(完整版)酰胺缩合剂在制药合成工业中的大规模应用汇总资料,推荐文档
cdi做酰胺缩合方法_概述说明以及解释
cdi做酰胺缩合方法概述说明以及解释1. 引言1.1 概述酰胺缩合反应作为有机合成中重要的反应类型之一，在药物和农药等领域具有广泛的应用。
随着合成化学的不断发展，研究者们不断寻求高效、绿色和易操作的酰胺缩合方法。
而CDI (carbonyldiimidazole) 作为一种常用的活性酯试剂，已经被成功应用于酰胺缩合反应中并取得了令人瞩目的成果。
1.2 文章结构本文旨在全面介绍CDI做酰胺缩合方法，并对其特性、优势和局限性进行分析。
文章分为五个部分，包括引言、CDI做酰胺缩合方法的介绍、实验步骤和条件、反应机理解析以及结论与展望。
1.3 目的本文的目的是综述近年来CDI做酰胺缩合方法的研究进展，总结已有研究成果，探讨CDI在酰胺缩合方法中可能的改进方向。
通过这些内容，读者可以深入了解CDI在该领域中发挥的作用，并对其潜在应用价值有所认识。
以上为“1. 引言”部分的内容，希望能对你的文章撰写有所帮助。
如需进一步辅助，请随时提问。
2. CDI做酰胺缩合方法的介绍2.1 酰胺缩合反应简介酰胺缩合是一种常用的有机合成反应，通过酰基化试剂与氨基化试剂在适当的条件下反应生成酰胺化合物。
这种反应广泛应用于药物、材料科学和有机合成等领域。
2.2 CDI的特性和应用领域CDI（1,1'-羰基二咪唑）是一种常用的酰基化试剂，在酰胺缩合反应中具有许多独特的特性。
首先，CDI可以与各种含氮亲核试剂发生快速和高效的反应，形成稳定且高产率的酰胺产物。
其次，CDI对水分和氧气不敏感，因此在无需惰性气氛下也能顺利进行反应。
此外，CDI可溶于多种有机溶剂中，并且可通过优化实验条件来调控反应速率和收率。
CDI在有机合成中被广泛使用，尤其在制备天然产物、医药中间体以及聚合物等方面具有重要作用。
例如，在药物领域，CDI可用于制备抗癌药物、抗生素和激素类化合物。
在材料科学中，CDI可用于合成具有特殊结构和性能的聚酰胺、聚尿素等高分子材料。
酰胺合成方法总结
酰胺合成方法总结上图是笔者以前做过的非常类似的几个关于酰胺缩合反应的例子，之所以举其为例，是因为其结构的类似性，但方法不同。
一般说来，酰胺缩合反应是相对简单的有机合成反应，但是其方法的广泛性是难点。
笔者将就缩合反应的方法做一个简单的总结，大家都耳熟能详的方法，笔者也就简单的一带而过。
关于药化合成中的反应类型，一篇JMC(J. Med. Chem., 2011, 54,3451-3479)曾做过详细的分析，样本来自2008年GSK,Pfizer, AstraZeneca的139篇论文中所有的反应类型，其中应用最多的是酰胺键的形成，占到所有反应的16%。
无独有偶，另一篇JMC(J.Med. Chem., 2016, 59, 4443-44458)对1984年和2014年的文献数据进行了分析对比，发现2014年反应频率最高的是酰胺键的形成，约占到全部反应数的50%左右(图1)。
酰胺化是有机合成中最基本，也是最重要的合成方法之一。
合成酰胺的通用方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。
氨或胺与酸酐的酰化反应：酸酐与酰卤类似，亦能作胺的酰化剂，但酸酐的活性比相应的酰卤弱，因此其胺的反应速度比酰卤慢，反应可被酸催化，常用的催化剂为硫酸、过氧酸等，而最近发现LiCl为一高效的催化剂。
伯胺、仲胺均能与乙酐顺利反应，但脂肪族伯胺与乙酐反应往往生成N-乙酰化及N,N-二乙酰化的混合物，两者的比例与伯胺的结构有关。
当结构为RCH2NH2的伯胺乙酰化时，主要生成N,N-二乙酰化产物；当结构为RR1CHNH2的伯胺乙酰化时，则生N-乙酰化的混合物。
结构为RR1R2CNH2的伯胺乙酰化时，仅得N-乙酰化产物。
氨酯交换合成酰胺：一般酯的氨解通过氨的醇溶液或氨水来进行。
氨的醇溶剂氨解反应可通过加入适量的甲醇钠催化，用氨水直接氨解一般需要加热(当该反应温度到100度时，一定要用高压釜做这一反应)，这类反应一般可以通过硫酸铜来进行催化。
【亲测好评】酰胺缩合经验总结
酰胺缩合反应总结1 合成酰胺的方法合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺总体来说仲胺活性高于伯胺，脂肪胺高于芳香胺。
2 羧酸与胺的缩合酰化反应2.1活性酯法应用 CDI 与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，该类反应由于过量的 CDI 会和胺反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在 1 当量。
其反应是分步进行，胺极易与活性酯反应得到相应的酰化产物。
2.2 碳二亚胺类缩合剂法使用该类缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂如，DMAP , HOBt ,等等，主要因为反应的第一阶段所生成的中间体不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应得活性酯或活性酰胺，其自身易成脲。
EDCI HOBT,一般用的较多，搭配使用，有时酸的位阻较大或者连有吸电子基团反应或停留在活性酯这一步，一般加碱，2-3 当量的 DIEA，一般以二氯甲烷为溶剂，溶解性不好时也可用 DMF。
（有时加催化量的DMAP，针对有位阻的反应）。
这类缩合剂活性相对要差一些，一般需要和酸先活化 1 小时，再将胺加入。
2.3 鎓盐类的缩合剂法鎓盐类的缩合剂活性较高，从盐的种类分为两类一类是碳鎓盐，目前常用的 HATU，HBTU，等等。
另一类为鏻鎓盐，如 PyBOP。
HATU缩合效果较好但价格较贵， PyBOP 是我们常用的缩合剂中活性最高的，一般在其他方法不反应的条件下考虑。
3 常见副产物以及处理方法3.1 碳二亚胺类副产物以 EDCI 为例子，在没有 HOBT 存在的情况下，反应活性酯容易自身重排成脲：所以在反应中加入HOBT 以形成相对稳定的活性中间体：其反应后生成的脲水溶性很好，通常在反应干净的情况下，可以用稀酸洗掉，不须进一步纯化即可得到干净的产品。
在库反应中，此类缩合剂最常使用的是 EDCI，因其极性相对较大，在分离过程中不易与产物包裹在一起。
不过在产物极性大的情况下，分离过程中可能会带有 174 的杂MS。
3.2 鎓盐类副反应以 HATU 为例，在局部浓度不均匀的情况下，会产生以下副产物：所以在反应的时候，一般的加料顺序，应该是将酸，碱以及HATU 加到溶剂中，搅拌均匀再将胺加入，以避免此类副产物。
草酰胺用途
草酰胺用途草酰胺是一种重要的有机化合物，具有广泛的应用领域。
本文将介绍草酰胺的几个主要应用。
草酰胺在农业领域具有重要作用。
它作为一种高效的氮肥添加剂，可供给作物所需的氮元素。
草酰胺能够迅速溶解于水中，并且能够被作物根系迅速吸收利用，提高作物的产量和品质。
同时，草酰胺还能起到抑制杂草生长的作用，减少对农作物的竞争，提高农作物的光合效率。
因此，在现代农业生产中，草酰胺被广泛应用于作物的种植和养殖。
草酰胺在医药领域也有重要的应用。
它是合成多肽和蛋白质的重要原料。
通过反应生成的草酰胺基团可以与氨基酸分子进行缩合反应，从而构建多肽链和蛋白质结构。
草酰胺作为一种有效的缩合剂，被广泛应用于药物合成和生物技术领域。
它可以用于合成各种具有生物活性的多肽药物，如抗癌药物、抗生素等，为人类健康事业做出了巨大贡献。
草酰胺还在化工工业中具有广泛的应用。
它是合成聚酰胺类高分子材料的重要原料。
草酰胺可以与二元或多元酸反应，形成聚酰胺链，从而合成出具有优异性能的高分子材料。
这些高分子材料在工程塑料、纤维、涂料、胶粘剂等领域具有广泛的应用。
例如，聚酰胺纤维具有很高的强度和耐磨性，被广泛用于制作绳索、织物和防弹材料等。
草酰胺还可以用于水处理领域。
草酰胺作为一种优良的沉淀剂和絮凝剂，能够有效地去除水中的悬浮物、浑浊物和有机物。
草酰胺能够与水中的污染物发生反应，形成沉淀物或凝聚物，并通过过滤等方式将其从水中分离出来，从而实现水的净化和处理。
因此，在水处理领域，草酰胺被广泛应用于供水、废水处理、污水处理等环境保护工程中，起到了非常重要的作用。
草酰胺作为一种重要的有机化合物，具有广泛的应用领域。
它在农业、医药、化工和水处理等领域都发挥着重要作用，为各行各业的发展做出了积极贡献。
未来，随着科学技术的不断发展，草酰胺的应用领域还将进一步拓展，为人类社会的进步和发展做出更大的贡献。
酰胺化反应缩合剂
酰胺化反应缩合剂酰胺化反应是一种常用的有机合成反应，用于合成酰胺化合物。
在这个反应中，酸酐或酰氯与胺反应生成酰胺，通常需要缩合剂的参与来促进反应的进行。
酰胺化反应的缩合剂是一种特殊的试剂，能够加速反应速率、提高收率，并且确保反应的选择性。
常见的酰胺化反应缩合剂有辛酸酐、丙酰氯、异氰酸酯等。
辛酸酐是一种常用的酰胺化反应缩合剂。
它具有较高的反应活性和良好的选择性，能够与各种胺底物反应，生成相应的酰胺化合物。
辛酸酐的反应条件较温和，反应时间较短，产率较高，因此在有机合成中被广泛应用。
丙酰氯是另一个常见的酰胺化反应缩合剂。
它具有较高的反应活性和选择性，可以与各种胺底物反应，生成相应的酰胺化合物。
丙酰氯的反应条件相对较温和，反应时间较短，产率较高，因此也被广泛应用于有机合成中。
异氰酸酯是一种特殊的酰胺化反应缩合剂，其反应条件相对较温和，反应时间较长，但产率较高。
异氰酸酯与胺底物反应生成尿素型化合物，这在某些特殊的有机合成中具有重要意义。
在进行酰胺化反应时，选择合适的缩合剂对于反应的进行至关重要。
首先，我们需要根据底物的结构特点选择合适的缩合剂，确保反应能顺利进行。
此外，缩合剂的反应条件和反应时间也需要根据具体的实验室条件进行调整，以提高反应的效果和产率。
酰胺化反应缩合剂的选择不仅影响到反应的进行和产物的收率，也会对实验室合成的效率和经济性产生重要影响。
因此，我们在进行有机合成时，需要充分了解各种酰胺化反应缩合剂的特点、优势和应用范围，并选择合适的缩合剂来提高反应效果。
总之，酰胺化反应是一种重要且常用的有机合成反应，酰胺化反应缩合剂的选择对于反应的进行和产物的收率至关重要。
我们应该充分了解各种反应缩合剂的特点和应用范围，并根据实验室条件和需求来选择合适的缩合剂，以提高有机合成的效果和经济性。
酰胺键缩合剂
酰胺键缩合剂是一种在化学合成中常用的试剂，用于在两个或更多的分子之间形成酰胺键（amide bond）。
酰胺键是一种重要的化学键，广泛存在于生物分子、药物和聚合物中。
常见的酰胺键缩合剂包括有机化合物如碳酰二氯化物（例如：硫酰氯（thionyl chloride）、肟类（例如：2-羟基-4',4-二甲基二吡咯酮、O-(1H-苯并咪唑-1-酰)-N,N-二甲甲酰肟等）以及添加剂如焦磷酸三酯（phosphorous oxychloride）等。
这些试剂能够与氨基化合物或胺类反应生成酰胺键。
酰胺键缩合剂的使用使得有机合成中可以有效地在分子中引入酰胺键，广泛应用于制药、高分子材料等领域。
酰胺键缩合剂在有机合成中的应用十分广泛，下面列举一些常见的应用：
1. 肽合成：酰胺键缩合剂可以将氨基酸或肽片段连接起来形成多肽链。
常见的酰胺键缩合剂包括碳酰二氯化物（如二氯酸）和肟类（如二噁烷酮和取代吡咯肟）。
这种方法常用于制备肽类药物和生物活性多肽。
2. 聚酰胺合成：酰胺键缩合剂可以用于合成聚酰胺类高分子
材料。
通过反应中的缩合剂与二胺或二酸反应，可以形成聚酰胺链。
聚酰胺具有良好的机械性能、热稳定性和化学稳定性，广泛应用于纺织品、涂料、塑料和胶粘剂等领域。
3. 缩合反应：酰胺键缩合剂在有机合成中经常用于缩合反应，将两个分子通过酰胺键连接起来。
这种反应在合成天然产物、药物、农药和功能分子中经常使用。
总的来说，酰胺键缩合剂在有机化学中扮演着重要的角色，可以在化学反应中引入酰胺键，扩展了分子设计和合成的范围，为制药、高分子材料以及其他化学应用提供了便利和创新的途径。
酰胺缩合剂在制药合成工业中的大规模应用(二)-1118分析
酰胺缩合剂在制药合成工业中的大规模应用(系列之二)上期介绍了由酰氯形成酰胺键的应用情况，本期将介绍由羧酸酐和碳酸酐形成酰胺键的机理和大规模应用情况。
由酸酐缩合形成酰胺键一、羧酸酐/碳酸酐由混合酸酐合成酰胺键是最古老的方法之一，只有酰氯和酰基叠氮的方法要早于它。
以碳为基础的混合酸酐根据活化试剂类型的不同可以分为混合羧酸酐和混合碳酸酐两大类（图1）。
图1. 由混合羧酸酐和碳酸酐形成酰胺键的试剂1.分类1）混合羧酸酐通常由乙酸酐或特戊酰氯试剂可以生成混合羧酸酐，和羧酸混合酸酐相比，存在有两个主要的缺点：1）要区域化学选择性控制，但该缺点可以通过增加形成混合酸酐试剂的立体位阻来控制；2）会发生歧化作用生成两种对称酸酐的混合物，但歧化作用可以通过在与胺反应前形成混合酸酐来避免。
2）混合碳酸酐羧酸和氯甲酸酯或EEDQ反应可以得到混合碳酸酐，这些底物的两个羰基是不等价的，胺通常会加成到所需要的羰基上，这是由于不希望的那个羰基（如，碳酸盐）亲电性差的原因。
这也是氯甲酸乙酯对酰胺键有较好的选择性的原因，尽管它没有大的立体位阻。
通常将制备这些混合酸酐的试剂加到酸溶液中，反应中要加碱，如，N-甲基吗啉（NMM）或N-甲基哌啶，这些混合酸酐通常不需要分离就直接跟胺发生缩合反应。
2.应用比较1)乙酸酐乙酸酐（Ac2O）作为一种亲电试剂，常常大规模应用于胺的酰化。
但在酰胺缩合反应中，它很少作为酸的活化试剂，因为形成的混合酸酐在与胺反应时区域选择性较差。
2)特戊酰氯特戊酰氯（PivCl）或三甲基乙酰氯在酰胺缩合中常常被大规模应用于酸活化。
特戊酰氯形成的混合酸酐具有较大的空间位阻，和胺反应有利于区域选择性。
PivCl是手性胺助剂（噁唑烷酮类化合物或者伪麻黄碱）在工业规模上酰化的首选缩合剂。
PivCl用于大规模的好处在于它的价廉、应用广泛，且经处理后得到的副产物特戊酸是无毒的。
但作为一个酰氯，它有刺激性，皮肤接触后会导致化学灼伤，大量应用时要保持良好的通风。
酰胺键缩合剂
酰胺键缩合剂全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：酰胺键缩合剂是化学领域中常用的一种合成试剂，广泛应用于有机合成、药物化学、配位化学等领域。
酰胺键缩合是一种重要的化学反应，通过在两个分子之间结合形成新的键，产生一个新的分子。
在有机合成中，酰胺键缩合剂常用于合成酰胺、肽、蛋白质等有机化合物。
酰胺键缩合剂的作用机制主要包括两个步骤：首先是羰基化合物和氨基化合物通过缩合反应形成酰胺键，其次是在适当的条件下，酰胺键缩合剂能够促进反应的进行，提高产物的收率和纯度。
在有机合成中，酰胺键缩合剂通常作为催化剂或试剂使用。
常见的酰胺键缩合剂包括：DCC（二氯代乙酰胺）、EDC（1-(3-二甲基氨基羰胺)3-氯丙烷）、HATU（1-[叔丁氧羰氨基]-1,2,3,4-四氢喹啉-4-联苯）等。
以DCC为例，它是一种有效的酰胺键缩合剂，常用于合成肽、蛋白质、有机小分子等化合物。
DCC通过催化作用，能够将羧基和氨基结合，形成酰胺键。
DCC在有机合成中具有高效、环保、易操作等优点，被广泛应用于化学研究和生产实践中。
EDC作为另一种常用的酰胺键缩合剂，同样在有机合成中发挥着重要作用。
与DCC类似，EDC也能够促进酰胺键的形成，提高合成反应的效率和产物的纯度。
除了以上介绍的两种常见的酰胺键缩合剂外，还有一些其他的酰胺键缩合剂，如HATU等，它们在有机合成中也扮演着重要的角色，为化学研究和生产实践提供了有力支持。
酰胺键缩合剂在有机化学领域中具有重要的应用价值，通过促进酰胺键的形成，提高了合成反应的效率和产物的纯度，为化学研究和工业生产提供了有力支持。
在未来的研究和实践中，我们相信酰胺键缩合剂将会发挥更加重要的作用，为化学领域的发展做出新的贡献。
【本文共XXX字】。
第二篇示例：酰胺键缩合剂是一种重要的有机合成试剂，广泛应用于化学领域中。
酰胺键是一种具有特定化学性质的官能团，它包含一个酰基和一个胺基，通过缩合反应形成的键称为酰胺键。
酰胺键缩合剂通过将酰胺键引入分子结构中来实现合成化合物的目的，具有重要的应用价值。
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缩合剂在合成制药工业酰胺化反应中的大规模应用酰胺键的形成是药物化学研究中应用最广泛的一类化学反应。
与以往的文章不同，本文主要评价各类酰胺缩合剂在候选药物合成中由酸和胺缩合成酰胺的大规模应用，突出了每个缩合剂在工业规模上应用的优点及不足。
酰胺键常常存在于活性药物成分(API)结构中。
实际上，酰胺键的形成在制药工业中是最普遍的反应之一，在所有药物化学实验室开展的化学反应中占16%。
然而，酰胺合成最理想的方法，如，羧酸和胺直接缩合成酰胺，同时生成一当量的水，这是唯一的副产物，也是最理想的方法。
这个理想的方法不可行是因为在缩合反应物之间会发生质子交换而形成羧酸铵盐，只有在较强反应条件下(如，高温和微波照射)才能发生缩合反应，显然这和目前候选药物的化学复杂性是不相适应的。
酸活化能促进其与胺的缩合，因此发展在工业规模上活化酸并进而与胺缩合的安全、有效的方法是至关重要的。
在工业生产上选择酰胺缩合剂需要考虑许多方面，理想的试剂应该是价廉、无毒、安全、处理简单、广泛使用、易从反应混合物中除去、仅导致最小量的废水，而且在生产路线快结束形成酰胺键的同时，副产物的检测和清除在监管限制内是优先考虑的事项。
当然，对于一个给定的酸和胺而言，不是所有的缩合剂都表现得一样好，上述过程及酰胺反应条件要同时考虑，以获得高的收率和选择性，好的重复性，在底物有手性中心的情况下，产生较低的差向异构化。
图1描述了2015年6月主流文献中在100 mmol规模以上应用的缩合剂报道的文献数量，基于这些文献的数量，大规模活化羧酸的首选方法依次为：（1）用碳二亚胺类形成活性酯（71例），EDC和DCC作为第一选择；（2）形成酰氯（70例），氯化亚砜和草酰氯是首选试剂；（3）CDI作缩合剂（38例）。
其他引起关注的是用于混合酸酐制备的缩合剂，如特戊酰氯(PivCl)、氯甲酸异丁酯(IBCF)和正丙基磷酸酐(T3P)。
图1. 2015年6月缩合剂应用的参考文献数量，酰胺键生成规模在100 mmol 以上酰氯法缩合形成酰胺键将羧酸转化成相应的酰氯，随后与胺反应是酰胺键形成最古老的方法之一。
酰氯对于胺的高反应活性一般会导致快速偶合，这对于有立体位阻的底物特别有用。
然而，如果酸含有一个α-手性中心的话，会通过乙烯酮或吖内酯中间态异构化，这是酰氯法潜在的一个问题。
大规模制备酰氯常用到几种试剂有：氯化亚砜（SOCl 2）、草酰氯((C OCl)2)、三氯氧磷（POCl 3）和Vilsmeier 试剂（图2），其中SOCl 2和(C OCl)2是目前为止应用最广的试剂。
这些方法的缺点是酰氯会产生HCl的副产物，这个可能会导致对酸敏感基团的破坏。
图2. 由酰氯形成酰胺键的试剂结构1. 作用机理对于试剂，如，氯化亚砜（SOCl 2）、草酰氯（(C OCl)2）和三氯氧磷（POCl 3），常常会加入少量的DMF ，作为形成酰氯的催化剂。
Scheme 1详细描述了从SOCl 2和DMF催化形成酰氯的作用机理，通过形成Vilsmeier-Haack中间体（Vilsmeier 试剂）和重新产生DMF而得到所需的酰氯。
Vilsmeier 试剂是一个稳定、自由流动的结晶固体，且可以市售的试剂，通过购买可以避免制备以及处理SOCl2或(C OCl)2带来的安全隐患。
但是，市售的Vilsmeier 试剂相对于要制备的酰胺键而言价格较贵，这限制了作为首选试剂的使用。
Scheme 1. 用SOCl2和DMF催化形成酰氯的机理酰氯和胺的反应可以通过使用有机碱，如TEA，DIEA，或吡啶作为缚酸剂，在无水条件下进行，有机碱用来中和HCl副产物。
尽管对水很敏感，酰氯也可以在碱水溶液（NaOH, NaHCO3, K2CO3, K3PO4）存在下在Schotten-Baumann条件下和胺反应。
二氯亚砜是转化酸为酰氯最常见的试剂，一个最主要的原因是成本，该试剂价廉，是制备酰氯最经济有效的方式。
但其缺点是，当它和DMF催化剂一起使用时能形成潜在的二甲氨基甲酰氯，后者在动物模型中是一致癌物质。
形成该副产物的机理见Scheme 2.Scheme 2. 二甲氨基甲酰氯的形成机理2. 应用比较用SOCl2形成酰氯一般常用的溶剂有甲苯、THF、正庚烷、MeCN和甲醚（DME）。
有时SOCl2既作反应物，也作反应溶剂。
反应结束后，过量的SOCl2在分离酰氯前可以通过蒸馏除去，或者直接将此反应混合物用作后续的酰胺化反应。
草酰氯也是制备酰氯常用的试剂，该试剂相比SOCl2有以下几个优点：（1）它的沸点低（分别为61 ℃和75 ℃)，更容易通过蒸馏除去；（2）不同于SOCl2/DMF组合，(C OCl)2/DMF不会形成二甲氨基甲酰氯。
但是会产生当量的CO2和剧毒的CO副产物，这就需要有足够的安全和工程控制来吸收气体。
由(C OCl)2形成酰胺键可以在一些溶剂中按比例缩放，如甲苯，THF，EtOAc，DIEA或MeCN。
反应结束后，可通过蒸馏除去过量的(C OCl)2，这样获得的酰氯一般不经分离，直接和相应的胺反应生成酰胺。
三氯氧磷在大规模酰胺化反应中较少应用，虽然这个试剂可以大量获得，并且与SOCl2一样价格低廉。
而PCl3或PCl5虽然也可以大量市售且在价格上有竞争力，但其用于酰氯的大规模制备在同行评议的文献中还没有实例。
总之，通过市售的酰氯的作为酰胺化试剂用来大规模制备酰胺是可行的，且不需要预先对羧酸进行活化。
需要指出的是，酰溴在使用上有限，主要因为其较高的价格和更少的选择性。
3. 实例应用1）二氯亚砜Scheme 3. 活性化合物4合成过程中酰胺键的形成雅培实验室（Abbott Laboratories）的Stone 及其合作者报道了HIV 蛋白酶抑制剂4的制备（Scheme 3），最后一步涉及到酸1和胺3的缩合。
最初药物合成组采用EDC/HOBt 进行缩合，但EDC的高成本和有限的供货以及HOBt在处理过程中的危险性，促使他们寻找更适合于大规模生产的缩合方法；另外胺3希望是完全消耗掉，否则4的分离会比较困难。
用T3P/NMM只能得到部分转化且有降解的副产物，然而通过草酰氯或氯甲酸酯得到的活性酯（NHS，或HOBt酯）收率较低，还存在由酸1衍生而来的聚合副产物。
酸1与SOCl2或POCl3反应可以得到酰氯2。
该酰氯是一个可以分离的固体。
为了完全转化得到想要的活性化合物4，作者分别考察了有机碱（吡啶，DMAP，NMM，咪唑）和无机碱（Na2CO3，NaHCO3）作为缚酸剂，发现咪唑是最佳的选择。
在实验室的规模上，酸1溶于THF后用1.25当量的SOCl2处理，0 ℃搅拌1 h，浓缩后残余物溶解在DMF中，随后在0 ℃下加入胺3和咪唑的乙酸乙酯溶液，室温搅拌过夜，反应液处理后用正庚烷/乙酸乙酯结晶，分离得到酰胺4，收率为92%。
（Stoner, E.J.;Stengel, P.J.;Cooper,A. J. Org.Proc. Res. Dev., 1999, 3, 145.）2）草酰氯Scheme 4. 活性化合物32最后一步合成过程中酰胺键的形成礼来公司（Eli Lilly）的Magnus及其同事报道了葡萄糖激酶激活剂32的合成(用于II型糖尿病的治疗)。
其最后一步是羧酸29和2-氨基吡嗪30缩合形成酰胺（Scheme 4）。
在早期的合成路线中，将氨基吡嗪在-45 ℃下加入酰氯30中，会导致多酰化的产物，但通过改变投料顺序可以阻止这些杂质的生成。
因此，酸29与草酰氯和催化量的DMF在THF中于30 ℃以下反应，生成酰氯30，再将酰氯30加入到氨基吡嗪和吡啶的溶液中，维持反应液温度在30 ℃以下。
反应1 h，吡啶盐酸盐副产物可以通过过滤除去，加水除去过量的吡啶，酸碱萃取，用甲醇重结晶得到活性化合物32，收率为74%。
尽管酸分子中存在手性中心，这个方案可以避免消旋化，化合物32最后ee值可达到99%以上。
（Magnus,N.A.; Braden,T.M.; Buser,J.Y.; et al. Org. Proc.Res. Dev., 2012, 16,830.)3）三氯氧磷Scheme 5. 化合物45用POCl3形成酰胺键的合成路线大塚制药（Otsuka Pharmaceutical）的科学家们在制备候选药物45的过程中运用三氯氧磷来形成酰胺键（Scheme 5），化合物45是用于治疗缺血和炎症过程中超氧化物阴离子产生的抑制剂。
在吡嗪环合之前，羧酸41要先形成酰胺键。
该酰胺键就是通过POCl3和催化的DMF活化羧酸生成酰氯42，同时用K2CO3游离出胺43。
将酰氯加入胺43中，维持温度为4-19 ℃，反应结束后经过后处理，用异丙醇/水重结晶得到酰胺44，收率为88%，该方法可以达到公斤级的规模。
（Tone, H.; Matoba, K.; Goth, F.; et al. Org. Proc. Res. Dev., 2000, 4, 312.)4）市售Vilsmeier 试剂Scheme 6. 化合物50通过Vilsmeier 试剂活化酸形成酰胺键的合成路线瑞士诺华制药公司（Novartis）的研究人员在制备抗炎候选药物50的过程中就运用了Vilsmeier 试剂（Scheme 6)。
药物化学组开始运用EDC/DMAP来缩合酸46和L-tert-亮氨酸-N-甲基酰胺48，但会产生差向异构化（>5%）。
随后他们就考察替代的缩合剂，用氯甲酸异丁酯（IBCF）形成混合酸酐，但会导致大量酸46复原，这是由于胺可以竞争性地加成到混合酸酐的不期望的羰基中。
其他的试剂，如CDI和CDMT 得到的结果也不理想。
然而，市售的Vilsmeier 试剂却能得到较好的缩合，没有检测到差向易购化。
在实验室规模上，酸46在THF中和1.5当量的Vilsmeier 试剂反应得到酰氯47，反应液在0 ℃下搅拌1 h，依次加入NMM，胺48的THF溶液和催化量的DMF，得到大约50 g酰胺49（收率98%）。
（Koch,G.; Kottirsch, G.; Wietfeld,B.; et al. Org. Proc. Res. Dev.2002,6, 652.)。