心脏能量代谢及治疗策略
病理学论文： NAD+对心肌能量代谢和功能的影响探析
病理学论文：NAD+对心肌能量代谢和功能的影响探析烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）也称为辅酶Ⅰ，首次由Arthur Harden在酵母中发现并命名，经历了100多年的研究人们逐渐对其物理化学性质及作用有了较深的认识。
NAD+是必不可少的氧化还原反应代谢酶类的辅酶，参与三羧酸循环、糖酵解、脂肪β氧化等能量代谢反应，还与DNA损伤修复、细胞凋亡、细胞衰老、信号转导等过程有关[1]。
心肌细胞线粒体含有较多的NDA+，产生能量，维持器官正常功能，故人体NAD+含量的变化对心肌功能产生重要影响。
NAD+水平的下降与多种心血管疾病发病机制有关，大量基础研究也证明，补充辅酶Ⅰ能对心脏疾病模型带来益处[2]，美国食品和药物管理局（FDA）批准的注射用辅酶Ⅰ也在临床上使用多年，作为心脏相关疾病辅助治疗，通过补充辅酶Ⅰ治疗心血管疾病具有广阔的前景。
1、NAD+对心肌能量代谢和功能的影响心肌细胞中能量产生的底物主要是脂肪酸，通过脂肪β氧化，NAD+还原为NADH，随后在线粒体内膜上经氧化磷酸化过程，NADH被氧化成NAD+并产生ATP供心肌细胞利用，NAD+/NADH比值对驱动能量产生的氧化还原反应至关重要。
在心肌细胞线粒体功能障碍和缺血缺氧的情况下，线粒体乙酰化程度增加，导致心肌能量代谢障碍，引起心肌能量受损，并增加心肌对应激的易感性，缺氧的心肌通过糖酵解和酮体氧化供能，这种能量代谢的转变将降低NAD+/NADH比值而对心肌功能产生影响。
Cox等[3]较早证实了NAD+影响线粒体氧化还原过程、改善能量代谢状态，从而改善心脏舒张功能。
NAD+依赖性组蛋白脱乙酰化酶Srtuins、ADP核糖聚合酶（PARP）和环ADP核糖（cADPR）合酶通过消耗NAD+[使NAD+分解为烟酰胺（NAM）和ADP核糖]使其含量能在人体维持稳定。
PARP负责DNA的损伤修复，通过在氨基酸残基上添加ADP-核糖基修饰靶蛋白，并参与基因表达、细胞凋亡等重要过程。
《参芪益心方对H9C2心肌细胞能量代谢的影响及机制研究》
《参芪益心方对H9C2心肌细胞能量代谢的影响及机制研究》一、引言心肌细胞能量代谢是维持心脏正常功能的关键过程，对心肌细胞的健康与功能具有重要影响。
近年来，随着对中药研究的深入，越来越多的研究者开始关注传统中药方剂对心肌细胞能量代谢的调节作用。
参芪益心方作为一种经典的中药复方，被认为具有调节心肌细胞能量代谢、改善心脏功能的潜力。
本文旨在研究参芪益心方对H9C2心肌细胞能量代谢的影响及其作用机制，为临床应用提供理论依据。
二、材料与方法1. 材料（1）细胞：H9C2心肌细胞系。
（2）药物：参芪益心方（由人参、黄芪等中药组成）。
（3）实验仪器与试剂：细胞培养板、酶标仪、荧光定量PCR仪、Western blot相关试剂等。
2. 方法（1）细胞培养与处理：将H9C2心肌细胞培养于适宜的培养基中，分为对照组与实验组，实验组加入不同浓度的参芪益心方处理。
（2）能量代谢指标检测：通过酶标法检测ATP含量、乳酸脱氢酶活性等指标，评估心肌细胞能量代谢水平。
（3）基因表达分析：采用荧光定量PCR技术检测相关基因的表达情况。
（4）蛋白质表达分析：利用Western blot技术检测关键蛋白的表达水平。
（5）数据分析与统计：采用SPSS软件进行数据分析，结果以均数±标准差表示，组间比较采用t检验或方差分析。
三、结果1. 参芪益心方对H9C2心肌细胞能量代谢的影响实验结果显示，参芪益心方处理后，H9C2心肌细胞的ATP 含量显著提高，乳酸脱氢酶活性降低，表明参芪益心方能够改善心肌细胞的能量代谢水平。
2. 参芪益心方对相关基因表达的影响通过荧光定量PCR技术检测发现，参芪益心方处理后，与能量代谢相关的基因表达水平发生明显变化，如线粒体相关基因、糖酵解相关基因等表达上调。
3. 参芪益心方对关键蛋白表达的影响Western blot结果显示，参芪益心方处理后，与能量代谢相关的关键蛋白表达水平发生改变，如AMPK、mTOR等蛋白的表达水平发生变化。
【指南】慢性HFrEF药物治疗，一文总结！
慢性HFrEF治疗目标是改善临床症状和生活质量，预防或逆转心脏重构，减少再住院，降低死亡率。
一般性治疗包括去除心衰诱发因素，调整生活方式。
限钠（<3><2><130><2>心衰患者宜低脂饮食，吸烟患者应戒烟，肥胖患者应减轻体重。
严重心衰伴明显消瘦（心脏恶病质）者，应给予营养支持。
失代偿期需卧床休息，多做被动运动以预防深部静脉血栓形成。
临床情况改善后在不引起症状的情况下，应鼓励进行运动训练或规律的体力活动。
药物治疗一. 利尿剂利尿剂消除水钠潴留，有效缓解心衰患者的呼吸困难及水肿，改善运动耐量。
恰当使用利尿剂是心衰药物取得成功的关键和基础。
1. 适应证有液体潴留证据的心衰患者均应使用利尿剂（IC）。
2. 禁忌证（1）从无液体潴留的症状及体征；（2）痛风是噻嗪类利尿剂的禁忌证；（3）已知对某种利尿剂过敏或者存在不良反应。
（4）托伐普坦禁忌证：低容量性低钠血症；对口渴不敏感或对口渴不能正常反应；与细胞色素P4503A4强效抑制剂（依曲康唑、克拉霉素等）合用；无尿。
3. 应用方法根据患者淤血症状和体征、血压及肾功能选择起始剂量，具体用法见下表。
根据患者对利尿剂的反应调整剂量，体重每天减轻0.5~1.0 kg为宜。
一旦症状缓解、病情控制，即以最小有效剂量长期维持，并根据液体潴留的情况随时调整剂量。
每天体重的变化是最可靠的监测指标。
可教会患者根据病情需要（症状、水肿、体重变化）调整剂量。
利尿剂开始应用或增加剂量1~2周后，应复查血钾和肾功能。
有明显液体潴留的患者，首选襻利尿剂，最常用呋噻米，呋噻米的剂量与效应呈线性关系。
托拉塞米、布美他尼口服生物利用度更高。
噻嗪类利尿剂仅适用于有轻度液体潴留、伴有高血压且肾功能正常的心衰患者。
托伐普坦对顽固性水肿或低钠血症者疗效更显著，推荐用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者（IIaB ）。
4. 不良反应（1）电解质丢失利尿剂导致的低钾、低镁血症是心衰患者发生严重心律失常的常见原因。
曲美他嗪：营养心肌，让心脏更强健
专家评药编辑/朱玲萃******************指导专家：河南大学第一附属医院药学部副主任药师 寇 威广州市花都区人民医院副主任药师 方 健整 理：朱玲萃曲美他嗪：营养心肌，让心脏更强健作为一种改善心肌代谢的药物，曲美他嗪通过调节心肌代谢底物，抑制脂肪酸的代谢途径，促进葡萄糖有氧氧化，从而改善心肌细胞代谢及心肌缺血，加强心脏功能，具有抗氧化、抗凋亡等多种细胞保护作用。
其作用机制有别于传统抗心肌缺血药物，不影响冠状动脉血流、心率和血压，不减弱心肌收缩，较少引起血流动力学变化，因此可用于传统抗心肌缺血药物不耐受的患者，还被认为可用于冠状动脉微循环障碍导致的心绞痛。
实际上，营养心肌的药物还有很多，如辅酶Q10、左卡尼汀等也是改善心肌代谢的药近年来，心血管疾病是我国居民主要的死亡原因。
心脏是机体能量需求和消耗最多的器官，一旦心肌代谢和能量供应出现障碍，就会引发多种心血管疾病。
因此，“营养心肌”成为药物治疗心血管疾病的重要策略，由此，曲美他嗪应运而生。
专家评药2014年11月25日，国家体育总局反兴奋剂中心在其官方网站公布：中国游泳运动员孙杨在5月17日尿检中被查出使用违禁药物曲美他嗪（商品名万爽力），遭禁赛3个月等处罚。
该事件引发众多媒体的报道和网络热议。
原来在体育界，曲美他嗪是一种兴奋剂，大剂量使用能起到提高运动表现作用。
因其潜在的增加运动能力的作用，有被滥用的可能，2014年1月被列入世界反兴奋剂机构的“禁用清单”，属于赛内禁用药物。
物，另有一类心肌细胞能量药物如磷酸肌酸、三磷酸腺苷等。
辅酶Q10直接参与氧化磷酸化及能量的生成，并具有抗氧自由基及膜稳定作用。
适用于病毒性心肌炎或慢性心衰的辅助治疗。
辅酶Ql0还可显著降低抗肿瘤药物阿霉素对心脏及肝的毒性。
此外，HMG-CoA还原酶抑制剂（即他汀类药物）可抑制辅酶Q10的体内合成，故服用他汀类药物时推荐每日补充一定量的辅酶Q10。
左卡尼汀又称左旋肉毒碱，属维生素类生理活性物质，是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质。
代谢重编程在心脑血管疾病损伤和修复过程中的机制研究
代谢重编程在心脑血管疾病损伤和修复过程中的机制研究代谢重编程在心脑血管疾病损伤和修复过程中的机制研究是一个重要的研究领域。
心脑血管疾病是一种常见的疾病，其发生和发展与代谢过程密切相关。
代谢重编程是指细胞在应对不同的生理和病理条件时，对原有的代谢途径进行重新编程，以适应新的环境。
在心脑血管疾病中，代谢重编程可以影响细胞的能量代谢、氧化应激、炎症反应等多个方面，从而影响疾病的进展和修复。
目前，代谢重编程在心脑血管疾病损伤和修复过程中的机制研究主要涉及以下几个方面：1. 能量代谢重编程：心脑血管疾病患者常常存在能量代谢异常，如葡萄糖和脂肪酸代谢紊乱等。
这些代谢异常可以影响细胞的能量供应，导致细胞功能受损。
研究能量代谢重编程的机制有助于深入了解心脑血管疾病的发生和发展，并寻找新的治疗策略。
2. 氧化应激与代谢重编程：氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化的一种状态。
在心脑血管疾病中，氧化应激可以导致细胞损伤和功能异常。
研究氧化应激与代谢重编程的相互作用有助于揭示心脑血管疾病的发病机制，并提供抗氧化治疗的新思路。
3. 炎症反应与代谢重编程：炎症反应是机体对损伤和感染的防御机制，但在心脑血管疾病中，炎症反应常常过度激活，导致组织损伤和功能异常。
研究炎症反应与代谢重编程的相互作用有助于揭示心脑血管疾病的发病机制，并提供抗炎治疗的新思路。
4. 干细胞与代谢重编程：干细胞在心脑血管疾病的修复过程中发挥重要作用。
研究干细胞与代谢重编程的相互作用有助于深入了解心脑血管疾病的修复机制，并为干细胞治疗提供新的策略。
总之，代谢重编程在心脑血管疾病损伤和修复过程中的机制研究是一个复杂且重要的领域。
通过深入研究代谢重编程的机制，有望为心脑血管疾病的预防和治疗提供新的思路和方法。
酮体代谢在心脏中的病理生理作用及相关治疗进展
基金项目：国家自然科学基金（８１８７０１７９，８２１７０４２３）通信作者：张瑞岩，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｒｕｉｙａｎ＠２６３．ｎｅｔ酮体代谢在心脏中的病理生理作用及相关治疗进展王晓群 张瑞岩（上海交通大学附属瑞金医院心内科，上海２０００２５）【摘要】酮体在人体器官的能量供应中发挥着重要作用。
由于心脏具有快速改变底物利用的代谢灵活性，在某些生理或病理状态下，心脏可适应性地增加酮体的摄取和利用以持续供能。
此外，酮体还具有抑制氧化应激、减轻炎症、促进血管内皮细胞增殖和改善心脏重构等多种心血管保护作用。
因此，适度升高血循环酮体水平可能具备治疗心脏疾病的临床应用前景。
尤其是慢性、长期的升酮方式，可能为心力衰竭等心血管疾病患者提供临床获益。
【关键词】酮体；代谢；心脏；治疗【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２３ １１ ００４ＫｅｔｏｎｅＭｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎＨｅａｒｔ：ＰａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＭｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄＫｅｔｏｎｅＴｈｅｒａｐｙＷＡＮＧＸｉａｏｑｕｎ，ＺＨＡＮＧＲｕｉｙａｎ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＲｕｉｊｉｎＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｈａｎｇｈａｉＪｉａｏｔｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００２５，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｋｅｔｏｎｅｂｏｄｉｅｓａｒｅｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｌｙｓｙｎｔｈｅｔｉｚｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｔｈａｔｂｅｃｏｍｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｃｏｎｔｒｉｂｕｔｏｒｓｔｏｅｎｅｒｇｙｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｈｕｍａｎｏｒｇａｎｓ．Ｔｈｅｈｅａｒｔｉｓｍｅｔａｂｏｌｉｃａｌｌｙｆｌｅｘｉｂｌｅａｎｄｃａｎｒｅａｄｉｌｙｓｈｉｆｔｂｅｔｗｅｅｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｅｎｅｒｇｙｓｕｂｓｔｒａｔｅｓｔｏｍａｉｎｔａｉｎｅｎｅｒｇｙｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎａｎｄｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｍｙｏｃａｒｄｉａｌｋｅｔｏｎｅｂｏｄｉｅｓｉｓｉｎｃｒｅａｓｅｄｄｕｒｉｎｇｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ｉｔｗａｓｆｏｕｎｄｔｈａｔｋｅｔｏｎｅｂｏｄｉｅｓｐｌａｙｍｕｌｔｉｐｌｅｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｒｏｌｅｓｉｎｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｓｙｓｔｅｍ，ｓｕｃｈａｓｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ，ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｐｒｏｍｏｔｉｎｇｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｉｍｐｒｏｖｉｎｇｃａｒｄｉａｃｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｔｈｅｒｅｉｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｐｒｏｓｐｅｃｔｆｏｒｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｂｌｏｏｄｋｅｔｏｎｅｂｏｄｙｌｅｖｅｌｓｍｏｄｅｒａｔｅｌｙｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｃｈｒｏｎｉｃａｎｄｌｏｎｇ ｔｅｒｍｅｌｅｖａｔｉｏｎｏｆｂｌｏｏｄｋｅｔｏｎｅｂｏｄｙｌｅｖｅｌｍａｙｐｒｏｖｉｄｅｃｌｉｎｉｃａｌｂｅｎｅｆｉｔｓｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓｓｕｃｈａｓｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｋｅｔｏｎｅｂｏｄｉｅｓ；Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ；Ｈｅａｒｔ；Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ 酮体是肝脏产生的内源性代谢产物乙酰乙酸、β羟丁酸（β ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒｉｃａｃｉｄ，βＨＢ）及丙酮的统称。
心房能量代谢重塑和ＰＰＡＲγ靶向干预在心房颤动中的研究进展
基金项目：国家自然科学基金（８２１００３４３，８２２６００６５，８２２６００６４，８２０６００６９）通信作者：周贤惠，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｈｏｕｘｈｕｉｙｆ＠１６３．ｃｏｍ心房能量代谢重塑和ＰＰＡＲγ靶向干预在心房颤动中的研究进展喜林强 孙华鑫 商鲁翔 汤宝鹏 周贤惠（新疆医科大学第一附属医院心脏起搏与电生理科／新疆心电生理与心脏重塑重点实验室，新疆乌鲁木齐８３００５４）【摘要】心房颤动（房颤）是临床常见的心律失常，具有高死亡率和致残风险。
心房重塑（电、结构重塑）与房颤发病密切相关。
成熟心肌细胞向胎儿表型的转换、线粒体功能障碍和活性氧过载的细胞效应等生物学事件参与心房重塑。
过氧化物酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲ）是心肌细胞能量代谢调控的关键开关。
对房颤能量重塑、心房肌细胞代谢紊乱调控机制的研究，特别是针对ＰＰＡＲγ介导的糖脂代谢表型转换的干预，可能成为房颤治疗的新策略。
【关键词】心房颤动；心肌能量代谢；过氧化物酶体增殖物激活受体γ；线粒体；吡格列酮【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２３ １０ ０１４ＡｔｒｉａｌＥｎｅｒｇｙＭｅｔａｂｏｌｉｓｍＲｅｍｏｄｅｌｉｎｇａｎｄＴａｒｇｅｔｅｄＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｏｆＰＰＡＲγｉｎＡｔｒｉａｌＦｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎＸＩＬｉｎｑｉａｎｇ，ＳＵＮＨｕａｘｉｎ，ＳＨＡＮＧＬｕｘｉａｎｇ，ＴＡＮＧＢａｏｐｅｎｇ，ＺＨＯＵＸｉａｎｈｕｉ（ＣａｒｄｉａｃＰａｃｉｎｇａｎｄＥｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ／ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉａｃＥｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄＲｅｍｏｄｅｌｉｎｇ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＸｉｎｊｉａｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｕｒｕｍｑｉ８３００５４，Ｘｉｎｊｉａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎｉｓａｃｏｍｍｏｎａｒｒｈｙｔｈｍｉａｗｉｔｈｈｉｇｈｍｏｒｔａｌｉｔｙａｎｄｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ．Ａｔｒｉａｌｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ（ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ）ｉｓｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｖｅｎｔｓｓｕｃｈａｓｔｈｅｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｏｆｍａｔｕｒｅｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓｔｏｆｅｔａｌｐｈｅｎｏｔｙｐｅ，ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｃｅｌｌｕｌａｒｅｆｆｅｃｔｓｏｆｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓｏｖｅｒｌｏａｄａｒｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎａｔｒｉａｌｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ．Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲ）ｉｓａｋｅｙｓｗｉｔｃｈｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｅｎｅｒｇｙｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ．Ｔｈｅｓｔｕｄｉｅｓｏｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎｅｎｅｒｇｙｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇａｎｄａｔｒｉａｌｍｙｏｃｙｔｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｔｈｅｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｏｆｇｌｕｃｏｓｅａｎｄｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓｗｉｔｃｈｉｎｇｍｅｄｉａｔｅｄｂｙＰＰＡＲγ，ｍａｙｂｅｃｏｍｅａｎｅｗｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ；Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｅｎｅｒｇｙｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ；Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒγ；Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ；Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ 心房颤动（房颤）是最常见的心律失常，全球约６０００万患者［１］。
优化心肌能量代谢治疗心力衰竭的研究进展
２ 心 力衰竭 与优化心肌 能量代谢
心力 衰 竭 病 理 生 理 机 制 复 杂， 机 体 通 过
Ｆ ｒ ａ ｎ ｋ ～Ｓ ｔ ａ ｒ ｌ ｉ ｎ ｇ机制 、 心 肌肥厚 、 增 强交 感 神经 兴 奋性 及 肾素 一血 管 紧张 素 一醛 固酮 系统 （ Ｒ Ａ Ａ Ｓ ）
ｉ ｎ ｇ ） ” 概念 ， 即心力 衰竭 时 ， 心 肌 细胞 葡 萄糖 、 脂肪 酸、 乳酸 、 氨基 酸等 物质代 谢紊 乱 引起 心脏代 谢途 径 的变化 ， 导致 心肌 结构 和功 能异 常 。心力 衰竭 、 缺血 性心 脏病 、 心肌 肥厚 、 心律 失 常等 多种心 脏疾
肌酸激酶活性的丧失导致 Ａ Ｔ Ｐ转运显著下降＿ ９ Ｊ ， 代谢的异常可以使衰竭心肌特征性的收缩储备力 丧失 ［ 加 ］ ， 继 而产生 能量 供 应不 足 影 响机 械 做 功 。
ｓ ｉ ｓ ） 由多 因素所 致 且 机 制 复杂 ， 包括 Ａ Ｔ Ｐ合 成 量 降低 、 总腺 嘌 呤核 苷 酸 池损 失 及 肌 酸激 酶系 统 改 变， 进 而影 响能 量 向肌 纤维 和肌 质 网等耗 能 位 点 的转 移ｌ １ １ ］ 。心力 衰竭 时 心肌 组织 ＡＴ Ｐ含量 明显 减少 ， 同时二磷 酸腺 苷 （ ） Ｐ ） 含 量增加 ， 磷 酸化 的 潜在 能力 下降 ， 作 为能量储 备 指数 的 Ｐ Ｃ ｒ （ 磷 酸肌 酸） ／ ＡＴ Ｐ比值 也 明显下 降 。已有 研究 ｌ １ ２ ＿ １ ３ Ｊ 证 实 Ｐ Ｃ ｒ ／ ＡＴ Ｐ比值 降 低 是 心 力 衰 竭 患 者 死 亡 的 预 示 因子 ， 与 心力衰 竭 的严重 程度 相关 。
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• PCr是心脏内可被迅速动用的能源储备
– 在心肌细胞内ATP浓度是靠PCr的消耗来维持 – 当心肌缺血时，早期少量ATP减少发生在大量PCr减少之前， 即先消耗PCr来维持ATP浓度
磷酸肌酸钠：分子结构
氨基以正离 子形式存在
羧基以负离 子形式存在
高能N - P键，水 解释放12,000卡 /mol的能量
• 防治心肌缺血，提高运动耐力 • 缩小心肌梗死面积，减轻心室重构 • 抗心律失常，减少室颤发生率 • 改善心脏功能
磷酸肌酸（PCr）：一种内源性物质
• PCr是哺乳动物体内主要的高能磷酸化合物，存在于心
肌及骨骼肌中
• PCr • ATP 12000卡/mol 7300卡/mol
• ADP 3800 卡/mol
1,6二磷酸果糖（FDP）
• 增强心肌泵血功能，恢复心肌活力，增强 心肌收缩，改善心功能 恢复受损心肌的 活力，从而有效的增强心肌收缩力
• 增加心搏量，提高平均动脉压差有利于缺 血缺氧心肌更好的维持血流动力学，改善 心功能
1,6二磷酸果糖：药理作用
• 抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放
– 减轻自由基对组织的直接损害
长链脂酰 CoA堆积 脂酰卡尼汀 /卡尼汀比值
心脏收缩功能受损
细胞膜稳定性下降
左卡尼汀对心血管系统的作用
生化作用 • 加速心肌脂肪酸的β -氧化 • 降低血液和组织游离脂肪酸浓度 • 降低酰基卡尼汀/游离卡尼汀比值 • 减少有毒脂肪酸酯的聚集 • 增加糖的氧化
左卡尼汀对心血管系统的作用 临床作用
无氧糖酵解 葡萄糖有氧氧化 游离脂肪酸氧化
5-10% 20-50% 50-75%
正常情况
低氧状况
心肌缺血时：
无氧酵解增强
动员游离脂肪酸
脂肪酸氧化速度增加 显著降低葡萄糖氧化
糖酵解与葡萄糖有氧氧化失耦联 酸中毒，胞内Ca
2+
超载
心肌耗能增加，心肌损伤
心肌收缩力
心肌缺血与缺氧引起的心脏改变
• 结构改变：心脏重塑 • 功能异常：心肌顿抑、心肌冬眠 • 心血管事件发生时，既有不可逆的部分心 肌发生坏死；同时还有存活心肌，包括顿 抑心肌、冬眠心肌与正常心肌 • 如何提高存活心肌的能力问题值得我们关 注
实现其生理功能需要的一种治疗方法
心肌能量代谢治疗不是通过增加供能和减少耗能实现的，
而是利用有限的氧气、底物资源来产生更多的能源物质， 消除代谢产物的不良影响
因此，代谢治疗是对原有治疗的补充和完善，不是替代原
有治疗
心肌能量代谢治疗
改善心肌代谢的药物机制：主要以刺激糖代谢和/或
抑制脂肪酸代谢为主，脂肪酸氧化为心脏提供60％－ 70％的能量
曲美他嗪：作用机制
部分抑制耗氧多的FFA氧化, 促进葡萄糖氧化 利用有限的氧产生更多ATP, 增加心脏收缩功能 减少缺血再灌注时细胞内离子改变 减少酸中毒，减少钙离子过载肌细胞
Ref:El Banani, Bernard M, Baetz D, et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.
• ＞90%的无机磷酸盐(Pi)由磷酸肌酸（PCr）提供 • ＞90%的无机磷酸盐来自心肌细胞线粒体
– 线粒体占心肌细胞体积的30%
• 剧烈运动时，心脏动用>90%的氧化能力
心脏—供氧的调节
• 心肌提高从单位血液中摄取氧的潜力较小
– 因为冠脉血流经心脏后， 65%～70%的氧已被心肌摄取
• 心肌供氧调节主要通过冠脉血管舒张，即增加冠脉 血流量的途径
心肌代谢特点
正常供氧状态的心脏代谢
• 缺血心脏的能量代谢
临床治疗的启示
• ACS心肌缺血， 紧急开通血管是当务之急。 但临床上往往发现进行了PCI或CABG， 开通或重建了血运，心功能也不能立即恢 复，有时心电图的恢复要延迟到数周以后. • 以上情况说明心肌血供（氧供）和能量生 成之间尚有一系列复杂的代谢过程，缺血 所致的损伤需要一定的时间进行修复.
• 新型的3-KAT(3-酮烷酰辅酶A硫解酶)抑制剂 –通过抑制线粒体3-KAT,可抑制脂肪酸β 氧化，刺激葡 萄糖的有氧氧化，提高心肌细胞的能量产生
• 可明显改善缺血性心脏病的心肌存活情况
• 能增加心肌能量代谢，改善LVEF和NYHA功能分级
• 已被ESC/ACC/AHA指南收录为指南推荐的第一个代谢药物
磷酸肌酸：抵抗膜磷脂过氧化损害
• 通过两性离子作用粘附于膜 磷脂，稳定了细胞膜，减少 细胞过氧化损害。 • 通过抑制5’-核苷酸酶,抑 制腺苷酸的不可逆降解,从 而减少了氧自由基生成。
磷酸肌酸钠
具有三重作用机制的心肌细胞保护剂
直接供能
保护细胞膜
抑制自由基生成
缓解细胞能量代谢障碍
保持心肌细胞结构完整
左卡尼汀（卡尼汀，肉碱，肉毒碱）
• 1905年俄国科学家在肌肉提取物中发现，只有左
旋物具有生物活性，是脂肪酸代谢必须的辅助因子
• 左卡尼汀首要功能是促进脂类代谢，长链脂肪酸不 能直接透过线粒体内膜，需要卡尼汀的参与
左卡尼汀：成份和结构
• 又称左旋肉毒碱
• 脂肪酸代谢的必需辅助因子 • 具有氨基酸结构 • 是小分子物质：分子量为 162道尔顿 • 血浆清除半衰期：1小时
化学名：N-[亚氨基（膦氨基）甲基]- N-甲基甘氨酸二钠盐四水合物
携带N～P高能磷酸键，能直接生成ATP
磷酸肌酸：能量快速释放和利用
在线粒体膜发生磷酸肌酸穿梭；
在细胞膜为钠/钾/钙离子通道提供 能量； 在肌浆网为Ca2+通道提供能量； 在肌原纤维为肌动蛋白－肌球蛋白 丝的滑动提供能量，具有保护纤维 抵抗心肌缺血性损伤的作用。
心脏能量代谢及治疗策略
• 正常心脏能量代谢
心脏—耗氧最多的器官
• 心脏每天向全身输送6~8吨血液！
– 心脏搏动：平均10万次/天 – 每搏输出量：60-80ml
• 心脏全天消耗约43kg ATP
– 每秒消耗1mmol ATP（0.507g） – 能量储备：仅20mmol Pi（ATP 和PCr中的高能磷酸键）
– 心肌代谢产物引起：腺苷、H+、CO2、乳酸、缓激肽、 前列腺素E等 – 非低氧的直接作用 – 神经和激素调节作用：短暂、弱
• 慢性供血不足时，由增加能量供给改为增加能量利 用
心肌能量代谢
心肌收缩与舒张是一个主动耗能的过程 ATP是心肌唯一可利用的能量形式 Ca2+的转运和肌丝滑动都需要ATP
与蛋白质和糖相比，氧化1克脂肪需要更多的氧，如
果以每消耗1升氧产生的热量计算，脂肪产热4.69卡，
蛋白质产热4.60卡，糖产热505卡。因此，从能量产
生来讲，糖比脂肪更好，因为他付出的代价少
常用的心肌能量代谢药物
曲美他嗪
左卡尼丁 磷酸肌酸 1,6二磷酸果糖（FDP）
曲美他嗪 (Trimetazine)
–减少磷脂的流动性而稳定细胞膜
–稳定膜电位，减少了细胞内酶的漏 出及心律失常的发生
磷酸肌酸：膜保护作用
二、抑制膜磷脂的降解
心肌缺血缺氧
溶血磷脂
氧供应不足
无氧酵解供能
磷酸肌酸
（+）
Ca2+积蓄
（+）
（-）
膜磷脂酶
（+增加 H）
磷脂酶
膜磷脂降解
PCr通过支持Ca2+泵的功能和抑制无氧酵解，能够减少Ca2+及 H+在胞浆内的分布，从而可以抑制膜磷脂降解成溶血磷脂而维 持膜的完整性
心力衰竭时心肌缺血缺氧 的主要原因
冠状动脉狭窄导致心肌供血不足 心肌肥厚导致氧及其它代谢底物的弥散距 离增大 心肌细胞线粒体密度相对减少
室壁张力增大，心肌耗氧增加
心肌微血管功能障碍
心力衰竭时心肌能量代谢的变化
心肌细胞能量产生障碍：衰竭心肌中ATP的浓度较正常下 降约25%-30%
ATP生成
能量代谢
储存（磷酸肌酸） 利用
正常心肌ATP的来源
10%-40% 碳水化合物(葡萄糖、乳酸、酮体） ATP来源
60%-90% 脂肪酸
心脏的供能方式
葡萄糖Glu 游离脂肪酸FFA
乳酸 lactate
丙酮酸 pyruvate 酮体 ketone bodies
在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主
左卡尼汀与PCr的差异：
PCr可穿透细胞膜，进行无氧供能
FDP
左卡尼汀
糖 脂肪
（某些氨基酸）
曲美他嗪 氧化磷酸化 三羧酸循环
CO2+H2O+ATP
蛋白质
FDP、曲美他嗪 通过影响糖酵解通道间接产生ATP供能——30分钟后，需氧
PCr+ADP
CPK
Cr+ATP
PCr通过进入细胞释放高能磷酸键合成ATP直接供能—即刻起效，不须氧
磷酸肌酸：直接供能
细胞质 细 胞 膜 ATP CK ADP 线粒体膜
线粒体
葡萄糖
肌酸
（Lohmann逆向反应）
肌酸
（Lohmann正向反应）
ATP CK ADP 有氧氧化
丙酮酸
无 氧 酵 解
磷酸肌酸
磷酸肌酸
乳酸 H+
主要机制：Lohmann反应
磷酸肌酸：膜保护作用
一、稳定膜电位
• 磷酸肌酸钠分子与膜磷脂之间存在电荷 反应。在这一反应中,PCr具有阳性和阴 性双重极性的两性离子, 分别和膜磷脂 上相反的电荷起作用。 • 磷酸肌酸钠分子通过电荷反应粘附于膜 磷脂
• 增加红细胞内2,3二磷酸甘油(DPG)含量
– 提高红细胞携氧能力，改善缺血缺氧时的微循环 – 有利于红细胞向周围组织释放氧
• 抗心律失常作用