药物化学4镇痛药

第四章
镇痛药
知识目标：
了解镇痛药的概念、分类 了解吗啡的来源 了解阿片受体及内源性镇痛物质
学习目标
理解吗啡的结构特点与结构修饰产生其半合成衍 生物的关系
理解合成镇痛药的结构改造 理解镇痛药的构效关系
掌握典型药物的化学结构、理化性质及作用特点 掌握合成镇痛药的结构类型
获得
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阿片简介
阿片的原生植物是罂粟。将罂粟未成熟带籽 果实中白色浆汁干燥后，形成棕黑色膏状物即得 阿片（俗称烟土），我国历史上称其为鸦片。阿 片中主要含吗啡、可待因、蒂巴因和罂粟碱等20 多种生物碱，其中吗啡含量最高，约占9%～17%。 阿片的生物活性大部分是由吗啡所致，阿片作为 粉剂和酊剂(阿片酊、复方樟脑酊)已经被广泛使 用了许多世纪。
吗啡的结构修饰
（1）将吗啡3位酚羟基烷基化（形成醚键），镇痛活性 和成瘾性均下降。产生了可待因(镇咳药)、乙基吗啡 等药物。
（2）将吗啡3,6位两个羟基双乙酰化，镇痛活性和成瘾 性均增加，产生海洛因，为毒品。
（3）将吗啡6位羟基氧化成酮，7,8位双键还原，14位 引入羟基得羟吗啡酮。镇痛活性和成瘾性均增加；将 羟吗啡酮的3位酚羟基甲基化后得羟考酮，则镇痛活 性下降，它们都曾用作镇痛药。
本品在盐酸或磷酸等酸性溶液中加热可发 生脱水及分子重排反应生成阿扑吗啡。
盐酸吗啡
鉴别：本品水溶液遇中性FeCl3试液呈蓝色；与甲 醛、硫酸试液反应呈蓝紫色（Marquis反应）
作用：本品为阿片μ受体激动剂。具有镇痛、镇 咳、镇静作用，但有便秘等不良反应。 临床主要用于抑制剧烈疼痛或麻醉前给药。 连续使用可有成瘾性，并对呼吸抑制，应严 格按照国家有关法令进行管理。
吗啡的其他半合成衍生物
合成镇痛药
结构类型及典型药物 其他合成镇痛药
构效关系 同步测试
镇痛药概况
镇痛药是作用于中枢神经系统的阿片受体，对痛觉 中枢产生选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药 物。在治疗剂量下，它不影响意识和其他感觉(如触 觉、听觉、视觉等)。
该类药物大部分若连续、反复使用有麻醉作用和成 瘾性，故又称为麻醉性镇痛药，并被联合国国际麻 醉药品管理局列为管制药品，其镇痛效果和作用机 制既不同于解热镇痛药，也有别于麻醉药。
拓展提高
蒂巴因的结构改造
蒂巴因衍生物பைடு நூலகம்
结构通式
药物名称 (蒂巴因类）
R2 N
埃托啡
X
CH3 C R1
二氢埃托啡
OH
HO
O
OCH3
叔丁啡
取
R1
C3H7 C3H7
代
R2
CH3 CH3
C(CH3)3 CH2
基
X
CH CH
CH2 CH2
CH2 CH2
典型药物
盐酸吗啡
CH3
N
Morphine Hydrochloride
1 11 B 14 8
2 3
HO
A
12 13
E
4
O
15
C
7
56
OH
C5、C6、C9、C13、C14为手性碳 原子，但只有16个光学异构体，
天然提取的吗啡为左旋体；C3 上有酚羟基、C6上连有醇羟基、 C7-C8之间是双键、C4-C5之间有 一氧桥、N17上有一个甲基。
吗啡的镇痛作用与分子立体结构有密切关系， 当构型或基团改变时将会导致镇痛活性和成瘾 性变化，右旋吗啡无镇痛作用。
将埃托啡的桥乙烯基还原得二氢埃托啡，其镇痛作用 更强，但仍具有成瘾性。
将二氢埃托啡氮上甲基以烯丙基或环丙基取代时，可 得到强效、成瘾性下降的镇痛药物。
如丁丙诺啡(叔丁啡)镇痛作用为吗啡的30倍，成瘾性 和副作用都不明显，为吗啡受体的长效拮抗剂，是缓 解晚期癌症痛或术后疼痛的理想药物，还能用作海洛 因成瘾的戒毒药物。
能力目标：
能写出盐酸哌替啶的结构式，
学习目标
能认识盐酸吗啡、磷酸可待因、盐酸纳洛酮、
喷他佐辛、盐酸美沙酮的结构式，写出其主要
结构特点
能应用典型药物的理化性质解决该类药物的制 剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题
本章结构图
镇痛药 吗啡及其半合成衍生物
吗啡的来源、结构特点及结构修饰 典型药物
HCl 3H2O
HO
O
OH
性状:本品为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末， 无臭，味苦；在沸水中易溶，在水中能溶，在乙醇 中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。 吗啡具有酸碱两性，其17位叔氮基团能与无机酸生 成稳定的盐，临床常用其盐酸盐。
盐酸吗啡
稳定性：吗啡及其盐酸盐含有酚羟基，见光易氧化 变色。 其水溶液放置后，可自动氧化生 成毒性较大的双吗啡（又称伪吗啡）、N氧化吗啡和微量甲胺等。
（2）将羟吗啡酮的3位酚羟基甲基化后得羟考 酮，则镇痛活性下降。
（3）将吗啡17位N-甲基变为N-烯丙基、环丙甲基 或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并有拮抗 性作用。如烯丙吗啡、纳洛酮和纳曲酮等。
拓展提高
蒂巴因的结构改造
将阿片中的另一种生物碱蒂巴因C环中引入桥乙烯基 变为六环化合物得埃托啡，动物实验作用比吗啡强上 万倍，临床实验约为200倍，但副作用大，仅作为研 究阿片受体的工具药
吗啡的结构修饰
（4）将吗啡17位N-甲基变为N-烯丙基、环丙甲基 或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并有 拮抗性作用。如烯丙吗啡(那洛啡)。类似物纳 洛酮或纳曲酮还是吗啡受体纯拮抗剂。三者都 是吗啡中毒的解救剂，也是研究阿片受体的理 想工具药。
课堂活动
讨论：
（1）试将归吗纳啡一3位下酚吗羟啡基经烷过基哪化些（结形构成修醚饰键后）可，降镇低 痛活其性成和瘾成性瘾？性均下降。如可待因、乙基吗啡等。
吗啡的结构特点
CH3
17
N 16 10 9 D
1 11 B 14 8
2 3
HO
A
12 13
E
4
O
15
C
7
56
OH
吗啡分子母核为部分氢化的菲核结构，是由A、 B、C、D、E五个环稠合组成的刚性分子。
其中B/C环呈顺式、C/D环呈反式、C/E呈顺式
吗啡的结构特点
CH3
17
N 16 10 9 D
镇痛药分类
镇痛药按结构和来源分为：
吗啡生物碱类 半合成镇痛药 全合成镇痛药 内源性多肽类物质
第一节
吗啡及其半合成衍生物
吗啡的来源、结构特点及结构修饰
吗啡的来源
吗啡（Morphine）是存在于阿片中的一种生物碱。 1805年德国药师Sertürner首次从阿片中提取得到
吗啡，并仿希腊睡梦之神Morpheus 而名之 1927年Gulland等阐明吗啡的基本结构 1952年Gates等全合成吗啡成功 1968年进一步证实其绝对构型 由于吗啡全合成成本太高，现一般仍从植物中提取