4T淋巴细胞及其分化
T细胞在外周淋巴器官中的分化发育一
4.PD-1 (programmed death 1）:表达于活 化的T细胞，配体为PD-L1/L2。作用：抑制T/B细 胞增殖；参与外周免疫耐受的形成。
5. CD2 （ 即 LFA-2 ）：又称绵羊红细胞（ SRBC ）受 体。 95% 成熟 T 细胞， 50%-70% 胸腺细胞及部分 NK 细 胞 表 达 CD2 。 CD2 分 子 与 其 配 体 LFA-3 （ CD58 ） 和 CD48（小鼠和大鼠）结合，其作用除介导细胞间黏 附外，还为T细胞提供活化信号。
2.CD3分子的结构和功能
CD3分子具有γ 、δ 、ε 、δ 及ε 五种肽 链，通常以γ ε 、δ ε 和δ ε 形成异二聚体或 δ δ 形成同二聚体形式存在。这五种肽链均有
免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptor
tyrosine-based activation motif，ITAM）。
一、TCR-CD3复合物
1.TCR的结构和功能
T 细胞抗原受体（ T cell antigen receptor ， TCR）为所有T细胞表面的特征性标志，以非共价键 与CD3分子结合，形成TCR-CD3复合物。 TCR的作用——识别抗原。
TCR识别抗原的特点： 1）特异性识别抗原提呈 细胞或靶细胞表面的抗原肽 -MHC 分子复合物； 2 ） TCR 识别抗原肽 -MHC 分子复合物时，具有双重特异 性，即既识别抗原肽的表位，又识别自身 MHC 分子 的多态性部位。
T淋巴细胞的发生及演变
T淋巴细胞的发生及演变摘要】T细胞从发生到成熟是一个极其复杂的过程，不仅形态结构在发生变化，还伴随有许多表面标志的表达或消失。
T细胞在胸腺内的分化无疑是整个发育过程中至关重要的阶段，而胸腺细胞的成熟过程实质上是一个选择过程,不符合要求的细胞如自身反应性细胞随时被淘汰，而正常分化的细胞则被保留下来。
最终发育成熟的T细胞除具有MHC限制性和对自身抗原的耐受性外，还具有识别多种非己抗原的能力，而TCR、分化抗原等膜表面分子则是其识别抗原并产生免疫应答的物质基础。
【关键词】T细胞；胸腺细胞；分化；选择【中图分类号】R744【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)06-0286-01T淋巴细胞(T lymphocyte)简称T细胞，是数量最多、功能最复杂的淋巴细胞群，也是适应性细胞免疫应答的执行者，并在TD-Ag诱导的体液免疫应答中发挥重要的辅助作用。
T细胞及其亚群历来是组织胚胎学、医学免疫学等生物科学领域的研究重点，成果显著，理论也较为丰富，但不能否认的是，各学科在相关内容的描述上往往不够统一，或者缺乏足够的知识关联，难免会给读者带来一些理解上的困难。
本文就T细胞的分化发育过程及其形态与表面标志变化进行归纳。
1T细胞的来源T细胞和B细胞一样，都是由多能造血干细胞(MHSC)发育分化而来。
MHSC首先分化为髓样祖细胞和淋巴样祖细胞，胚胎第7周时，淋巴样祖细胞定向发育成原T(pro-T)细胞(表型为CD410、CD3-、CD8+、CD25-、C-kit+、Lin-、TCRαβ-)，在胸腺血管形成之前，胸腺原基分泌的趋化因子即吸引循环血液中的原T细胞进入其内。
原T细胞先后来自卵黄囊、胎肝和骨髓，但进入胸腺的具体途径和机制还不完全清楚。
有人认为是经皮-髓质交界处的毛细血管后微静脉进入胸腺实质，有人则认为是随组织液从胸腺被膜进入实质的，从发生上来说，两种观点都具有阶段性意义。
原T细胞进入胸腺被膜下而未到达胸腺皮质之前，称前T(pre-T)细胞，当其进入胸腺皮质后即称为胸腺细胞。
T淋巴细胞
分化
一、T细胞在胸腺分化过程中的表型改变
淋巴干细胞早期即在胸腺内开始分化，应用小鼠胸腺细胞实验模型研究表明，在胚胎11-12天淋巴干细胞已 进入胸腺，在胸腺微环境的影响下胸腺细胞迅速发生增殖和分化。已知，诱导T淋巴细胞在胸腺内分化、成熟的主 要因素包括：⑴胸腺基质细胞
T淋巴细胞与激活的血小板（thymusstromalcell,TSC）通过细胞表面的粘附分子直接与胸腺细胞相互作用， 其中胸腺中的“抚育细胞”（nursecell）对于T细胞的成熟和分化可能起着重要的调节作用；⑵胸腺基质细胞分 泌多种细胞因子（如IL-1、IL-6和IL-7）和胸腺激素（如胸腺素、胸腺生成素）诱导胸腺细胞分化；⑶胸腺细胞 自身分泌多种细胞因子（如IL-2、IL-4）对胸腺细胞本身的分化和成熟也起重要的调节作用。此外，胸腺内上皮 细胞、巨噬细胞和树突状细胞对于胸腺细胞分化过程中的自身耐受、MHC限制以及T细胞功能性亚群的形成起着决 定性作用。研究表明，胸腺中的T细胞对于胸腺基质细胞的发育和功能同样是必不可少的。
日本科学家将专门对抗一种皮肤癌的T淋巴细胞培育成诱导性多功能干细胞，方式是将这种淋巴细胞暴露在 “山中因子”环境下。山中因子是一组化合物，能够让细胞退回到“非专业性”阶段。在实验室，研究人员将诱 导性多功能干细胞变成T淋巴细胞。与最初的T淋巴细胞一样，此时的T淋巴细胞也专功同样的皮肤癌。它们的基 因构成与最初的T淋巴细胞相同，能够表达癌症特异性受体。研究发现这种新型T淋巴细胞非常活跃，可以产生一 种抗癌化合物。
简介
T淋巴细胞（T lymphocyte）简称T细胞，是由来源于骨髓的淋巴干细胞，在胸腺中分化、发育成熟后，通过 淋巴和血液循环而分布到全身的免疫器官和组织中发挥免疫功能 。
发育和分化
CD4 +T细胞对自体非霍奇金淋巴瘤细胞的体外诱导分化作用
ｆ 要 】 目的 ： 究 浸 润 于肿 瘤 组 织 中 的 Ｃ４ 淋 巴 细胞 与 自身 Ｂ细胞 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 （ ．ＨＬ 肿 瘤 细 胞 间 的 摘 研 Ｄ￣ Ｔ ＢＮ ） 相 互 作 用 。 法 ： 用磁 珠 抗 体 分 离 法 将 １ ＢＮ 方 采 例 ． ＨＬ患 者 的 脾 边缘 区恶 性 Ｂ淋 巴细 胞 与 浸 润 在 肿 瘤 组 织 中 的 Ｃ ４Ｔ Ｄ ￣
细胞 分 离 出来 ， 培 养 并 观 察 恶 性 Ｂ淋 巴 细胞 的生 物 学 变 化 。 共 结果 ： 恶性 的 Ｂ细 胞 发 生 了形 态 学 变 化 ， 渐 向浆 细 胞 逐 转化 ； 同时 ， 渐 丧 失 其 细 胞 膜 表 面 特 异 性 标 记 Ｃ １ 逐 Ｄ ９等 Ｂ细 胞 特 征 性 的标 记 ， 而 代 之 的 是 Ｃ ３ 取 Ｄ１ ８等 成熟 浆 细 胞
肿瘤 组 织 来 源 的 Ｃ ４ Ｔ细 胞 具 有 促 使 自体 肿瘤 Ｂ细胞 向浆 细 胞 分 化 的 能 力 。 Ｄ＋ 关键词 ：Ｄ Ｃ ４Ｔ细 胞 ； 诱 导 分 化 ； 非 霍奇 金 淋 巴瘤 ； 免 疫 治 疗
中图 分 类 号 ： ７ ３１ Ｒ３． 文 献 识 别码 ： Ａ 文章 编 号 ： ６ ３６ ８ 【０ ８ ０ ． １ ６０ １ ７ ．０ ７ ２ ０ ｌ ２０ ２ ． ５
特 有 的标 记 分 子 。 通 过 抗 体 分 离 得 到 Ｃ ３ 胞 后 ， 重 组 免 疫 球 蛋 白（ｇ 重链 的 Ｐ Ｒ进 一 步证 实 这 些 细 胞 来 源 Ｄ１８ 细 经 Ｉ） Ｃ
于恶 性 Ｂ细 胞 。 结论 ： 分化 恶性 Ｂ细 胞 的正 常 分 化 过 程 并 非 完全 阻断 ， 当 的外 界微 环 境 能 启 动 受 阻 的 分 化 过 程 。 低 适
T淋巴细胞(共61张PPT)
配体：ICOS-L
作用：在CD28后起调节活化T细胞产生细胞因子，促进T细胞增
殖
4、PD-1 (programmed death 1)
表达：活化的T细胞 配体： PD-L1 和 PD-L2 。 作用：抑制T、B细胞的增殖及细胞因子的释放，
参与外周免疫耐受的形成
5、CD2 （LFA-2即淋巴细胞功能相关抗原2 ） 又称绵羊红细胞受体（E受体）
T淋巴细胞
T LYMPHOCYTE
T淋巴细胞（T lymphocyte）
依赖胸腺发育的淋巴细胞，
负责细胞免疫功能，参与抗肿
瘤、抗细胞内感染微生物、移 植排斥、迟发型超敏反应；对 部分体液免疫发挥辅助功能。
外周血：约占淋巴细胞总数的65%～75%；
胸导管：高达95%以上。
内容
➢T细胞的分化发育
➢T细胞表面分子及作用 ➢T细胞亚群 ➢T细胞的功能
T细胞丝裂原：刀豆蛋白A（ConA）, 植物血凝素（PHA）,
商陆丝裂原（PWM）
B细胞丝裂原：脂多糖/内毒素（LPS），葡萄球菌蛋白A
（SPA），商陆丝裂原（PWM）
五、其它表面分子
• 细胞因子受体（如IL-2R）；FasL等
35
第三节 T细胞的分类和功能
➢ 根据活化阶段分类
➢ 根据TCR的组成分类
α链基因发生重排，开始表达有功能性的TCR。
参与外周免疫耐受的形成
表达：活化的CD4+T细胞
CD28
B7家族
T细胞
靶细胞或APC细胞
约占T细胞的5～10%，主要分布于皮肤和粘膜，多数为CD4-CD8-双阴性T细胞；
Increased Ig production
医学免疫学课件 第10章 T 淋巴细胞
T 细胞经阳性选择、阴性选择后， 只有能识别自身MHC 和识别非自身 抗原肽的T细胞克隆才能发育成熟， 进入外周淋巴组织。
外周成熟的T细胞： MHC 限制性 自身耐受
T细胞在外周淋巴器官中的分化和发育
初始T细胞（naive T cell ）: 定位于胸腺依赖区 在抗原的刺激下
• • • • T细胞－TCR • •
I – CD8 克隆增殖 结合 MHC (胸腺上皮细胞) II－CD4 克隆增殖
不结合 MHC (胸腺上皮细胞) T 细胞克隆调亡
•
阳性选择
在胸腺皮质中，能与胸腺上皮细胞表达的抗 原肽-MHC I或II类分子复合物特异结合的双 阳性 细胞，可继续分化为CD8+或CD4+ 的 单阳性细胞，此过程为胸腺的阳性选择。
CD4+ CD8+ (双阳性细胞，DP)—第二阶段
•
胸腺皮质
阳性选择，获MHC限制性
•
CD4+
CD8+ (单阳性细胞，SP）
•
•
胸腺
阴性选择，获自身耐受
第 三
阶
•
CD4+
CD8+
段
•
(MHC-II限制性，TH) (MHC-I限制性，CTL)
• 周围淋巴组织
阳性选择
此时，T细胞的抗原识别受体经基因重排后， 形成TCR-CD3结构，具识别 MHC-抗原肽能力。
双阴性细胞（DN,CD4-CD8-） TCR基因重排（获得功能性与多样性的TCR ）
双阳性细胞（DP，TCR+CD4+CD8+） 阳性选择（获得MHC限制性） 阴性选择（获得自身耐受）
淋巴细胞产生与分化的分子机制
淋巴细胞产生与分化的分子机制淋巴细胞是一种免疫细胞，它们在免疫系统中起到重要作用。
淋巴细胞可以通过不同的途径产生与分化，这些途径都与分子机制密不可分。
一、淋巴细胞的产生淋巴细胞产生的主要途径是骨髓生成和胸腺生成。
骨髓生成的淋巴细胞称为B细胞，胸腺生成的淋巴细胞称为T细胞。
B细胞的产生B细胞的产生包括前B细胞和成熟B细胞两个阶段。
前B细胞是由骨髓造血祖细胞分化而来的，它们表达B细胞受体（BCR）前体，但还不能进行外周成熟。
成熟B细胞是由前B细胞进一步分化而来的，它们已经表达成熟的B细胞受体并具备外周免疫功能。
前B细胞的产生过程牵涉到多个分子机制。
最初，骨髓造血祖细胞会分化为多能造血干细胞（HSC）。
接着，多能造血干细胞会分化为早期前体细胞（EPLCs），EPLCs还不能分化为B细胞，但它们已经表达了CD19、CD45RA等B细胞标志物。
EPLCs再进一步分化为晚期前体细胞（LPLCs），LPLCs就可以开始表达上调B细胞受体的基因。
这些基因可以导致B细胞受体前体的表达和组装。
成熟的B细胞在外周组织中维持其生存、增殖和分化的阶段叫做外周成熟。
T细胞的产生T细胞的产生过程称为胸腺生成。
在胸腺内，多能的胸腺上皮细胞生产胸腺因子，通过细胞间信号传导机制，使得进入胸腺的T细胞从胸腺中间心区分化而来。
在胸腺中，T细胞进一步分化为CD4和CD8两个亚群。
CD4和CD8分别是T辅助细胞和T细胞细胞毒性的代表。
T细胞的分化过程也牵涉到多个分子机制。
最初，多能的造血干细胞会分化为T生长因子系统表达CD34+、CD5-和CD7+的前T细胞。
接着，这些前T细胞会进入和停留在胸腺中，胸腺上皮细胞通过胸腺微环境的多种细胞因子促进前T细胞进一步分化。
成熟的T细胞已经表现为CD3+、CD8-或CD4-，定位于脾、淋巴结、肠道、肺部和血液的外周腺体，形成T细胞群。
二、淋巴细胞的分化淋巴细胞的分化过程非常复杂，它们的分化途径如下：B细胞分化B细胞的分化过程又称为B细胞激活和分化。
自噬与T淋巴细胞的发育、活化及分化研究
自噬与T淋巴细胞的发育、活化及分化研究1. 引言自噬是细胞通过溶酶体降解自身器官的一种生理现象。
该过程在生物体的生长发育、细胞代谢、调节免疫反应、清除垃圾物质和对抗感染等方面发挥着显著作用。
T淋巴细胞是人体免疫系统中的重要成分，它们的发育、活化和分化过程与自噬机制密切相关。
本文旨在通过对自噬与T淋巴细胞的互动关系进行探讨，以期揭示这些生物现象之间的内在联系，为相关疾病的治疗研究提供一定的理论支持。
2. 自噬与T淋巴细胞的发育T淋巴细胞的发育是指由单个干细胞分化出具有不同功能和表型特征的T细胞群体的过程。
这一过程需要大量的信息传递和细胞信号转导。
研究表明，自噬过程参与了T细胞的发育。
自噬在T细胞的发育过程中主要以负调节的形式存在，即自噬的缺陷会导致T 细胞发生过度活化和细胞凋亡的现象。
在T细胞的发育过程中，自噬主要涉及一些关键的信号通路，例如mTOR信号通路和PI3K信号通路等。
这些信号通路的活化状态可以影响T细胞分化为不同亚群的能力。
同时，T细胞表面分子CD28对T细胞的自噬过程也有一定的调节作用。
通过对自噬相关基因的敲除实验可以发现，自噬的缺陷会导致CD4和CD8T细胞的发育过程受到阻碍。
3. 自噬与T淋巴细胞的活化T细胞的活化是指成熟的T细胞接受到信号刺激后，开始发挥其免疫功能的过程。
激活的T细胞可以通过释放细胞因子来逐渐增强其作用效果，从而发挥出自身的细胞免疫功能。
在T细胞的活化过程中，自噬也发挥着一定的作用。
研究显示，自噬可以调控T细胞的活化过程。
其中，自噬过程所释放的一些信号分子，如ATP和HMGB1，可以直接刺激T细胞的对应表面分子，加强T细胞与抗原标记细胞的互作效果。
同时，自噬过程也可以减轻T细胞的负担，提高细胞的能量代谢水平，从而有助于T细胞更好地开展免疫反应。
4. 自噬与T淋巴细胞的分化T细胞分化是指T细胞在接受到不同刺激条件下，分化出不同功能亚群的过程。
根据功能的不同，T细胞可以分化为Th1、Th2、Th17、Treg等不同类型的细胞。
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徐立伟
一、概念
• 来源于骨髓的淋巴样干细胞，在胸腺中成 熟，故称胸腺依赖性淋巴细胞（thymusdependentlymphocyte），简称T细胞。 • 负责细胞免疫功能，参与抗肿瘤、抗细胞 内感染微生物、移植排斥、迟发型超敏反 应；对部分体液免疫发挥辅助功能。
T细胞的起源
T细胞的外周分化发育
抗原刺激是T细胞外周分化的必要条件
★抗原(Antigen)
初始T细胞 (Naïve T)
效应/调节/记忆T细胞 (Tc/Th/Treg/Tm)
T细胞在胸腺中的分化发育
T细胞在外周淋巴器官的分化发育
பைடு நூலகம்
胸腺是T细胞分化、发育的场所。来自骨髓的祖T细胞在胸腺微环境中
发育成熟后到外周淋巴器官定居。
初始T细胞（naive T cell）：
尚未接触抗原的成熟 初始T细胞（ naive T cell）：T细胞
T细胞在外周淋巴器官与抗原接触分化为：
尚未接触抗原的成熟T细胞 T细胞在外周淋巴器官与抗原接触分化为： 不同效应功能的T细胞亚群 不同效应功能的T细胞亚群 调节性T细胞 调节性T细胞 记忆 T细胞。 记忆 T细胞。
骨髓中（多能）造血干细胞 分裂不 分化
造血干细胞
有 丝 分 裂
分化
血小板
红细胞
白细胞
吞噬细胞
Bone-marrow
淋巴细胞
其它白细胞
造血干细胞
在骨髓中发育
B细胞
在胸腺中发育 Thym T细胞 us
T 淋巴细胞的分化发育
• 来源骨髓 • 在胸腺中发育
• 在外周淋巴器官中的分化发育
TCR CD3 CD4 CD8
• 若DP细胞不能与MHC分子 结合或亲和力过高，则在 胸腺皮质中发生凋亡（ apoptosis)。仅有约5%DP 细胞经历阳性选择而存活 。
T细胞在胸腺中的分化发育 —阴性选择(Negative Selection)
阴：获得对自身抗原耐受性
• SP——MHC I/II-自身 抗原肽（皮、髓质交界 区，髓质区的Mφ 、DC
T细胞在胸腺中的发育
三个阶段 双阴性阶段 (DN) 双阳性阶段 (DP) 单阳性阶段 (SP)
TCR基因重排 阳性选择 阴性选择 获得功能性TCR 获得MHC限制性 获得自身耐受
三个重要事件
三个重要结果
TCR - Antigen
T 细胞
abTCR
抗原肽
MHC
TCR 基因重排意义: 产生各种各样TCR的T细胞克隆， 赋予免疫系统可识别周围环境 中几乎所有抗原的潜力。
抗原递呈细胞（APC）
T细胞在胸腺中的分化发育 ——功能性TCR的表达
TCR肽链的组成
TCR是由两条不同肽链构成的异二聚体
TCR ab T ：95%~99%
TCR δ T ：1%~5%
T细胞在胸腺中的分化发育
过程：祖T细胞→前T细胞→未成熟T→成熟T 表型：CD4- & CD8- : DN(double negative)→ CD4+ & CD8+ : DP(double positive)→ CD4+ / CD8+ : SP(single positive) 重要事件：功能性TCR的表达 阳性选择 (Positive selection) 阴性选择 (Negative Selection)
T细胞在胸腺中的分化发育 _阳性选择(Positive Selection)
阳性选择：获得MHC限制性
DP与胸腺上皮细胞抗原肽MHCⅠ类或Ⅱ类分子分子 复合物结合——SP • 易凋亡细胞占DP细胞总数 的95％。 • 不能结合/亲和力过高— —凋亡
• DP细胞继而经历阳性选择 。若DP细胞TCRαβ能与 胸腺皮质上皮细胞表面 MHC-Ⅰ类或MHC-Ⅱ类分子 以适当亲和力结合，则继 续分化为CD4+或CD8+单阳 性细胞。
提呈）
• 高亲和力结合——凋亡
• 经历阳性选择后的T 细胞若能与自身肽 /MHC分子复合物高亲 和力结合，即被删除 ，或成为失能 (anergy)；而不能识 别该复合物的T细胞 则能继续发育。
阳性和阴性选择的差异
• 阳性选择发生在皮质，而阴性选择发生在髓质。 • 未成熟T细胞被阳性选择，清除其受体不能识别自 身MHC分子的那些胸腺细胞，从而产生自身MHC限 制的胸腺细胞群。 • 而阴性选择清除其受体识别自身MHC-自身肽复合 物的那些T细胞，产生自身耐受胸腺细胞群。