Ｃ 移植组平均愈合
间充质干细胞治疗膝骨关节炎的临床研究进展
间充质干细胞治疗膝骨关节炎的临床研究进展2.天津博纳戈恩生物科技有限公司，天津 300042；摘要：膝骨关节炎是一种以退行性病理改变为基础的疾患，发病率随年龄增大而升高，因此常见于中老年人群。
目前通常的治疗手段是通过消除炎症或减轻疼痛来缓解症状，从而阻止和延缓疾病的发展，进而保护关节功能，以防功能丧失，然而现有的临床治疗方式远期效果大多并不理想。
近年来随着对间充质干细胞的研究逐步深入，人们发现其可促进软骨再生的特点，因而以间充质干细胞移植为主的治疗方法，在国内外逐渐兴起，并开始进入临床实验阶段。
本文将主要就间充质干细胞治疗膝骨关节炎的原理、以及相关临床研究进行汇总，并为膝骨关节炎相关的研究和间充质干细胞的应用提供参考。
关键词：膝骨关节炎；间充质干细胞；临床研究；自体；同种异体前言膝骨关节炎（Knee Osteoarthritis, KOA）是一种以退行性病理改变为基础的疾患，常见于中老年人群。
该疾病初期症状较轻，临床表现多为膝盖部位肿胀、酸痛、行动不适，坐立姿势改变时疼痛、弹响等，严重时出现活动受限、积液、关节畸形，不及时得到有效治疗病情可能发展为残疾[1]。
KOA常由长期姿势僵化、劳累、外伤、或其它关节退行性病变如软骨退化、半月板磨损等原因导致。
因此该病的治疗关键在于保护软骨，防止进一步受损，同时尽可能使其自我修复和再生。
但由于膝关节部位软骨组织无血管，因此软骨部位自我修复和再生的能力很差，且关节软骨缺损的再生方法很少[2]。
KOA一般采用综合治疗，包括病人教育，药物治疗，理疗或外科手术治疗，现有的治疗方式包括软骨保护剂硫酸氨基葡萄糖、透明质酸关节腔注射、中医针灸推拿、膝关节置换以及间充质干细胞治疗等，其远期效果大多并不理想，而近年来随着对间充质干细胞的研究逐步深入，人们发现其可促进软骨再生的特点，因而以间充质干细胞移植为主的治疗方法，在国内外逐渐兴起，并开始进入临床实验阶段。
本综述将主要就间充质干细胞治疗KOA的原理、以及相关临床研究进行汇总，并为KOA相关的研究和间充质干细胞的应用提供参考。
间充质干细胞在关节软骨缺损修复中的应用
组织工程与重建外科杂志
２０ ０ ８年 ８月
第 ４卷 第 ４期
Байду номын сангаас
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２ ３１ ・
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综 述 ・
间充质 干细 胞 在 关 节 软 骨 缺 损 修 复 中 的应 用
汪 洋 王 友
【 中图 分 类 号 】 Ｑ １、＋ ， ６ １ 【 献 标 识 码 】 Ｂ 【 ８ ３１ １Ｒ ８ 、 ３ 文 文章 编 号 】 １７ － ３４ ２ ０ ）０ － ２ １０ ６ ３ ０ ６ （０ ８－ ４ ０ ３ － ３
而 ， 骨 形 成 的程 度 却 存 在 支架 依 赖 性 １ Ｃ ｌｍａ 软 ９ ｏ ３ ｅ ｎ等Ｐ 究 发 。 研
现 ， ＭＳ ｓ 藻 酸 盐 支 架 上 产 生 的 硫 酸 化 Ｇ Ｇ 比 在 琼 脂 糖 Ｂ Ｃ 在 Ａ 凝胶支架上要多。迄今为止 ， 经有多种支架 结合含 Ｔ Ｆ １ 已 Ｇ 一３ 的 软 骨 培 养 基应 用 于 Ｂ Ｃ ＭＳ ｓ的软 骨 形 成 。在 体 内 实 验 中 ， 是 通过调控 Ｔ Ｆ １ Ｇ 一 ３的释 放 来 诱 导 软 骨 形 成 的 。３ ７℃ ，在 Ｐ Ｓ Ｂ 中 ．含 有 Ｔ Ｆ １ 的 藻 酸 盐 支 架 能 够 持 续 地 释 放 Ｔ Ｆ １ 达 Ｇ 一３ １ Ｇ 一 １ ３ ３ ５ｄ并 诱 导 软 骨 形 成 １ ９ １ 用 基 因疗 法 时 ， 有 Ｔ Ｆ １ 。采 含 Ｇ 一 ２基 因 ３ 的 Ｂ Ｃ 能 够 持 续 表 达 目的 基 因 ４周 以 上 ． 同时 可上 调 Ⅱ ＭＳ ｓ 型 胶 原 和 聚集 蛋 白 聚糖 的 表 达并 促 进软 骨基 质 的 合 成㈣。也 有 学 者 研 究 了 Ｂ Ｃ 在 不 带 有 生 长 因 子 的 支 架 上 （ Ａｌ 、 ＭＳ ｓ Ｈ ｌ ｌ １ Ｐ Ａ 、一 钙 磷 酸 盐 陶 瓷 支 架 【） Ｇ 旧 Ｂ 三 ｔ 向软 骨 细 胞 分 化 的 情 况 。 ｏ １
间充质干细胞治疗骨关节炎的研究进展与展望
·综述·间充质干细胞治疗骨关节炎的研究进展与展望贺曦吕红斌【摘要】骨关节炎是最常见的关节疾病之一，其病理呈现出关节软骨退变、软骨下骨重塑、关节间隙变窄及边缘骨赘增生的过程。
本文综述了近年来用于骨关节炎治疗的间充质干细胞（mesenchymalstem cells,MSCs）的来源及特性、动物实验及临床试验方面的进展，介绍了MSCs治疗骨关节炎及关节软骨缺损的优势，总结了目前MSCs治疗骨关节炎的现状及局限性，提示MSCs治疗骨关节炎是一项应用前景广阔的技术。
【关键词】骨关节炎；间充质干细胞；研究进展骨关节炎（osteoarthritis,OA）是最常见的关节疾病之一，其病程主要表现为关节软骨退变、软骨下骨重塑、关节间隙变窄以及边缘骨赘增生，并最终发展为关节功能障碍的过程［1］。
目前，OA是老年人中最常见的活动障碍原因之一，随着老年人口增多，OA的发病人数逐年上升。
然而，目前临床上关于OA的治疗却远远未取得令人满意的效果，对OA的干预主要是应用非甾体类抗炎药、激素等控制关节内炎症，减少疼痛，应用透明质酸［2⁃4］，进行康复性训练等。
这些保守治疗方式并不能修复关节软骨。
关节软骨作为一种无血管组织，其自身修复潜能低下［5］，关节镜下微骨折手术只适用于小到中型的软骨缺损，且其术后关节炎的控制并不理想，所修复的软骨也会在数年内退变［6］。
骨软骨移植虽然也能减轻疼痛，但远期效果并不理想［7，8］。
尽管自体骨软骨细胞移植或基质诱导骨软骨细胞移植可能获得较好的远期效果，但因其在培养过程中会加速细胞衰老和去分化，所以对于老年膝关节OA病人并不是常规建议的治疗方式［8，9］。
因此，鉴于供区损害、软骨细胞的去分化以及侵袭性操作等问题，对新的OA治疗方案的需求迫在眉睫。
干细胞治疗成为再生医学领域的热门。
从人体很多组织，包括骨髓、脂肪组织、脐带血、滑膜等都能分离出相当数量的间充质干细胞（mesenchymal stem cells,MSCs）［10］，这成为软骨组织工程学中最有希望的祖细胞来源，是治疗OA的热点。
不同来源的间充质干细胞治疗骨与软骨组织疾病的研究进展
不同来源的间充质干细胞治疗骨与软骨组织疾病的研究进展JIN Zhenxiong;TANG Dezhi;XIAO Yanhua【摘要】近年来,随着细胞和组织工程技术的发展,间充质干细胞广泛受到关注和研究,具有易分离获取、培养过程相对简单等优点,并且能够自我更新并分化成多种细胞类型,包括成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞等,是较为理想的种子细胞.在骨髓间充质干细胞大量的研究基础上,脂肪、骨骼肌、滑膜等多种不同来源的间充质干细胞也广泛应用在骨及软骨组织的体内研究和体外研究中.虽然间充质干细胞在基础性研究方面取得了飞跃进展,但在临床推广应用干细胞治疗上还面临着诸多问题,如对间充质干细胞的分化机理尚不明确,对其定向分化无法进行精确调控,且存在诸多限制骨和软骨再生的几个因素,很大程度上影响治疗的效果,故仍需进一步深入研究.【期刊名称】《中国骨质疏松杂志》【年(卷),期】2019(025)006【总页数】6页(P858-862,879)【关键词】间充质干细胞;骨;软骨;干细胞治疗;组织修复【作者】JIN Zhenxiong;TANG Dezhi;XIAO Yanhua【作者单位】;;【正文语种】中文【中图分类】R336现如今，组织工程技术在骨和软骨、血管、神经、皮肤、肌腱韧带等组织工程领域得到迅速发展。
干细胞(stem cell)是一种未充分分化、尚不成熟的细胞，具有自我复制、再生、更新、多向分化等能力的细胞。
正是因为它的多分化能力和再生潜力使其大量应用于干细胞研究和再生医学中［1］。
干细胞可分为胚胎干细胞和成体干细胞两大类，成体干细胞又可根据其特定组织来源分为造血干细胞、骨髓及脂肪间充质干细胞、脐血干细胞等。
其中以骨髓及脂肪间充质干细胞在骨科应用较为广泛。
随着年龄的增长，身体健康的下降或其他因素的影响，内在再生潜能下降时，需要在创新疗法方面取得新的进展，因此基于细胞的修复策略已成为有希望的治疗策略［2］。
在正常情况下，它们保持静止状态。
骨髓间充质干细胞成软骨分化机制研究进展
骨髓间充质干细胞成软骨分化机制研究进展张佳瑶同济大学口腔医学院·同济大学附属口腔医院修复科，上海牙组织修复与再生工程技术研究中心 200072刘玛丽浙江杭州师范大学 310000摘要：近年来，随着我国科技实力的不断增强，骨组织工程飞速发展，为骨修复带来了全新的期盼。
骨髓间充质干细胞是骨组织工程中的种子细胞，通过诱导骨髓间充质干细胞定向分化为软骨细胞能够有效治疗骨关节炎、软骨缺损等疾病，由于骨髓间充质干细胞在分化过程中不仅涉及众多信号通路，并且还会受到蛋白质、药物、RNA以及基因等多种因素的影响，因此，为进一步提升骨髓间充质干细胞在科学研究和临床中的应用效果，本篇文章将依据国内外的相关研究，对骨髓间充质干细胞成软骨分化机制的研究进展展开综述。
关键词：骨髓间充质干细胞；软骨细胞；分化机制引言：骨髓间充质干细胞是一种尚未分化充分的类中胚层细胞，具有多向分化潜能，能够在特定的条件下分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、心肌细胞以及神经元等[1-5]。
由于骨髓间充质干细胞取材方便、对身体损伤小并免疫原性相对较低，所以，它在组织工程学中的应用非常广泛，是骨组织工程中不可或缺的种子细胞。
近年来，随着我国人口老龄化的加剧，软骨病变、骨关节炎等疾病的发病率显著提升，对广大老年人群的机体健康和日常生活造成了严重的影响。
软骨组织主要由细胞外基质和软骨细胞共同组成，属于一种结缔组织，由于该组织内缺少血管和神经支配，一般无法自我再生，再加之软骨细胞的增殖能力也非常薄弱，所以，软骨损伤通常无法自我修复，如何有效治疗软骨相关疾病一直深受医学界的关注。
随着骨组织工程的高速发展，诱导骨髓间充质干细胞向软骨细胞分化在治疗软骨病变、骨关节炎等疾病中的优势作用日益凸显，但是，由于骨髓间充质干细胞成软骨在分化过程中很容易因发生肥大变性而生成纤维软骨，从而导致治疗陷入中断或者失败，故此，总结分析骨髓间充质干细胞成软骨分化机制的研究进展对于相关科学研究及临床治疗具有重要意义[6-10]。
β-TCP—HA—AC—BMSCs复合体修复兔膝关节骨、软骨缺损的实验研究
摘要 ： 目的 观察 磷酸 三钙 人工 骨 （ －Ｃ ）透 明质酸 （ Ａ） 脱 细胞 耳软 骨 （ ｃ）－ ３ １Ｔ Ｐ 一 Ｈ 一 Ａ 骨髓 问充质 干细 胞 （ Ｍ－ Ｂ
Ｓｓ复合体修复兔 膝关节 骨 、 Ｃ） 软骨缺损 的效果 。方 法 获取新 西兰大 白兔 Ｂ Ｓ ｓ体外诱导成软骨细胞并 培养 ， ＭＣ， 取
ｍ 转铁 蛋 白 、０ ｍｏ Ｌ地 塞米松 、０ ｇｍ 维 ｌ １０ｎ ｌ ／ ５ ／ ｌ 生素 Ｃ、．５ ｇｍ 胰 岛 素 、０ｎ／ ｌ Ｇ ．１ １％ ６ ２ ／ ｌ １ ｇｍ Ｆ１ 、０ Ｔ ３ Ｆ Ｓ高糖 Ｄ Ｍ 配制 成 软 骨细 胞诱 导 条 件培 养 基 ， Ｂ ＭＥ
髓 间充质干细胞（ Ｍ Ｃ ） Ｂ Ｓ ｓ 复合体修 复兔膝关节骨 、 软 骨 缺损 ， 效果 良好 。现 报告 如下 。 １ 材料 与方 法
较 深 时深部 以纤 维 软 骨 修 复 为 主 ， 终 引起 关 节 的 最 退 行 性 病变 。此外 ， 节 软 骨 较 薄 ， 架 固定 困难 。 关 支 ２ １ 年 ２月 １日 ～ ０１ ８月 ３ ０日， 我们 采用 磷 酸 三钙 人 工 骨 （ －Ｃ ）透 明质 酸 （ Ａ）脱 细胞 软 骨 （ Ｃ 一 ＢＴ Ｐ 一 Ｈ 一 Ａ ）骨
关 节软 骨损 伤 多合 并 软骨 下 骨 受 损 ， 纯 采 用 单 清 创 、 削 、 孔 、 骨 细胞 治 疗 等效 果 欠 佳 。 以往 磨 钻 软
酶， Ⅱ型胶 原 单 克 隆抗 体 ，Ｄ Ｂ试 剂 盒 ， 聚 赖 氨 Ａ 多
酸。 １２ 方 法 ．
修复的重点也在软骨上 ， 而忽略了软骨下骨 ， 当缺损
１１ 实验 动 物 及 材 料 ． 清 洁级 、 性 新 西 兰 大 白 雄
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山东医药2018年第58卷第16期综述•不同来源间充质干细胞在骨性关节炎及软骨缺损治疗中应用的研究进展王艾彤#肖建辉(遵义医学院附属医院，贵州遵义563000 $摘要:间充质干细胞是最具代表性的成体干细胞，具有多向分化能力、可塑性强、免疫原性低、可旁分泌多种生 物活性因子和致畸致瘤风险低等优良生物学特点，在骨性关节炎和软骨缺损的治疗中具有重要意义。
间充质干细 胞包括骨髓间充质干细胞、脂肪间充质干细胞、滑膜间充质干细胞、外周血间充质干细胞、人羊膜间充质干细胞等。
骨髓间充质干细胞成软骨能力最强，可生成功能性软骨;脂肪间充质干细胞易获取，对供体伤害较小;滑膜间充质 干细胞疗效稳定，能更好地与关节内微环境融合;外周血间充质干细胞成软骨能力与骨髓间充质干细胞相似，且具 有采集安全的优势;羊膜间充质干细胞来源广泛，且无伦理道德约束。
关键词:骨性关节炎;软骨缺损;间充质干细胞;软骨细胞doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2018. 16.030中图分类号：R684.3 文献标志码:A文章编号:1002-266X(2018)16)095)3骨性关节炎是一种关节软骨的退行性疾病，其 病理特征为关节软骨缺乏血液供应，受损后自我修 复能力不足，后期可引起关节软骨退化、疼痛和关节 僵硬[1]。
骨性关节炎的保守治疗药物主要是非甾 体类抗炎药，手术以全膝关节置换术为主[2]，但治 疗效果均欠佳。
间充质干细胞（MS;)是最具代表 性的成体干细胞，来源丰富、制备简单，是再生医学 领域最有临床应用前景的种子细胞[3]。
MS;具有 良好的免疫调节活性和旁分泌能力，能够释放合成 细胞因子并直接分化成特异性结缔组织细胞，迁移 到损伤部位，刺激祖细胞增殖，抑制软骨细胞凋亡和 软骨变性，促进组织修复，且不会影响周围未受损软 骨细胞的正常生理活动，对于骨性关节炎及软骨缺 损的治疗具有重要意义[4,5]。
本文就不同来源MS;在骨性关节炎及软骨缺损治疗中的应用研究 进展作一'综述。
1骨髓间充质干细胞（BMSCs)从骨髓中分离的MSCs具有易分离、易增殖和 高分化潜能等优势，在培养基中添加特定物质，如转 化生长因子*(TGF))、地塞米松、抗坏血酸等，可 诱导BMS；向软骨细胞分化，且移植BMSCs后机 体不会发生排斥反应[6]。
王鲲等[7]用大鼠BMSCs基金项目：国家自然科学基金资助项目（81260278 ; 81660363);贵州 省高层次创新型人才支持计划（黔科合人才〔2015〕4028号）。
通信作者：肖建辉（E)a il: jhxiao@yaK〇〇. com)移植治疗高原大鼠股骨缺损模型，结果显示BMSCs 能增加碱性磷酸酶阳性染色。
有研究采用大鼠BMS；移植治疗大鼠半月板缺损模型，结果显示 BMS;能有效促进半月板再生，抑制膝关节骨性关 节炎的发展[8]。
兔BMS；联合支架材料治疗软骨 缺损动物模型疗效亦明显。
S hi等[9]在紫外光下交 联小分子Kartogenin与兔BMSCs治疗兔关节软骨缺 损模型疗效显著;有研究组将兔BMSCs与磷酸钙骨 水泥复合物植入新西兰兔骨-软骨缺损模型，结果 发现实验组成骨细胞数量多于非细胞移植组，骨小 梁出现时间早于非细胞移植组[10]。
此外，采用 BMSCs移植治疗骨性关节炎和软骨缺损时，合理添 加生物活性因子可发挥明显的协同增强效应。
Heck等[11]研究发现，过氧化物酶体增殖物激活受 体(PPAR)激动剂可抑制滑膜炎症，使BMSCs成功 分化为功能性软骨。
因此，BMSCs对骨性关节炎和 软骨缺损的治疗均具有积极作用，但是骨髓抽吸物 获取BMSCs数量过少，仅能从吸出物中分离出0.001X ~0. 02X的单核细胞，且存在引起供区并发 症的风险。
此外，BMSCs的分化能力与供应者年龄 密切相关，供体年龄越大，BMSCs分化能力越低，治 效。
2脂肪间充质干细胞（ADSCs)脂肪组织也是M S C的重要来源，在实验室可 以侵入性较小的方法获得300倍BMSCs数量的 ADSCs。
抽脂手术产生的医疗废弃脂肪组织也是分95山东医药2018年第58卷第16期离ADSCs的重要原料，且分离方法比制备BMSCs 更简便。
ADS;在治疗软骨损伤方面具有一定的 优势。
骨质疏松供体BMSCs的数量和质量降低，但 ADSCs不受骨质情况的影响[12]。
A D S C体积较小，增殖能力更强、可传代次数多、干性特征更稳定。
骨 形态发生蛋白能促进ADSCs分化为软骨样细胞，A D S C联合支架材料已成功用于靶向治疗骨性关 节炎和软骨缺损，并取得较好效果。
有研究组使用 壳聚糖水凝胶混合兔皮下脂肪层提取的A D S C移 植至兔软骨缺损模型，结果显示未引起异物炎症反 应，软骨缺损处逐渐生成透明软骨样组织[13]。
Moutos等[14]将A D S C移植入白细胞介素1受体拮 抗剂和聚己内酯构建的支架内，结果发现可形成有 效的软骨构建体，该软骨构建体对受损软骨具有良 好的修复作用'同时该研究证实A D S C能旁分泌抗 炎细胞因子，明显减少炎症反应的发生。
3滑膜间充质干细胞（SMSCs)关节腔内的滑膜组织也存在一定数量的MSCs。
早在本世纪之初，比利时Luyten研究组成功从人滑 膜组织中分离SMSCs，而且发现供体年龄、冷冻保存 和细胞传代数均不会影响S M S C的分化潜能。
滑 膜可通过关节镜以低侵入性方式获取，因此制备 S M S C时供体所受伤害较小。
以往研究表明，SMSCs比与供体匹配的其他MSCs具有更强的成软 骨分化潜能，提示SMSC移植治疗软骨缺损的效果 更好[15]。
Santhagunam等[16]采用动态培养法培养 SMSCs，结果显示其呈自动向软骨细胞分化的趋势。
其他M S C移植治疗骨性关节炎和软骨缺损短期内 即有一定治疗效果，但在移植24周后疗效开始减 退，而SMSC移植治疗的中长期疗效较明显，且疗 效稳定。
分析原因，SMSC形成的组织是透明软骨，更适应关节内微环境[17];SMSCs作为关节软骨主要 内环境因子，其修复受损软骨特异性较强。
临床试 验结果提示，SM SC能促进机体产生透明软骨以修 复软骨缺损组织，患者术后随访3年定性组织学评 分和膝关节Lysholm评分均有所改善[18]。
4外周血间充质干细胞（PBMSCs)PBMSCs—直颇受争议，直到2000年Zvaiflei•才从外周血中分离出非造血干细胞PBMSCs，但现有 的分离方法分离效率较低[1']。
单层培养环境中，在 添加TGF-*的情况下PBMSCs会形成软骨样细胞 并分泌！型胶原，其产生蛋白聚糖的浓度与BMSC 相似，但仍然低于软骨细胞。
F i s h等[20]借助重组 相关腺病毒载体感染PBMSCs，以实现长期高表达 TGF-*结果显示其增殖和成软骨分化能力均明显 96增强。
有研究将新西兰兔同种异体PBMSC直接原 位注射到兔液氮冷冻股骨头坏死模型关节腔内，结 果显示治疗8周开始出现较多的新生骨小梁和骨髓 组织，修复效果显著[21]。
在临床上，软骨缺损患者 需首先行软骨下钻探手术，术后1周获取自体PBMSCs，将其混合透明质酸注射至关节腔，1周内 重复注射4次，共5次，二次镜检结果显示机体新生 成的透明软骨与天然软骨整合良好[22]。
5人羊膜间充质干细胞（hAMSCs)羊膜来源于胚胎早期产物，具有较低的免疫原 性，属于医疗废弃物，无伦理道德问题约束。
hAMSC取材方便、来源广泛，还具旁分泌和自分泌 功能，可分泌免疫抑制因子、神经营养因子等多种生 物活性因子。
hAM SC衍生自胚胎发育过程中的中 胚叶和外胚层，分布在羊膜上皮单层下面的胶原基 质中，但有关hAMSCs成软骨分化及其治疗骨性关 节炎、软骨缺损的报道较少。
W e等[23]的体外研究 结果显示，在含有重组人骨形态发生蛋白2 (rHuBMP-2)的情况下，hAMSCs培养2周即可检测 到成软骨相关蛋白表达；其将hAMSCs植入含有 rHuBMP-2的细胞扩散室后，共同移植入大鼠软骨 缺损模型，结果显示移植5周后可观察到软骨细胞 形成并存在！型胶原沉积。
6其他来源的MSCsM S C也能从骨膜、小梁骨、脐带血、羊水和骨骼 肌中分离得到。
在TGF)存在的条件下，骨膜祖 M S C和脐带血M S C均可诱导分化成软骨细胞谱 系[24]。
骨膜MSCs已经成功应用于修复体内软骨 缺损模型，骨膜M S C在传代过程中表型稳定且增 殖能力强，但受限于供体，可获得性较低。
脐带血与 骨髓或脂肪组织相比，分离效率低但增殖效率高。
李兴福等[25]使用人脐带血MSCs与人关节软骨细 胞直接共培养，结果显示在其细胞比例为5: 1时，具有诱导效率高、成本低、避免软骨细胞发生去分 化、可稳定保持软骨表型等优点。
在缺氧环境下，培 养人脐带血MSCs向软骨细胞分化可避免软骨肥大 的发生[26]。
肌肉中获取的MSCs类似于BMSCs，分 化能力强，但其依赖于供体性别，男性肌肉来源的 MSCs具有更高的软骨形成分化和软骨再生潜力。
研究 明，基 的 MSCs复能力，如使用BMP)重组腺相关病毒感染小鼠BMSCs，同时使用小鼠a#整合素质粒瞬时转染，可 显著提高细胞归巢能力，明显改善卵巢切除小鼠的 骨髂生长[2<]。
综上所述，M S C 移植修复骨性关节炎及软骨缺山东医药2018年第58卷第16期损拥有广泛的应用前景，并已逐渐用于局灶性缺陷 和广泛性骨性关节炎的临床治疗。
但是临床上仍存 在许多亟待解决的问题:①安全性。
MS;来源广 泛，有些MS;注射后机体会发生轻度不良反应，最 严重的是长期培养的MS;可能会促进肿瘤生长和 转移。
②有效性。
这一问题既涉及到种子细胞来 源，同时又与治疗方案（移植数量、移植方式、移植 途径等）、受体治疗窗口期（治疗时机）以及适应证 等密切相关，尚需加强基础研究。
③可控性。
目前 干细胞移植的临床研究不足，尚未建立可操作的技 术体系，加之各大医院治疗水平问题，导致干细胞临 床应用问题较多。
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