浅谈制药设备的清洁验证

浅谈制药设备的清洁验证

本文主要针对制药设备的清洁验证展开探讨，分析了制药设备的清洁验证的内容和具体的要点，并对制药设备的清洁验证工作如何开展，以及一些关键的环节进行了分析，希望可以为今后的制药设备的清洁验证工作提供参考。

标签：制药设备；清洁；验证

1 制药设备清洁验证概述

生物制品具有成分复杂，易变性，使用的原辅料多为生物活性物质，去除无效成分过程复杂，最终制品要求无菌，设备清洁难度较大的特点。其整个生产过程存在较高的风险。为了保证制品的安全，有效，最终无菌，必须做好清洁验证。生物制品生产工艺较为复杂，一般包括：细胞复苏，病毒培养，病毒收获，浓缩，纯化，（灭活），配制，灌装，冻干，包装等步骤，不同的工艺步骤需要使用不同的生产设备。

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》已经于2011年3月1日施行，要求制药企业保证生产设备洁净。GMP第一百四十三条规定：“清洁方法应当经过验证，证实其清洁效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况，所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率，残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。”根据美国联邦法规CFR211的规定：“制药企业需要在适当的时间间隔内，对设备和器具按照官方或其他已制定的规范进行清洁、维护和消毒，防止那些能改变药物产品的安全、特性、浓度、质量、纯度的故障或交叉污染，从而保证药品的质量。”国家FDA 检查药品生产设备时，将以GMP为依据，要求制药企业提供有效的、连续的清洁验证数据及报告，能够证明一个特定的清洁程序能一贯地在某个预先确定的限度内清洁设备。

2 清洁规程

2.1使用的清洁剂。清洁剂的选择应该按照其物料的化学性质的不同而进行选择。一般情况下（工艺需要除外）都只需要将水作为清洁剂，而不需要化学清洁剂。对于其他情况则必须要使用一定工具对其残留量进行清洁验证。由于清洁剂都会存在比较复杂且潜在的问题，所以其清洁剂的选择最好是热水、碱水或者酸性水来进行溶解度。水溶极性好的产品，首选乙醇，其次才是选择丙酮、乙酸乙酯、甲基异丙酮、异丙醇等三级溶剂。

2.2采用的清洁方式。清洁方式大致分为自动化和人工化两种清洁。相比人工化清洁而言，自动化清洁的重现性比较良好，不过设备中的一些区域还是必须要使用人工清洁的。而其批生产间中有换产品与清洁方法不一致的时候必须要按照规格将两者分开阐述，或者将其分为两个规程并对其进行分别描述。并且残留物的水溶性与否也应按两点进行分开，且需要将其每个方式适用范围进行明确界

定。

2.3清洁程序。对其清洁的每一项步骤和所需清洁的次数以及达到的水平都要在规程中详细描述出来，最好将每一部分的设备与元件都做好清洁工作。

2.4清洁周期。规程中应规定清洁实施的条件及频次，应该包括以下条件下的清洁频次：①更换不同品种时；②同一品种换不同批号时；③设备在维修过后。

2.5清洁人员及培训。清洁效果由清洁工作人员的操作能力、其对工艺和设备的熟悉程度或者工作态度等因素都有着非常大的关系，所以其清洁工作人员必须要经过严格的培训，每一个操作都要做好培训相关记录。另外对于其清洁执行人以及清洁验收人员的签名也应该包含在规程之中。

2.6清洁工具的清洗与存放。对其清洁工具的消毒、清洗方法也应该包含在规程当中，另外其清洁剂以及消毒剂的名称以及清洁工具在清洁之后的存放地点都要包含在内。其清洁工具中的抹布应该与清洁房间、地漏抹布或者地面分离开来，防止交叉污染情况的发生。每个部分的清洁工作可以由抹布的颜色来区分。

3 清洁检验分析方法验证

用于清洁验证的分析方法，其验证的原理和一般的方法验证相同。清洁验证中的分析对象是残留物，验证中所用的分析方法一般与杂质的定量实验相仿，要求就专属性、检测限、定量限、线性和范围、精密度、准确度进行验证。

3.1专属性。专属性要求同条件下用空白溶剂、空白棉签溶液、空白棉签加待分析残留物样品溶液，待分析残留物样品溶液各进样证明本方法不存在干扰，或者干扰可用适当的方法消除掉。

3.2检测限（LOD）和定量限（LOQ）。在常规的原料药分析中，LOD值和LOQ值一般并不重要，因为被测物的量一般要远远大于LOQ。但在清洁验证中就不同了，因为其分析的目的就是要确定痕量的残留物，所以这两个值是清洁验证中非常关心的。

（1）检测限（LOD）

传统的方法是信噪比法，通常LOD是指信噪比为3：1时的被分析物浓度。其验证方法如下：

仪器分析中的方法：

方法一：把已知低浓度供试品溶液和空白溶液分别重复测定六次，计算测得信号的平均值与信噪比，以信噪比为3：1时的相应浓度或注入仪器的量定为检出限。

方法二：平行测量空白六次，计算背景響应值的标准偏差，其3倍值在工作曲线上对应的待测物浓度即为估算的检出限。

非仪器分析中的方法：用已知浓度的被测物，试验出其能被可靠地检测出的最低浓度或量。

（2）定量限（LOQ）

LOQ是指信噪比为10：1时的被分析物浓度.LOQ是符合一定的精密度和线性要求的最低浓度。其验证方法如下：

仪器分析中的方法：

方法一：把已知低浓度供试品溶液分别重复测定六次，计算测得信号的平均值与信噪比，以信噪比为10：1时的相应浓度或注入仪器的量定为检出限。

方法二：平行测量空白六次，计算背景响应值得标准偏差，其10倍值在工作曲线上对应的待测物浓度即为估算的定量限。

非仪器分析中的方法：用已知浓度的被测物，试验出其能以较好的准确度和精密度检测出的最低浓度或量。

一个较好的清洁规程能够将大量的人力财力物力和时间节省出来，并且对其污染的防止也能降到最低。培训其清洁操作人员是一项非常重要的工作，必须要严格杜绝其人为因素出现错误的现象发生，进而使得其清洁效果的可靠性和重现性得以保证。所谓的清洁验证就是对其清洁的规程进行验证，另外还应该使用科学方法来采集一定数据，进而保证期设备经过清洁规程之后能够使其设备的清洁度达到预定标准。

4 结语

综上所述，制药设备的清洁验证是十分关键的一项工作，本文对制药设备的清洁验证以及具体的验证方式进行了总结，对验证过程中比较关键的一些要素也进行了分析，希望可以为今后的制药设备清洁验证工作提供借鉴。

参考文献：

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[2]王燕.梁毅.在线总有机碳分析应用于清洁验证的可行性研究[J].机电信息，2018，23：24-29.