_S_普萘洛尔的立体选择性合成
不对称双羟化反应合成
不对称双羟化反应合成（2S ）-普萘洛尔盐酸普萘洛尔是白色或乳白色结晶性粉末，无臭，味微甜后苦，熔点 96℃，。
熔点 163~164o C ，干燥失重≤0.5%。
在有机溶剂中溶解能力有较大差异，以甲醇中溶解量最大。
水溶液pH 值为5.0~6.0，遇光着色。
它是一种具有稳定细胞膜作用、无内源性拟交感活性的β受体阻滞剂，临床上用于治疗高血压、心绞痛和快速性心律失常等病症的药物，疗效良好。
通过查阅文献发现，第一篇有关普萘洛尔的文献发表于1965年，在这之后，合成盐酸普萘洛尔的文献陆续见诸报道，其中基本都是英文文献，国内关于合成的报道很少，并且很大一部分为专利，最早的发明专利始见于 1976年。
对其合成方法的研究一直是化学工作者们的科研热点。
文献报道的合成方法主要有两类: 一类是先合成外消旋体，然后拆分；另一类是直接合成(S)- 异构体。
1997年，赵军等人[1] 以(R)-1,2-丙酮缩甘油为原料，经过甲基苯磺酰氯酯化、1-萘酚亲核取代、环状亚硫酸酯化及异丙胺基化等5步反应，合成(S)-普萘洛尔(图1)，总收率仅41%，且步骤烦杂，工业化生产比较困难。
2003，朱长生[2]报道了以1-萘酚为原料与环氧氯丙烷反应得1-萘基环氧丙基醚，再与异丙胺作用得外消旋普萘洛尔，最后经L -(＋)-酒石酸拆分得(S )-和(R )-普萘洛尔。
该工艺路线中的拆分剂L -(＋)-酒石酸比较昂贵, 故生产成本较高。
2007年，王燕等人[3]报道了一种新的普萘洛尔异构体的不对称合成方法, 先以手性Salen-CoIII 即[(R,R)-N,N'-双-(3,5-二叔丁基水杨基)-1,2-环己二胺(2-)]乙酸钴催化剂水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷得到高光学纯度的(S)-环氧氯丙烷和(R)-3-氯-1,2-丙二醇。
以(S)-环氧氯丙烷为手性原料先水解得(S)-3-氯-1,2-丙二图1以(R )-1,2-丙酮缩甘油为原料合成(S )-普萘洛尔醇, 其与1-萘酚反应得(S)-3-(1-萘基)-丙烷-1,2-二醇, 再与氯化亚砜反应得环状亚硫酸酯, 最后和异丙胺作用得(S)-普萘洛尔（图2），总收率80.9%，光学纯度大于99%，该方法合成步骤繁琐，但反应副产物少, 收率高，且光学纯度高。
盐酸普萘洛尔的化学合成进展
章思规等［３３］用 α－ 萘酚和环氧氯丙烷在碱性环 境、８０℃条件下反应，控制温度 １００±５℃，保温数小 时，用稀盐酸调节 ｐＨ 至中性，去离子水洗涤后减压 回收环氧氯丙烷，加异丙胺，反应 ８ｈ，冷却结晶过滤。 该方法收率 ５３．１％。后用活性炭脱色，然后过滤，干 燥后回收，收率 ８８％。
Ｈ．Ｓ．Ｂｅｖｉｎａｋａｔｔｉ 和 Ａ．Ａ．Ｂａｎｅｒｊｉ 用 ［３６］ 萘酚和表氯 醇作为反应物，以脂肪酶为催化剂，利用脂肪酶的 催化、水解、酯基转移作用催化重要的中间物 １－ 氯－ ３－ （１－ 萘基）－ ２－ 普萘洛尔、Ｏ－ 乙酰基酯等， 合成最终 产物普萘洛尔。但是该反应不适合用作工业化生产， 主要由于存在以下不足：反应步骤多，有 ６ 个以上； 产物产率低于 １０％；反应使用的原料较贵；与现有 的工业制备外消旋普萘洛尔的路线不兼容等。
Ｊａｎｉｃｅ Ｍ．Ｋｌｕｎｄｅｒ 等 借 ［３４］ 鉴钛催化不对称的环 氧化作用，研究发现了两条较为相似的合成路线， 利用烯丙基乙醇的不对称环氧化作用合成盐酸普 萘洛尔。第一条线路中，用钠化合物处理反应中多 余的过氧化氢物，该反应步骤容易控制，合成的中 间产物效率比较高。最终合成纯度 ９０％以上的盐酸 普萘洛尔的产率为 ４８％，室温储存。第二条路线更
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
洛尔仍具有一些 β受体阻滞作用。随剂量增加副作
用也在增加，可达到 ９．９％［２６］。
目前，国内外对普萘洛尔给药系统的研究非常
图 １ 盐酸普萘洛尔的结构式
广泛，我国药典收载了盐酸普萘洛尔普通片剂及注
１ 药理概况及研究近展
普萘洛尔是一种具有稳定细胞膜作用、无内源 性拟交感活性的 β受体阻滞剂 ［３］。１９６４ 年首先由 Ｂｌａｎｋ［４］等人研制而成，并且获得诺贝尔医学奖和英 国女王奖。以往主要用于治疗心率失常［５、６］、高血压、
(S)-普萘洛尔的合成、应用及剂型研究进展
(S)-普萘洛尔的合成、应用及剂型研究进展
乔丽欣;边保吉;张强;何炜
【期刊名称】《合成化学》
【年(卷),期】2024(32)5
【摘要】(S)-普萘洛尔是一种重要的β受体阻滞剂,用于治疗心血管疾病、焦虑症、甲状腺功能亢进等多种疾病。
本文综述了迄今为止用于制备(S)-普萘洛尔的化学合成方法,如不对称拆分法、手性源合成法和不对称催化法。
讨论了(S)-普萘洛尔口服和外用等多种新剂型,以及(S)-普萘洛尔在心血管疾病、焦虑症、甲状腺功能亢进、特发性震颤等疾病上的应用。
本文期望为(S)-普萘洛尔的合成方法、应用和剂型研究提供参考。
【总页数】16页(P485-500)
【作者】乔丽欣;边保吉;张强;何炜
【作者单位】陕西理工大学化学与环境科学学院;空军军医大学药学系
【正文语种】中文
【中图分类】O621.3
【相关文献】
1.合成受体-盐酸普萘洛尔分子印迹聚合物的合成与分子识别
2.合成氨基酸在水产
饲料中的应用及不同剂型产品的鉴别3.天然橡胶与合成天然橡胶在溶剂型橡胶系
压敏胶粘剂中的应用研究4.溶剂型消泡剂的合成及应用5.普萘洛尔治疗血管瘤的
作用机制及其应用研究进展
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
绿色制药
绿色化学原理在制药工业 中的应用(四)
• 环境友好介质中的合成 • 在传统的有机反应中，有机溶剂是最常用的反 应介质，这主要是因为它们能很好地溶解有机 化合物。但有机溶剂的毒性和难以回收性质又 使之成为对环境有害的因素。因此，在无溶剂 存在下进行的有机反应，用水作反应介质以及 用超临界流体作反应介质或萃取溶剂将成为发 展洁净合成工艺的重要途径。
包结拆分法
• 包结拆分法是近20多年来发展的一种新 型的手性拆分方法，其方法是手性主体 分子与包结客体分子间存在的非共价键， 如氢键、偶极键、范得华力等相互作用， 手性主体分子之间选择性地与客体分子 的对映异构体之一发生作用，形成包结 复合物，再经分离得所需手性客体化合 物。
天然药物制药
• 回归自然的热潮 • 天然药物制药的良好机遇与挑战 世界四大传统医药体系（中国、埃及、 希腊、印度）中，中医药是理论系统 最完整、医疗实践最丰富的、治疗效 果最确切的传统医药体系。
• 例如心血管药物普萘洛尔的S(一)—异构体 的疗效是R(+)—异构体的100倍，将普萘洛 尔进行拆分得S(一)—普萘洛尔，可大大降 低剂量和副反应。 • S(一)—普萘洛尔的制备是先采用化学方法 合成得到中间体(土)—1—氯—3—(1—萘氧 基)—2—丙醇酯，Bevinakatti等在有机溶 剂中，利用脂肪酶PS对外消旋的萘氧氯丙 醇酯进行水解得到 S(一)—1—氯—3— (1—萘氧基)—2—丙醇，最后与异丙胺缩 合得S(一)—普萘洛尔。
普萘洛尔的合成与拆分研究
第3卷第3期2003年9月湖南工业职业技术学院学报JO U R NA L O F HU N A N I ND U ST RY P OL Y T ECHNI CV o l.3 N o.3Sept.2003[收稿日期] 20030612[作者简介] 朱长生(1953-),男,湖南衡东人,长沙航空职业技术学院高级讲师,湘潭大学化工学院在职硕士研究生,研究方向:精细化学品的开发和应用。
普萘洛尔的合成与拆分研究朱长生(长沙航空职业技术学院,湖南长沙 410014)[摘 要] 以1—萘酚、环氧氯丙烷为原料合成得到1-萘基环氧丙基醚,再与异丙胺反应得到外消旋普萘洛尔。
外消旋体通过手性拆分试剂L -(+)-酒石酸进行化学拆分,生成的非对映异构体经选择性结晶得到(+)-普萘洛尔-L -(+)-酒石酸盐。
[关键词] 环氧氯丙烷;1-萘基环氧丙基醚;外消旋;普萘洛尔;合成;拆分[中图分类号] O62 [文献标识码] A [文章编号] 1671—5004(2003)—03—018—02Study on Synthesis and Resolution of PropranololZHU Chang sheng(C han gsha Aeronautical Vocation al and Technical C ollege,Changsh a 410014,China)Abstract :T he synthesis and res olution of propranolol w ere in vestigated .T here are two r eactions involved in the s ynthesis of racemicpropranolol.(1)1-naphthol reacts w ith epich lorohydrin to pr odu ce 1-naph th yl epihydrinic eth er;(2)1-naphthyl epih ydrinic ether reacts w ith isopropyl amine .T he chem ical r esolution of racemic m ixture of propr anolol w as ex plored us ing L -(+)-tar taric acid.Key words :epichlorohydr in;1-nap hthyl epih ydrinic eth er;racemize;pr op ranolol;synthesis ;resolution 1 引言由于生物体内手征性环境的存在,同种药物分子的不同光学异构体进入人体后,将由体内手性受体、酶、载体等作为完全不同的分子处理,故所起的药效往往存在明显的差异[1]。
手性药物的立体选择性药物动力学
收稿日期:2009-09-10作者简介:孙璐(1974-),女(汉族),辽宁沈阳人,副教授,博士,主要从事药物代谢和药物动力学研究,T e:l (024)23986369,E -ma i:l lisun l u @ 。
文章编号:1005-0108(2009)06-0498-04手性药物的立体选择性药物动力学孙璐,杨亚楠,严静(沈阳药科大学药学院,辽宁沈阳110016)摘 要:人体的手性环境造成了手性药物对映体的立体选择性药物动力学。
由于体内生物大分子常常具有不同的立体构型,药物分子空间排列上的微小改变,可导致与生物大分子亲和力的明显差异,对映体之间表现出不同的药物动力学特征。
药物动力学的立体选择性表现在手性药物的吸收、分布、代谢和排泄4个过程的差异,该文对影响这些差异的因素进行逐一的分析。
关键词:手性药物;对映体;药物动力学;立体选择性中图分类号:R 914 文献标志码:AStereoselectivity phar macoki netics of chiral drugsS UN Lu ,YANG Y a -nan ,YAN Ji n g(Schoo l o f Pha r m a cy,Shenyang Pha r m ace u tica l University,She nyang 110016,Ch i n a )Abst ract :Ch iral env ironm ent o f the hum an body result stereo se lecti v ity phar m acokine tics o f ch ira l drug enantio -m ers .A s bio log icalm acrom o l e cu l e s i n v i v o o ften have different three -di m ensiona l confo r m ati o n ,any change o f s patial structure in drug m o l e cu l e s w ill lead to dr ug -receptor obv ious differ ent affi n ity .The enantio -m ers o f chiral drug m ay hav e different pr operti e s i n abso rption ,distribution ,m etabo lis m and excreti o n .Th is article discusse s the facto rs tha t cause these differences .K ey w ords :chira l drug ;enantio m er ;phar m acoki n etics ;stereo se lecti v ity 手性(chirality )是生物系统的基本特征,例如,构成机体的氨基酸、糖类等物质是手性的,机体代谢和调控过程所涉及的酶、受体和某些细胞表面物质也是手性的,这就形成了体内的手性环境。
普萘洛尔的合成与拆分研究
普萘洛尔的合成与拆分研究
朱长生
【期刊名称】《湖南工业职业技术学院学报》
【年(卷),期】2003(003)003
【摘要】以1-萘酚、环氧氯丙烷为原料合成得到1-萘基环氧丙基醚,再与异丙胺反应得到外消旋普萘洛尔.外消旋体通过手性拆分试剂L-(+)-酒石酸进行化学拆分,生成的非对映异构体经选择性结晶得到(+)-普萘洛尔-L-(+)-酒石酸盐.
【总页数】2页(P18-19)
【作者】朱长生
【作者单位】长沙航空职业技术学院,湖南,长沙,410014
【正文语种】中文
【中图分类】O62
【相关文献】
1.手性化学中的手性合成手性拆分手性识别研究的新进展 [J], 张来新;朱海云
2.手性反-(2-氨甲基环丙基)甲醇的合成r与拆分工艺研究 [J], 常波;鄢亚平;岳林;张小玲;奉强
3.RP-HPLC 拆分普萘洛尔对映体的洗脱顺序及其荧光响应研究 [J], 王凌志;邱宗荫
4.丹参素异丙酯/冰片酯的合成及手性拆分研究 [J], 刘佩;秦方刚;白亚军;王笑笑;郑晓晖
5.抗血吸虫药吡喹酮合成中间体BTIQ的拆分研究 [J], 郑小红;邵强;夏瀛;胡清伟;余瑜
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
心血管类物--普萘洛尔的合成与拆分
心血管类*物--普萘洛尔的合成与拆分
普萘洛尔是用于治疗心血管疾病的处方*,目前市埸上仍是以外消旋体的形式出售.其中的(S)-构型*效为(R)-构型的90～100倍,(R)-构型不但*效低,还产生副作用.我们以1-萘*、*代环氧**为原料,首先得到1-萘基环氧*基醚,再与异**反应,合成得到外消旋普萘洛尔.然后与L-(+)-酒石*反应,形成非对映异构体的普萘洛尔-L-(+)-酒石*盐,经选择*结晶、进一步碱化,获得光学纯的普萘洛尔.此法原料普通、易得,方法简便、有效.