时辰药理学
时辰药理学
时间药理学（chronopharmacology）又称时辰药理学, 是自20世纪50年代开始研究近年来得到迅速发展的一门边缘学科，它属于药理学的范畴，也是时间生物学（chronobiology）的一个分支。
主要包括两方面：（1）充分发挥药物的治疗作用而最大限度地减少不良反应；（2）探讨常用药物和新药影响生物节律的药动学作用。
经研究证实，很多药物的作用与人们的生物节律有着极其密切的关系。
同一种药物同等剂量因给药时间不同，作用也不一样。
运用时间药理学知识制定合理的给药方案，对提高药物疗效，降低不良反应和药物用量具有很重要的临床价值。
3.1 需早上或上午使用的药物3.1.1 糖皮质激素人体激素分泌呈昼夜节律性变化，分泌的峰值在早晨7~8时，将1天的剂量于上午7~8时给药或隔日早晨1次给药，可减轻对下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的反馈抑制，减轻肾上腺皮质功能下降，甚至皮质萎缩的严重后果，从而使连续服用激素而产生的副作用降到最低点。
风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿胀,僵直和握力下降等症状,以早晨最为严重;此时人体的免疫反应最强,最好在凌晨4~5点钟服用激素。
3.1.2 抗高血压药人的血压在1天24小时中大多数呈“两峰一谷”的状态波动，即9~11时、16~18时最高，从18时起开始缓慢下降，至次日凌晨2~3时最低。
故出血性中风多发生于白天，而缺血性中风多发生于夜间。
高血压患者以7时和14时2次服药为宜，使药物作用达峰时间正好与血压自然波动的两个高峰期吻合，1天服用1次的控释制剂多在7时给药。
α受体阻滞剂如特拉唑嗪、多沙唑嗪因会引起体位性低血压，故常在睡前给药。
3.1.3抗心绞痛药心绞痛发作的昼夜节律高峰为上午6~12小时，而治疗心绞痛药物的疗效也存在昼夜节律性。
钙拮抗剂、硝酸酯类、β受体阻滞剂在上午使用，可明显扩张冠状动脉，改善心肌缺血，下午服用的作用强度不如前者。
所以心绞痛患者最好早晨醒来时马上服用抗心绞痛药。
时辰药理学口诀
时辰药理学口诀《时辰药理学口诀一》一呀一，一天之计在于晨，药物吸收有窍门。
就像小树苗在清晨喝饱水，早上空腹吃药效果真。
像那些治疗胃病的药，胃壁细胞在早晨比较活跃，质子泵抑制剂这时候吃，就像精准的小卫士，能更好地抑制胃酸分泌，把胃里捣乱的坏东西管住。
像阿莫西林这种抗生素，早上吃了能随着身体的活力一起，快速到达病菌那里，给病菌来个措手不及。
二呢二，中午时分药别乱。
有些药像午睡的小猫，不适合中午吃。
比如说容易让人犯困的药，如果中午吃了，下午小朋友们还要上学，就会像小懒虫一样没精神。
但有些补充维生素的药，中午吃就像给身体的小花园中午浇浇水，补充点养分，让身体在下午也活力满满。
三来三，傍晚时刻药相关。
这时候就像太阳下山前的余晖，身体的某些机能又有了新变化。
像降压药，傍晚时分血压可能会有小波动，这个时候吃降压药就像给血压的小波浪按下平缓键。
还有那些对神经系统有调节作用的药，傍晚吃就像给忙碌了一天的小脑袋做个放松操，让晚上能睡个好觉。
四呀四，夜晚来临药之事。
夜晚身体就像安静的小港湾，有些药在这个时候发挥独特作用。
比如抗过敏药，晚上吃就像给身体在夜间安排了一个个小小的保护罩，防止那些过敏的小怪兽来捣乱。
而像一些止咳药，晚上吃就能让喉咙在夜间也得到安抚，就像给喉咙盖上了一层温暖的小毯子，让咳嗽不再来打扰睡眠。
五说五，药物和周有个谱。
一周七天呢，就像七色彩虹。
有些药需要按周来安排疗程，比如说抗结核药，就像一场持久战，每周都要按时按量吃，才能像小愚公移山一样，把结核病菌这个大山一点点搬走。
如果中间随便停药，就像盖房子盖到一半停工，那病菌就又会像调皮的小老鼠一样到处乱窜。
六谈六，药物和月的讲究。
一个月就像月亮的阴晴圆缺，有些药需要按月来衡量效果。
比如女性调节内分泌的药，就像按照月亮的周期来调整身体内部的小天地。
每个月规律地吃，就像让身体里的小仙女们按时跳舞，这样才能让身体的内分泌系统像和谐的小乐团一样，奏出美妙的旋律。
时辰药理学的应用
药物服用的适宜时间
目录
Contents
时辰药理学概述
影响时辰药理因素
药餐或睡前服用 疗效更好。 血浆药物峰浓度与达峰时间（2 ~ 3h）与脂肪合成 的峰时同步； 羟甲基戌二酰辅酶A还原酶抑制剂可抑制胆固醇的 合成，药物效应也体现出相应的昼夜节律；夜间服用 效果好。 药品不良反应较小。但如与贝丁酸类（主要是吉非 贝齐)联合治疗混合型高脂血症，为避免肝酶CYP3A4 、CYP2A8、CYP2A19的竞争性相互作用产生肝酶代 谢、横纹肌溶解和肌痛等不良反应。应早、晚或间日 交替服用。
目录
Contents
时辰药理学概述
影响时辰药理因素
二、血脂调节药
体内的脂肪约66 %在体内合成，仅33%。源于食 物。虽然几乎所有器官均可合成胆固醇，但主要场所 是在肝脏和小肠。70%~ 80%胆固醇由肝脏合成，因 此，肝合成的胆固醇是形成高脂血症的主要原因。 肝合成胆固醇主要在夜间进行,合成高峰在凌晨2 ~ 3 时； （1）胆固醇合成酶系统在夜间合成增加 （2）雄，雌激素于夜间分泌增加，促进三酰甘油酯升 高，使肝脏分泌低密度脂蛋白速度加快； （3）α -唾液淀粉酶活性最高
Contents 时辰药理学概
时辰药理学的分类：
1.时辰药动学（chronopharcokinetics） 主要阐明药物的生物利用度、血药浓度、吸收、代谢与排 泄等过程中的昼夜节律性变化。根据已阐明昼夜节律，设计 更为合理的用药方法. 2.时辰药效学(chronopharmacodynamics） 主要阐明人体对药物的效应，包括作用（副作用）不良反 应及其所呈现周期性的节律变化，具体表现为时间效应性或 时间能（chronergy）的差别，而时间效应性与时间药动学 和时间感受性有一定关系。
时辰药理学
睡眠时最佳；阿霉素早晨给药毒性低而疗效好； 多西他赛在上午8时给药较为安全有效
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六、解热镇痛抗炎药
➢ 吲哚美辛上午七时口服可获得最高血药浓度， 达峰时间也较其它快
➢ 阿司匹林在早晨服药的生物利用度较晚上大
七、强心苷类
➢ 心律衰竭患者对西地兰、地高辛和洋地黄等 强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比其 他时间给药的疗效高约40倍。
➢ 地高辛于上午8-10时服用，血浆峰浓度稍低， 但生物利用度和效应最大；下午2-4时服用， 则血浆峰浓度高而生物利用度低，所以上午 服用不仅能增加疗效，而且能减低其毒性作 用
激素的分泌午夜入睡前最少，清晨觉醒后达
到峰值；人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显
多于白天觉醒时。
免疫和酶活性具有昼夜节律；摄食和饮水具 有昼夜节律；月经具有月节律，机体机能活 动则具有年节律等。
给药时间与疗效有密切关系
➢ 吗啡15：00时给药镇痛作用最弱，21：00 时给药镇痛作用最强
➢ 赛赓定的抗组织胺作用在7：00时给药， 疗效可持续15～17h，而19：00时给药则 只能维持6～8h
※ 时辰药理学的临床应用
➢ 传统用药方案：等剂量多次给药 ➢ 药动学、药效学、毒性都有节律性 ➢ 药效最好、毒性最低 ➢ 时间治疗学
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一、肾上腺皮质激素
全日量早8点给药优于等量多次给药 先多后少优于一日一次给药方案
➢ 二胰、岛素抗的糖降尿血病糖药作用，不论对健康人或糖尿
病人都有昼夜节律性，即在凌晨4时对胰岛 素最敏感，上午作用较下午强，尽管如此， 糖尿病患者在早晨的用量还需增加，因为至 糖尿病因子的昼夜节律也有一峰值（早晨糖 耐量试验最差）
11时辰药理学与临床合理用药
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二、心血管系统类药物
1.降血压药
◎正常人血压 明显的昼夜节律性,为双峰一谷型
即清晨起床后迅速上升 8 ～10------高峰或（9-11点） 16～18------高峰，从18点起呈缓慢下降趋势 次日凌晨2～3时最低
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血压-----双峰一谷型
◎继发性高血压患者---晚上服用抗高血压药 ◎NSAIDs治疗风湿性疾病----晚上用药最合适
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药物毒性的昼夜节律
◎药物急性毒性的昼夜节律
§尼可刹米皮下注射小鼠LD50 14:00给药死亡率67 %，2:00给药死亡率33%
§小鼠注射氨茶碱LD50 12:00用药死亡率63%，16:00给药死亡率75%， 24:00~4:00给药死亡率仅10%;
第十三章
时辰药理学与临床合理用药
Chronopharmacology and clinical rational administration
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1
吗啡——15：00 给药镇痛作用最弱 21：00 给药镇痛作用最强。
赛赓定——抗组胺作用在7：00给药，疗 效可持续15～17h， 19：00给药则只能维持6～8h。
◎药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律
庆大霉素200 mg / kg 大剂量给药后，测定30天内动
物体重下降率，白昼给药动物体重下降率＞夜间
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时辰药理学的临床应用
一、糖皮质激素( GCs) 类药 GCs分泌具有明显的昼夜节律
峰值 早晨7 :00～8 :00 谷值 午夜0 :00 长期就GC激素治疗 每日晨和隔晨给药，对垂体促肾 上腺皮质的抑制程度最轻
给药时间与疗效有密切关系
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时辰药理学和合理用药护理课件
协同医生调整方案
根据观察结果，护理人员可与医生共 同调整给药方案，使药物治疗更加精 准、有效。
结合时辰药理学与合理用药护理的实践案例
案例一
某糖尿病患者，根据时辰药理学 理论，在合适的时间服用降糖药，
有效控制血糖水平，减少并发症 发生。
案例二
一名高血压患者，通过护理人员 的合理用药指导，选择合适的时 间服用降压药，取得良好的血压
中药时辰疗法在临床中的应用
中药时辰疗法是指根据人体的生物钟和中药的时辰药 理特性，选择合适的用药时间和方法，以达到最佳疗 效和最小副作用的治疗方法。
在临床实践中，中药时辰疗法被广泛应用于各种疾病 的治疗。例如，对于一些慢性疾病，可以根据人体的 生物钟规律，选择在特定的时间段给药，以提高疗效。 对于一些急性疾病，可以根据病情需要，适当调整给 药时间和剂量，以达到快速缓解症状的目的。此外， 中药时辰疗法还可以结合其他治疗方法，如针灸、推 拿等，以提高治疗效果。
时辰药理学和合理用药护理 课件
目 录
• 时辰药理学概述 • 时辰药理学与合理用药护理的关系 • 不同时辰的用药护理特点 • 时辰药理学在临床用药护理中的应用 • 时辰药理学与中药的合理使用 • 时辰药理学的发展前景与展望
contents
01 时辰药理学概述
时辰药理学的定义
总结词
时辰药理学是一门研究药物作用 时间与治疗效果之间关系的科学。
老年人
针对老年人的肝肾功能减退和多种慢 性疾病的特点，制定个体化的用药方 案，并加强用药监护和不良反应的监测。
针对不同体质患者的用药护理
肥胖患者
关注药物的剂量和剂型，选择适合肥胖患者的药物剂型和剂量，并加强用药监 护，防止药物过量或不足。
肝肾功能不全患者
时辰药理学
时辰药理学时辰药理学又称时间药理学，它是自20世纪50年代开始研究的边沿科学。
近年来世界各国开展了广泛的药理效应、药物动力学和不良反应与时间周期性变化规律（生物节律）关系的研究，并获得迅速地发展。
经研究证实很多药物的作用与人的“生物节律”有极其密切的关系。
同等剂量药物因给药时间不同，作用迥异。
如吗啡15：00时给药镇痛作用最弱，21：00时给药镇痛作用最强。
氨茶碱对大鼠的利尿作用14：00时～8：00时最强（尿量增加123％），8：00时～14：00时最弱（尿量仅增加0.4％），2：00时～8：00时其利尿作用介于中间（尿量增加65.8％）。
赛赓定的抗组织胺作用在7：00时给药，疗效可持续15～17h，而19：00时给药则只能维持6～8h，说明了给药时间与疗效有密切关系，度冷丁早晨6：00时肌注，比晚上18：00时～23：00时肌注的药物吸收率高出3.5倍，6：00时肌注药物的半衰期为6.46h±1.97h、总清除率为605±236ml/min，18:00时～23:00时肌注药物的半衰期为 3.46h±0.8h、总清除率为1029±226ml/min，表明6：00时用药的效果明显优于18：00时～23：00时。
充分显示药物动力学也随“生物节律”发生周期性变化；消炎痛19：00时服药的达峰时间比7：00时服药的达峰时间延长40％。
青霉素皮试每日节律为，阳性反应率在7：00时～11：00时最低，23：00时最高。
糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4：00时左右，若此时给于最低用量，可获得满意的疗效。
心脏病人对强心甙的敏感性以4：00时为最高，比其他时用药高出40倍。
研究还发现“强新甙”的毒性在暴风雨时及气压低时会增加。
显示药物的感受性亦随“生物节律”发生周期性变化。
同等剂量的药物在24h中的某一时刻的感受性极弱，甚至完全没有感受性，但在某一时刻却有明显的反应；药物的毒性也是如此，研究结果表明，每种药物毒性的强弱也不是恒定的，而是随着昼夜时辰呈现出周期性波动。
时辰药理学及其临床应用
时辰药理学及其临床应用一、时辰药理学概述1.生物节律性:人的一切的生命活动，如细胞、组织、器官的生理功能，激素与酶的合成、分泌、释放，物质代谢等，无不遵循严格的时间程序，以突发式或脉动式周期性地进行。
人体的生理功能活动表现为昼夜节律性变化，机体在24小时内的不同时间对药物的敏感性不同。
2.人体生命活动的节律性:生命活动周期节律呼吸昼快夜慢体温早2,6点偏低，下午5,6点偏高血压白天活动时高，夜间睡眠时低尿液量昼多夜少胃酸分泌昼多夜少物质代谢昼快夜慢促甲状腺素分泌凌晨2,4点最高，下午6,8点最低促肾上腺皮质激素分泌凌晨六点最高，午夜2,4点最低肾上腺皮质激素上午八时为峰值，晚上10,12点为低潮期排卵开始最高峰，排卵后7,8天形成第二高峰，以后雌激素分泌逐渐下降排卵开始逐渐增加，排卵后7,8天黄体成熟时达最高孕激素分泌峰，以后逐渐下降3.人体病理变化节律性:病理变化周期节律咯血多发生在6,9点或18,24点心肌梗死早上6点,9点脑血栓凌晨1点,5点哮喘较常发生在夜间或清晨细胞周期:G1期数小时,数天，S期8小时，M期0.5,肿瘤细胞增殖 2.5小时4.时辰药理学:也叫时间药理学，是研究药物的药效学和药动学随时间而发生规律性变化的一门科学，从时辰的角度研究生物体昼夜节律对药物作用的影响，和药物对生物体昼夜节律的影响。
5.时辰药理学研究内容:临床用药考虑到时间因素，即选择最佳的给药时间，以期把药物的疗效和毒副作用分开，使疗效最好而毒副作用最低。
二、机体节律性对药动学的影响(时间与药代动力学的关系)1.药物吸收的时间性差异人体对多数脂溶性药物以早晨服用较傍晚服用吸收快。
因此服用这些药物，尤其是一天服用一次时，尽量选在晚上给药。
硝酸异山梨醇酯:早晨给药其达峰时间显著短于傍晚给药。
2.血浆蛋白结合和药物分布的时间性差异(1)苯妥英钠或丙戊酸在人体内2AM,6AM血浆游离药物最高。
(2)安定和卡马西平在早晨游离药物含量最低;顺铂与血浆蛋白结合最高值在下午，最低值在早晨。
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3.生物节律、机体功能、药物作用的关系
◎胆汁分泌高峰夜晚
胆绞痛峰值出现在夜晚
◎COX活性凌晨最高 风湿性关节痛峰值出现在凌晨
◎心肌缺血
心源性猝死与心肌梗死
上午6～12时最明显
最易发生在?? 上午7～11时
影响生Βιβλιοθήκη 节律疾病的发生、发展及转归
人体生理功能
药动学 药效学 不良反应
结合率>80%，表观分布容积小及治疗窗窄的药物 如华法林，血浆蛋白结合率的昼夜节律变化将明 显影响其治疗效果，这些药物在晚上服用剂量不 当则可造成明显不良反应，应引起临床医师关注。
三、机体节律对药物代谢的影响
肝血流量
药
物
在
昼
肝
夜
代
节
谢
律
人肝血流量8:00时最高,14:00最低
主要经肝血流量消除的水溶性药物 -----血浆清除率早晨较高
18:30～23:00 吸收好（3.5倍） 吗 啡 15:00 吸收最差，效果最弱,
21:00 吸收最好，效果最好
对于口服吸收的时间节律，茶碱的研究较多。分别于 08:00和20:00口服茶碱后发现
Cmax 早 Cmax 晚
Tmax 晚 Tmax 早
二、机体昼夜节律对药物分布的影响
血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律
经研究证实很多药物的作用与人“生物节律”有 极其密切的关系。
同一种药物同等剂量因给药时间不同，其治疗作 用和毒性反应也不一样。
运用时晨药理学知识制定合理的给药方案，对提 高药物疗效，降低不良反应和药物用量具有很重 要的临床价值。
生物节律的形式
人体生物节律按日变化频率的高低分为以下3种
药学部 梁玉华
主要内容
一、什么是时辰药理学？ 二、这个概念什么时候提出的? 三、对医/药学有什么指导意义? 四、怎么指导临床合理用药?
一、概述
时辰药理学又称为时间药理学，它属于药理 学的范畴，也是时间生物学的一个分支，主 要研究生物节律对药动学和药效学的影响。
20世纪50年代开始研究的一门边缘学科
血浆蛋白含量 及生物活性
血浆蛋白结合率
健康成人
峰值---16:00 谷值----4:00
下午高 夜间低
老年人
峰值---8:00 谷值--4:00
上午高 夜间低
血浆游离药物浓度 夜间高
夜间高
机体昼夜节律对药物分布的影响
一般情况下：血浆蛋白结合率白天高，夜间低， 游离浓度---------白天低，夜间高
饭后增加
细胞膜两侧浓度差 药物脂溶性 药物解离度
机体节律性影响药物吸收
☆多数脂溶性药物一般清晨吸收比傍晚为佳
早上Tmax＜晚上Tmax 早上Cmax＞晚Cmax
保持疗效：晚？上酌情加量
☆水溶性药物受胃肠pH影响较大，不遵守以上规律
㈡其它给药途径—亦存在药物吸收的时辰差异 如：哌替啶 6:00～10:00 吸收差
3 时辰毒理学
时辰药动学
药物代谢动力学的研究对象主要涉及四个环节，即药物的吸收、分布、 代谢或生物转化和排泄，均有自身的昼夜节律性改变。
一、机体节律性对药物吸收的影响 ㈠口服
影响药物吸收因素
药物理化性质、生物膜面积与结构
胃酸分泌、胃液pH值
胃肠道血流量 胃肠蠕动、胃排空
节律性
胃酸上午10开始分泌↑ 晚上10点高峰
70年代--------医学界所重视
近20年来,研究比较活跃,并得到迅速发展
二、概念
1 时辰药理学(Chronopharmacology,ChP)
称时间药理学，是研究药物治疗效果如何依 据生物的时间选择和内源性周期节律（生物 节律）而变化的科学。
时辰药理学是时辰生物学与药理学相结合的 产物
时辰药理学对医药学的指导意义
1.根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动 人体积极的抗病因素，使药物治疗适应机体节律， 发挥最佳疗效，避免或减少不良反应，诱导紊乱 的人体节律恢复正常，有助于疾病的治疗。
2.为评价药物制剂的时间生物利用度提供依据。
3.为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制 提供依据。
4.开发能够使生物节律恢复正常的药物。
口服脉冲给药系统
1. 根据时间药动学、时间药效学和时间毒理学的基 本原理进行设计，用药后不立即释放，在体内定时或 在一定pH等条件下，一次或多次突然释放有效剂量的 药物。 2.《中国药典》2010年版已收载于“迟释制剂”项下 3.当脉冲制剂释放的时间节律与疾病发作的时间节律 同步时，将获得更好的治疗效果、更轻的不良反应。
人体代谢磺胺类肝药酶活性 16:00高； 4:00、14:00、20:00很低 人体代谢aspirin肝药酶活性 6:00低，18～22:00高
肝药酶活性
大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶活性 14:00最低-----给药诱导大鼠睡眠时间最长 22:00最高-----诱导大鼠睡眠时间最短
例如，缬沙坦脉冲胶囊的体外释药时滞为5～6小 时,之前释药极少，之后迅速释药率达99% ±1.7%， 可能有助于治疗清晨高血压。
时辰药理学的主要研究内容
1 时辰药动学（chronopharmacokinetics） 机体的生物节律对药物体内过程的影响
2 时辰药效学（chronopharmacodynamics） 机体的生物节律对药物作用的影响
药理学：半数致死量（ LD50 ）和半数有效量 （ED50）
时辰药理学：时辰治疗指数（chronotherapeutic indes,CTI）来评价药物的时间安全性。
CTI综合反映了药物疗效和毒性随着人体各种生理 节律所呈现的周期性波动。
临床实践表明，同一药物不同给药时间的CTI是不 同的。
2. 什么是生物节律？
机体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序呈现有 规律的周期性变化,这种变化的节律称为生物节律 (biological rhythm) 。如
睡眠与觉醒
进食与排泄
体温与血压
根据一定的节律进行
心脏的搏动与肺脏的呼吸
激素的分泌水平
人们也把控制生命体各种节律的时间机构称为生物钟
1 超日节律，时间周期﹤ 20小时，如脉搏和呼吸。 2 近日节律，时间周期为(24 ±4)小时，也称为昼
夜节律，如睡眠。 3 亚日节律，时间周期﹥ 28小时，包括近周节律，
近月节律，近年节律等，如月经。 时辰药理学主要是研究机体的昼夜节律对药物作 用的影响,以及药物对机体昼夜节律的影响。
安全性评价指标