固体酸催化合成覆盆子酮

固体酸催化合成覆盆子酮刘祥洪;张明锋;陈刚;邓晓丰【摘要】以4-丁醇-2-酮和苯酚为原料，强酸性固体酸为催化剂，一步合成覆盆子酮，总收率达92.5%，产品纯度99.0%以上，并经与标准品GCMS谱图库比对鉴定。

%Natural raspberry ketone is extremely rare, mainly dependent on the chemical synthesis. Strongly solid acid as catalyst, 4-hydroxybutan-2-one and phenol were used to synthesize raspberry ketone, the optimum reaction conditions were obtained by orthogonal experiments,the yield 92.5%, the purity 99.0%, and products through the GCMS authentication.【期刊名称】《浙江化工》【年(卷),期】2015(000)004【总页数】5页(P14-18)【关键词】覆盆子酮;苯酚;固体酸【作者】刘祥洪;张明锋;陈刚;邓晓丰【作者单位】上虞新和成生物化工有限公司，浙江上虞 312300;上虞新和成生物化工有限公司，浙江上虞 312300;上虞新和成生物化工有限公司，浙江上虞312300;上虞新和成生物化工有限公司，浙江上虞 312300【正文语种】中文覆盆子酮，又名复盆子酮、悬钩子酮（raspberry ketone），化学名:4-对羟基苯基-2-丁酮，CAS: 5471-51-2，化学结构式如下:覆盆子酮是由日本人Nomura和Nozawa于1918年制得。

40年后，从盆子果汁中测出了它是覆盆子香味的重要组分，属于暖香型香料[1]。

其外观呈白色针状结晶，熔点81℃～83℃，可溶于醇类和油类，几乎不溶于水，主要用作香料[2-5]，也用于合成医药[6-10]、染料[11],农业上用作诱虫剂[12]。

由于在覆盆子中的含量极低,难以提取，天然复盆子酮无法大量生产[13]。

合成覆盆子酮的厂家主要有德国的Dragoco公司、美国的IFF公司和日本的Takasago公司，而国内市场依赖进口。

覆盆子酮不仅用于配制食用香精和日用香精，由于覆盆子酮的分子结构中有芳环、羟基和酮基，具有一些特殊的化学活性，而且也是重要精细化学品的中间体。

覆盆子酮的合成研究起步早，合成方法也比较多，国内外有大量的报道；近年也有覆盆子酮生物合成法的报道[14]，但收率很低，不宜工业化。

1.1 以对甲氧基苄基氯和乙酰乙酸乙酯为原料合成覆盆子酮[15]乙酰乙酸乙酯与对甲氧基苄氯的α-烷基取代后，进行酮式分解得到4-对甲氧基苯基-2-丁酮。

浓氢溴酸作用下，醚键断裂，最后生成4-对羟基苯基-2-丁酮。

甲氧基断裂不完全，氢溴酸与氯乙醇难分离，所得产品纯度不高。

1.2 以对甲羟基苯甲醛和丙酮为原料合成覆盆子酮[16-18]用对羟基苯甲醛与丙酮进行Claisen-Schmidt缩合，加氢还原，可获得理想纯度的覆盆子酮。

该法的特点是产品收率高，质量好，原料来源充足。

但合成中使用大量的碱、酸，带来设备腐蚀、污染环境等问题。

Claisen-Schmidt缩合反应催化剂昂贵，没有成本优势。

1.3 以苯酚与甲基乙烯基酮为原料合成覆盆子酮[19-21]以苯酚和甲基乙烯基酮为原料来合成覆翁子酮。

在0℃～3℃，在强酸催化下进行烷基化反应。

用碱中和，经萃取、脱溶得到覆盆子酮。

甲基乙烯基酮制备困难，毒性大。

烷基化反应使用磷酸、硫酸等强酸作为催化剂，环境污染及设备腐蚀严重。

用阳离子交换树脂作为催化剂[20]，解决了环境污染及设备腐蚀等问题，但收率不高，副产物多，产品纯度低。

1.4 以苯酚与丁醇酮为原料合成覆盆子酮[22]以苯酚和4-丁醇-2-酮作为原料，在酸催化下进行烷基化反应。

使用原料丁醇酮，可以避免使用毒性较大的甲基乙烯基酮。

传统工艺使用水溶性酸作催化剂污染严重，使用阳离子交换树脂作催化剂，4-丁醇-2-酮易失水生成甲基乙烯酮，副产物多，后处理麻烦。

甲基乙烯基酮毒性大；氢溴酸不易分离，副产物多；Claisen-Schmidt缩合催化剂昂贵；主要的合成路线都存在缺陷，本文对以苯酚与丁醇酮为原料合成覆盆子酮工艺路线进行了优化。

4-丁醇-2-酮易脱水，生成甲基乙烯基酮，易与阳离子交换树脂生成胶状物，不利于后处理，选用硅胶载体的固体酸作为反应催化剂，有效地控制了胶状副产物的生成，达到了很好的实验效果，得到较高的收率与产品纯度，具备工业化生产的条件。

反应历程：4-丁醇-2-酮在固体酸催化剂的作用下，脱水形成烷基C+离子，进攻苯环上的氢，由于羟基作用，对位的氢更活泼，更利于C+离子的进攻，得以将烷基定位在芳环上羟基的对位。

同时因催化剂固体酸的酸性强弱不同副反应也不尽相同：2.1 弱酸性固体酸催化副反应弱酸性更有利于羟基之间的脱水，而不是芳环上的烷基化。

2.2 强酸性固体酸催化副反应在强酸性条件下，由于温度等条件的不同，易发生芳环不同位置的烷基化反应，生成覆盆子酮的同分异构体，少量可以通过重结晶除去。

2.3 超强酸性固体酸催化副反应在超强酸性条件下，苯酚串联生成二苯醚，苯酚与产品形成二苯醚基丁酮。

在500 mL反应瓶中加入200 g甲苯，60．0 g苯酚，6．0 g固体酸搅拌，T≤50℃滴加50 g 4-丁醇-2-酮，滴加速度控制3～5 h完成，滴加完后60℃保温反应1 h，取样GC检测，原料4-丁醇-2-酮≤0．5%停止反应，过滤出固体酸，冷却到0℃～5℃，冷却时间控制在4～5 h，保温结晶1 h，过滤出粗品，用2倍重量的甲苯重结晶，得到覆盆子酮86．19 g，熔点：82℃～83℃（文献值：81℃～83℃）3.1 不同固体酸催化剂对反应结果的影响采用以硅胶为载体的异相酸催化剂，表面积400㎡/g，颗粒大小200～500 μm，孔径60 Å，酸附载值0．8～1．1 mmol/g（酸性强弱不同而不同）。

固体酸催化剂10%（以苯酚计）添加到反应体系，正交实验，观察结果。

实验数据如下表1，固体酸催化剂酸性过弱，反应时间长，副产物不利于提纯产品；酸性过强，副反应加速，转化率低。

3.2 反应温度对反应结果的影响选用强酸固体酸催化剂，在不同的反应温度条件下，观察实验结果。

实验数据如表2，过低的反应温度反应速度太慢，反应时间长，副产物增多；温度过高，反应速度快，但副反应也相应加速，影响收率。

3.3 催化剂用量对反应结果的影响催化剂强酸性固体酸的用量在间歇式的反应中，对实验结果有一定的影响，实验数据如表3，至少1当量以上的催化剂对反应是有利的，如果连续反应的话，可以通过调节进料速度从而抑制因催化剂量的问题产生的副反应。

3.4 小结稍过量的苯酚溶于甲苯中，与4-丁醇-2-酮在强酸性固体酸的催化作用下，适宜的反应温度和适量的催化剂，可以有效地解决无机酸（水溶性酸）带来的环境污染和设备腐蚀问题，也能解决阳离子树脂催化剂酸性不足、易发生副反应、生成胶状物、产品不纯、收率低的缺点；当量的4-丁醇-2-酮可以有效地抑制其脱水生成甲基乙烯基酮，过量的苯酚与溶剂可以回收利用。

反应液和覆盆子酮粗品均采用气相色谱仪检测，检测条件：FID检测器，玻璃毛细管SE-30色谱柱，柱温：220℃；检测器：280℃；汽化室：250℃。

成品采用乙醇溶解再测气相。

成品经与覆盆子酮标准品对照，出峰时间对应，同时对比气相质谱（图10），可以认定为同一物质。

化学合成覆盆子酮的方法很多，结合原料来源、反应条件、环境保护等情况，本文选用苯酚与4-丁醇-2-酮在强酸性固体酸的催化下合成覆盆子酮，过量的苯酚与10%的强酸性固体酸，在60℃条件下，可得到总收率92．5%，产品（GC）纯度99．0%的成品。

通过调节进料比例和进料速度，可以将反应设计成固定床连续反应，从而提高覆盆子酮的生产效率。

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