盐酸头孢吡肟合成路线图解
盐酸头孢吡肟的合成
头孢吡肟的合成-头孢吡肟的合成的合成百度进展盐酸头孢吡肟的合成《中国医药工业杂志》∙头孢吡肟中间体7-MPCA合成的研究孙建强2010 河南化工维普资讯网∙【付费下载】盐酸头孢吡肟合成方法的改进孟红2005 中国抗生素杂志万方数据∙【付费下载】抗菌药研究的新进展张致平2000 中国临床药理学杂志万方数据文简要介绍了头孢类抗生素的作用机制及其研究进展，并详细介绍了第四代头孢菌素盐酸头孢吡肟的药理学特征与临床应用。
重点研究了盐酸头孢吡肟的合成方法，通过实验考查，确定了合成路线；以降低成本，简化操作，提高收率，节能环保为目标，对合成工艺进行研究。
以7-ACA为起始原料，经硅烷化保护氨基和羧基、碘代、置换、脱保护、成盐、缩合、成盐等六步反应，合成了目标化合物，总收率为21％(以7-ACA计)。
产品结构经<'1>H-NMR、MS确证。
本文以环己烷作为溶剂，一锅法制备了关键中间体7-氨基-3-[1-(1-甲基四氢吡咯烷)甲基]头孢烷酸盐酸盐，并对其合成工艺进行优化，优化后的工艺具有操作方便，条件温和，安全环保等特点。
选择丙酮和水作为缩合反应的溶剂，通过对反应条件的考查，得出了最佳反应条件，产品收率高，色泽浅，纯度高。
文中自行设计了一条盐酸头孢吡肟的合成路线并进行了详细工艺考察，得到的头孢吡肟盐酸盐，虽然收率较高，但是产品颜色较深，工艺还有待改进。
对盐酸头孢吡肟△<'3>异构体的产生机理以及影响因素进行了初步研究，发现通过控制反应的温度和时间，能够大大避免该异构体的产生。
对产品的二级质谱学特征进行了分析、讨论。
一种新的头孢吡肟合成工艺来源：中国论文下载中心 [ 09-08-27 10:41:00 ] 作者：于沛白梅编辑：studa20【摘要】以GCLE为原料，先卤代活化C-3位后进行亲核取代反应，“一锅法”脱去C-7位、C-2位保护，再进行C-7位缩合得到头孢吡肟。
该工艺所得目标化合物质量好，总收率为36%，且简捷、易于产业化。
头孢吡肟中间体合成条件考察
文章编号:100422113(2004)022*******头孢吡肟中间体合成条件考察包立道1, 多丽霞2, 秦 荣3(11内蒙古医学院药学系,内蒙古呼和浩特010059;21嘉事堂药业北京医药生物新技术分公司; 31内蒙古医学院第一附属医院)摘 要:目的:在现有的实验室条件下以7-A CA 为原料合成头孢吡肟中间体,并在一定程度上提高收率。
方法:与国外文献报道的相关方法具有一致性,同时,采用正交实验设计方法考察了一些关键步骤(时间、温度、剂量)对中间体收率的影响。
结果:中间体收率为3217%。
结论:该方法使中间体的合成更易于控制,避免了一些繁杂的操作,并降低了实验成本。
关键词:头孢吡肟;中间体;正交设计;三甲基碘硅烷中图分类号:R 914;R 97811+1 文献标识码:A 第四代头孢菌素类抗菌药头孢吡肟(cefep i m e ),用于敏感菌引起的下呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤及软组织感染、腹腔感染、妇产科感染和败血症等。
与第三代头孢菌素相比,头孢吡肟的抗菌效应有了进一步发展,其较为平衡的抗菌谱和对革兰氏阳性球菌及阴性杆菌良好的抗菌活性,使之成为今后临床更为广效的抗菌药物。
头孢吡肟最早于1993年在瑞典上市。
1998年,上海施贵宝公司将其引进散装并在我国销售。
头孢吡肟也是我国第一个上市的第四代头孢类抗生素。
作为新一代的半合成头孢菌素类药物——头孢吡肟的合成工艺操作是一个比较复杂的过程,对于最终得到的化合物(头孢吡肟二盐酸单水合物)来说,最为关键的步骤便是其中间体的合成[1～3]。
图1 头孢吡肟二盐酸单水合物中间体的合成路线F ig .1 T he syn thetic rou te of cefep i m e in term ediate1 实验部分7-A CA 由华北制药生产,其余药品和试剂都为化学纯或化学纯以上标准,纯度检测采用岛津SPD -10A 、10-A T 型高效液相色谱仪,熔点测量YR T -3型熔点仪(精度为015℃)。
盐酸头孢吡肟的合成
收稿日期:2002-07-17作者简介:宫平(1964-),男,新疆乌鲁木齐人,博士,教授,主要从事半合成抗生素的研究,Tel :(024)23882925,E 2mail :gongping37@sina 1com 。
文章编号:1005-0108(2002)06-0350-02盐酸头孢吡肟的合成宫平,赵燕芳,冯润良,张占涛(沈阳药科大学制药工程学院,辽宁沈阳110016)摘 要:以72ACA 为原料,经“一勺烩”得到关键中间体72氨基232[(12甲基212吡咯烷)甲基]头孢232烯242羧酸盐酸盐(Ⅶ),Ⅶ与苯并噻唑硫醇活性酯(Ⅷ)缩合得到第四代头孢菌素类抗生素盐酸头孢吡肟,总收率为2417%。
关键词:第四代头孢菌素;盐酸头孢吡肟;合成中图分类号:R91415 文献标识码:A 盐酸头孢吡肟(cefepime dihydrochloride ),商品名为马斯平(Maxipime ),由布迈2施贵宝公司(Bristol 2Myers Squibb Pharmaceutical Ltd.)开发研制,于1993年在瑞典上市。
作为第四代注射用头孢菌素,头孢吡肟对革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌显示了广谱抗菌活性,与以往的第三代品种相比,增强了抗革兰氏阳性菌的活性,特别对链球菌、肺炎链球菌的活性大大增强[1]。
目前在临床上用于防治多种细菌感染性疾病。
1 合成路线对于头孢吡肟的合成,文献报道是由72氨基232[(12甲基212吡咯烷)甲基]头孢232烯242羧酸和苯并三氮唑活性酯缩合而制得,前者是合成头孢吡肟的关键步骤。
对此,文献[2,3]报道了两种合成方法。
方法A [2]是以72氨基232氯甲基2头孢232烯242羧酸二苯甲酯盐酸盐(Ⅰ)为原料,经保护7位氨基后,与碘化钠反应生成32碘代产物(Ⅱ),再与N 2甲基吡咯烷发生取代反应,脱去保护基后,得到关键中间体72氨基232[(12甲基212吡咯烷)甲基]头孢232烯242羧酸盐酸盐(Ⅶ)。
盐酸头孢吡肟合成路线图解
ｅ 一 一 ａｂ ｘ ｌ ｃ ７ Ａ Ａ ａ ｅｓ ｒ ｎ ｔｒ ｌ ｉ ｏ ｓｎ ｈ ｔ ｏ ｔｓ ｂ ｔ ｍｅ ｏ ｓ ａ ｅａ ｖ ｎ ａ ｅ ｅｐ ｏ ｎ ４ ｃ ｒ ｏ ｙｉ ａ ｉ － Ｃ ） ｔ ｔ ｔ ｇｍａｅ ａ ｗ ｔ ｔ ｙ ｔｅｉ ｒｕｅ ， ｏ ｔ ｄ ｖ ｄ ａ ｔ ｓ ｎ ｔ ｒ— ｃ ｄ（ ｓ ｈ ａｉ ｉ ｈｗ ｃ ｈ ｈ ｈ ｇ ｉ ｈ
乙酰 甲氧基 一 头孢 一 一 一 一 酸 （一 Ａ） ３烯 ４ 羧 ７ ＡＣ 为起 始原料 有 ２条合 成路 线 ， 种方 法各 有优 势 ， 生产 中可根 据实 际情 两 在 况 来选择适 合 的路线 。
【 关键 词】盐酸 头孢吡 肟 ； 合成路 线 ； 图解 【 中图分类 号】 ９ ８１ Ｒ７． 【 文献标 识码】Ａ
盐 酸 头 孢 吡 肟 （ｅ ｐｎ ｙ ｒｃｌｒ ｅ １ ， 学 名 为 １ ｅｆ ｉｅｈ ｄｏｈｏｉ ， ） 化 ｅ ｄ 一 ｛ ６ ７ 一 一 （Ｚ 一 ２ 氨 基 一 一 唑 基 ） 甲 氧 亚 氨 基 ） 酰 【 Ｒ，Ｒ） ７ ［２ ） （ － （ ４噻 （ 乙
（ ＨＭＤ ） Ｓ 做硅 烷化试剂 在不 同的溶 剂中保护 羧基 和氨基 ， 引入
（ ） 图３ 。
的抗 菌活性 Ｉ 】 Ｉ 文综 述 了盐酸 头孢 吡 肟（ ） 。本 １ 的合 成路线 ， 按
起 始 原 料 不 同有 两 条 路 线 ：
１合成路 线 图解
１１以 ３ 氯 代 甲基 头 孢 茵 素 为起 始 原 料 的 合 成 路 线 ． 一
１ ． 护 了羧 基 和 氨 基 的 ７ Ａ Ａ在 Ｐ １ ． ３保 ２ －Ｃ Ｃ 中氯 化 得 ２ ２ ５，５ 与 Ｎ Ｉ 置 换 反 应 后 得 ２ ．６与 Ｎ ａ经 ６２ ＭＰ经 烷 基 化 反 应 后 得
盐酸头孢吡肟的合成
盐酸头孢吡肟的合成王红波;杨银萍;赵荐飞【摘要】以7-ACA为起始原料,在环己烷中用六甲基二硅氨烷(HMDS)和三甲基碘硅烷(TMSI)将7-ACA中的氨基和羧基硅烷化,然后与N-甲基吡咯(NMP)和TMSI 的反应产物混合,生成(6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷鎓盐)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸氢碘酸盐(中间体Ⅱ),再与活性酯反应得到盐酸头孢吡肟.【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2012(031)002【总页数】2页(P70-71)【关键词】盐酸头孢吡肟;抗生素;头孢菌素;合成【作者】王红波;杨银萍;赵荐飞【作者单位】鲁南制药集团股份有限公司,山东,临沂,276006;临沂大学化学实验中心,山东,临沂,276003;鲁南制药集团股份有限公司,山东,临沂,276006【正文语种】中文【中图分类】TQ460.31盐酸头孢吡肟(Cefepime Hydrochloride)，化学名为:1－［［(6R，7R)－7－［(2Z)－(2－氨基－4－噻唑基)－(甲氧亚氨基)乙酰胺基］－2－羧基－8－氧代－5－硫杂－1－氮杂二环［4.2.0］辛－2－烯－3－基］甲基］－1－甲基吡咯烷鎓氯盐酸盐，是20世纪90年代由Bristol－Myers Squibb公司研发的第四代头孢类抗生素。
1993年首次在瑞典上市，1998年获得我国进口批准，并于2000年开始在我国临床上使用。
目前已用于多种细菌感染性疾病的治疗［1］，其结构式如下:该化合物作为第四代头孢菌素，与第三代头孢菌素相比，抗菌谱更广，并增强了对革兰阳性菌的作用，特别是抗链球菌，肺炎链球菌的活性大大增强，显示了优良的广谱抗菌活性。
同时对β内酰胺酶稳定，临床主要用于各种严重感染，如呼吸道感染、泌尿系统感染、胆道感染、败血症等［2，3］。
盐酸头孢吡肟的合成方法有多种，大部分以7－ACA及其衍生物为起始原料［4］，如文献［5］报道:以保护羧基的7－ACA衍生物为起始原料，然后用苯甲醛保护分子中的氨基，再先后与NaI和N－甲基吡咯(NMP)反应，所得到的中间体用甲酸和盐酸脱保护，然后进一步与活性酯反应，得到盐酸头孢吡肟，反应式如下:我们查阅了大量文献，并以实验为基础，选择以7－ACA为起始原料，在环己烷中，用六甲基二硅氨烷(HMDS)和三甲基碘硅烷(TMSI)将7－ACA中的氨基和羧基同时硅烷化，产物不需进一步分离，然后与NMP和TMSI的反应产物混合，在TMSI的作用下，生成重要的中间体2，所得中间体2在水和二甲基甲酰胺的混合溶剂中，与活性酯反应得到目标产物1，即盐酸头孢吡肟。
盐酸头孢吡肟合成工艺资料
头孢吡肟的合成一、中间体的合成1、投料量名称投料量毫摩尔数规格来源7-ACA 30g 96 97.2% 山东鲁抗六甲基双硅胺(HMDS)30ml 141 98% 宜兴市锦程化工厂三甲基碘硅烷(TMSI) 20ml 144 98% Topfer Fine ChemicalCo.LtdN-甲基吡咯烷(NMP) 15ml 140 97% Aldrich ChemicalCompany,Inc.甲醇15ml 99.9% 上海化学试剂厂1,1,2三氟三氯乙烷(CFC113)200ml 95% 江苏常熟化工厂2、操作2.1 三甲基硅甲基化反应500ml干燥的四颈烧瓶和蛇形冷凝管、导气管、温度计和搅拌，加入200ml 干燥的CFCll3。
在氮气保护下加入30g 7-ACA和30mlHMDS和1m1TMSI，搅拌下加热回流16小时，冷至室温。
2.2 碘代反应向上述反应体系中加入19mlTMSI，在氮气保护下，搅拌3小时，冷浴冷却至0-5℃，反应滤倒入不锈钢滤槽压滤，滤渣用CFC113 100ml洗涤。
2.3 季铵盐化、脱三甲基硅甲基与成盐反应500ml干燥四颈瓶中，加入上步反应滤液，冰浴冷却至0—5℃，滴加干燥的NMP15ml，加毕，于0-5℃搅拌30min ，冷却至-5-0℃，滴加15ml甲醇，加毕，0-5℃保温30min，撤去冷盐浴，搅拌下加入100ml 18%HCl，升温至20-25℃，保温30min。
2.4 后处理将上述反应物加入分液漏斗分相，有机相用水20ml×3洗涤，合并水相，加入4g活性炭，搅拌1hr，抽滤，用水20ml×3洗涤，合并水相。
在2000ml 烧瓶中，加入1000ml丙酮，冷至0-5℃，搅拌下，滴加滤液，加毕，0-5℃搅拌1hr。
抽滤，滤饼用丙酮30ml×3洗涤，得淡黄色结晶粉末8.5g，用乙醇重结晶得微黄色结晶6.1g。
Mp：152-155℃,HPLC分析纯度>98%。
盐酸头孢吡肟的合成新方法
盐酸头孢吡肟的合成新方法
晁明永;郝爱友
【期刊名称】《山东化工》
【年(卷),期】2005(34)5
【摘要】介绍盐酸头孢吡肟的一种合成新方法.此方法以7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷基)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐和2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-乙酸二乙基磷酰活性醋为起始原料,具有收率高,杂质低,成本低等优点.并利用核磁共振和质谱对产物进行了表征.
【总页数】2页(P6-7)
【作者】晁明永;郝爱友
【作者单位】山东大学化学与化工学院,山东,济南,250100;山东大学化学与化工学院,山东,济南,250100
【正文语种】中文
【中图分类】TQ46
【相关文献】
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2.盐酸头孢吡肟合成方法的改进 [J], 孟红;赵平;刘志友
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盐酸头孢吡肟合成路线图解
本文综述了第四代注射用头孢菌素盐酸头孢吡肟的合成路线,主要是以3-氯代甲基头孢菌素或7-氨基-3-乙酰甲氧基-头孢-3-烯-4-羧酸(7-ACA)为起始原料有2条合成路线,两种方法各有优势,在生产中可根据实际情况来选择适合的路线。
[Abstract] Graphical synthetic routes of the fourth generation injectable cephalosporin cefepime hydrochloride are reviewed in this article,mainly based on 3-chloro-methyl cephalosporins, or 7-amino-3-acetyl-methoxy-cephalosporin-3-en-4-carboxylic acid (7-ACA) as the starting material with two synthetic routes, both methods have advantages in the production of the actual situation can select the appropriate line.
[Key words] Cefepime hydrochloride; Synthetic routes; Graphic
盐酸头孢吡肟(cefepine hydrochloride,1),化学名为1-{[(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-2-羧基-8-氧化-5-硫杂-1-氮基二环[4,2,0]-辛-2-烯-3-基}甲基吡咯烷鎓氯盐酸盐,是由美国布迈-施贵宝公司研制的第四代注射用头孢菌素,1993年于瑞典首次上市。
本品对革兰阴性菌,特别是大肠埃希菌、绿铜假单胞菌具有良好的抗菌活性[1]。
本文综述了盐酸头孢吡肟(1)的合成路线,按起始原料不同有两条路线:
1 合成路线图解
1.1 以3-氯代甲基头孢菌素为起始原料的合成路线
1.1.1 化合物5[2-3]与3-氯代甲基头孢菌素(6)缩合得7[4],7与NaI发生置换反应得8,8与NMP烷基化后得9[5],9去保护、成盐后得1[5](图1)。
9也可由8与吡咯烷反应得10,10与碘甲烷络合得9[5];或8经与m-CPBA反应得11,11与NMP烷基化得12,12与碘化钾在酰氯下络合得9。
1.1.2 保护了羧基的3-氯代甲基头孢菌素(13)用苯甲醛保护胺基得14,14与NaI发生置换反应得15,15与NMP经烷基化反应后得16[5]或14直接与NMP缩合得16,16经甲酸水解、去保护得到2[6],2与活性酯反应得1,共有3种路线(图2):①2与苯并三唑活性酯11缩合、成盐得1[5];②2与已有工业产品的MAEM(12)经缩合、成盐得1[7];③2与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-乙酸二乙基磷酰活性酯13缩合,成盐得1[8]。
1.2 以7-氨基-3-乙酰甲氧基-头孢-3-烯-4-羧酸(7-ACA)为起始原料的合成路线
1.2.1 化合物7-ACA用三甲基碘硅烷(TMSI)或六甲基二硅胺(HMDS)做硅烷
化试剂在不同的溶剂中保护羧基和氨基,引入碘后得到17,17与NMP烷基反应得到21,21经甲醇水解、去保护得2[7,9,10],同“1.1.2”法得1(图2)。
以上不同溶剂为,①使用三氟三氯甲烷作为溶剂[8];②使用氟利昴类溶剂[10];③使用环烷烃作为溶剂[10];④使用二氯甲烷作为溶剂[12]。
1.2.2 化合物7-ACA用BSTFA/MSTFA或TMS/HMDS保护羧基和氨基,引入碘后和NMP经烷基化反应得22,22与23发生缩合、去保护、成盐后得1[12];或22与24缩合、水解得1(图3)。
1.2.3 保护了羧基和氨基的7-ACA在PCl5中氯化得25,25与NaI经置换反应后得26,26与NMP经烷基化反应后得27,27脱酰得2,2与活性酯5缩合得29,29经去保护、成盐后得1[4](图3)。
2 讨论
第四代注射用头孢菌素盐酸头孢吡肟因其用途广泛,在疗效方面较突出,对其进行合成改进的文献报道较多,本文对其合成路线进行了归纳总结,主要是以3-氯代甲基头孢菌素或7-氨基-3-乙酰甲氧基-头孢-3-烯-4-羧酸(7-ACA)为起始原料有2条合成路线,两种方法各有优势,在生产中可根据实际情况来选择适合的路线。
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