雌激素相关受体调控细胞代谢及与肿瘤发生发展关联的研究进展

雌激素相关受体调控细胞代谢及与肿瘤发生发展关联的研究进展作者：王天笑陈海飞钟明康张留弟施孝金李群益来源：《上海医药》2022年第19期摘要雌激素相关受体（estrogen-related receptors， ERRs）是核受体超家族的重要成员，在细胞能量平衡、代谢、生长发育、免疫等方面起着重要的调控作用。

近年来的研究发现，在细胞缺氧状态下，ERRs在棕色脂肪细胞线粒体氧化功能的调节和缺氧诱导因子相关的代谢控制中起着重要作用。

ERRα和ERRγ已被证实参与调控心肌细胞代谢相关基因的表达。

ERRs在肿瘤细胞代谢调控中也起着至关重要的作用。

大量研究证实，ERRα与乳腺癌、前列腺癌、结肠癌等肿瘤的发生发展密切相关。

本文就ERRs调控细胞代谢及与肿瘤发生发展关联的研究进展作一概要介绍。

关键词雌激素相关受体核受体代谢肿瘤中图分类号：R730.2313 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2022）19-0011-04引用本文王天笑，陈海飞，钟明康，等. 雌激素相关受体调控细胞代谢及与肿瘤发生发展关联的研究进展[J]. 上海医药， 2022， 43（19）： 11-14.Research progress on the regulation of cell metabolism by estrogen-related receptors and their association with tumorigenesis and progressionWANG Tianxiao， CHEN Haifei， ZHONG Mingkang， ZHANG Liudi， SHI Xiaojin， LI Qunyi（Department of Pharmacy， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040，China）ABSTRACT The nuclear receptors super-family includes the estrogen-related receptors （ERRs） that have diverse roles in control of cellular energy balance， general metabolism，growth and development， immunity and so on. Newer findings indicate their important roles in the regulation of brown adipocyte tissue mitochondrial oxidative functions as well as metabolic control in association with hypoxia-inducible factors during cellular hypoxic state. ERRα and ERRγ have been confirmed to be involved in regulating the expression of genes related to metabolism in cardiomyocytes. ERRs also play a crucial role in the regulation of tumor cell metabolism. A large number of studies have confirmed that ERRα is closely related to the occurrence and development of breast cancer， prostate cancer， colon cancer and other tumors. This article briefly introduces theresearch progress on the regulation of cell metabolism by ERRs and their association with tumorigenesis and progression.KEY WORDS estrogen-related receptors； nuclear receptors； metabolism； cancer在高等真核生物细胞中存在着各种细胞转录因子，它们的活性受诸多信号通路的调控，在调控体内基因表达方面起着重要作用。

核受体是一类在生物体内分布广泛的配体依赖性转录因子，其成员众多，参与体内诸多生物学功能的调控。

核受体可分为3大类，即甾体激素受体、非甾体激素受体和孤核受体，其中孤核受体参与多种细胞功能的调控，但内源性配体尚未明确[1-2]。

雌激素相关受体（estrogen-related receptors， ERRs）是孤核受体家族的重要成员，共包含3个亚型，分别是ERRα、ERRβ和ERRγ[3-4]。

ERRs在体内呈组织特异性表达模式，与细胞代谢、生长发育和免疫功能的调控密切相关。

作为转录因子，ERRs还直接参与调控与细胞代谢相关靶基因的表达。

因此，ERRs一直被认为是体内细胞能量平衡的重要调控因子[4-5]。

近年来的研究发现，ERRs也能调控肿瘤相关信号通路，故在肿瘤發生发展中起着关键作用。

本文就ERRs调控细胞代谢及与肿瘤发生发展关联的研究进展作一概要介绍，以期为肿瘤防治提供新的思路。

1 ERRs与细胞代谢在肿瘤细胞中，缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factors， HIFs）参与调控有氧糖酵解途径相关基因的表达[6]。

HIFs在肿瘤细胞中的表达稳定，可上调几乎所有与糖酵解途径相关基因的表达，在缺氧条件下促进葡萄糖转化为丙酮酸和乳酸，为肿瘤细胞供给能量[7]。

有研究提示，在缺氧条件下，ERRs参与了肿瘤细胞中HIFs介导的糖酵解途径相关基因的上调[8]。

对人类和小鼠细胞的全基因组测序结果揭示，ERRs与糖酵解途径相关基因存在结合位点[9]。

果蝇的ERRs能直接调控磷酸果糖激酶基因的表达，而ERRs基因突变果蝇的糖酵解途径相关基因的表达却均减少[10]。

Cai等[11]对人乳腺癌细胞系MCF-7进行了基因芯片分析，结果发现ERRα和ERRγ可与糖酵解途径相关基因己糖激酶2、醛缩酶C、烯醇化酶1和乳酸脱氢酶基因的启动子区域结合，而ERRα和ERRγ的过表达或敲减则会导致糖酵解途径相关基因mRNA和蛋白水平发生相应的改变，并影响乳腺癌细胞中的乳酸水平，由此证实ERRs对肿瘤细胞糖酵解有调控作用。

Wang等[12]的研究发现，单独敲除小鼠心脏ERRα或ERRγ并不影响小鼠心脏的生理功能，但同时敲除小鼠心脏ERRα和ERRγ后，小鼠的生存期降至动物的棕色脂肪组织能通过产热效应来保证机体对寒冷环境的适应性。

研究发现，ERRα参与调控棕色脂肪细胞的线粒体功能，与ERRα基因野生型小鼠相比，ERRα缺失小鼠棕色脂肪组织的线粒体数量和氧化功能均相对较低[14]。

Gantner等[15]的研究还发现，棕色脂肪组织中ERRs的缺失会导致肾上腺素能信号转录和代谢反应异常，提示ERRs与肾上腺素能信号在维持棕色脂肪细胞功能方面具有互补的作用。

2 ERRs与乳腺癌众所周知，雌激素信号通路与乳腺癌的发生发展密切相关。

ERRs与雌激素受体具有高度的序列同源性，两者均与乳腺癌的发生发展相关。

ERRα在乳腺癌细胞中过表达，且其表达与促致癌基因核受体共激活因子3和人表皮生长因子受体2的表达呈正相关性，与雌激素受体α和孕酮受体的表达呈负相关性[16]。

Han等[17]的研究发现，在雌激素受体α阴性的乳腺癌细胞中，miR-497的表达与ERRα的表达呈负相关性。

一方面，利用siRNA沉默乳腺癌细胞ERRα的表达会导致miR-497表达增加；使ERRα过表达则能抑制乳腺癌细胞中miR-497的表达。

另一方面，miR-497过表达可显著抑制ERRα的表达，导致巨噬细胞迁移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor， MIF）和基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9， MMP-9）的活性降低，最终使得乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力降低。

该研究结果表明，在雌激素受体α阴性的乳腺癌中，由于miR-497表达减少，ERRα表达相应增加并介导MIF和MMP-9的活性提高，肿瘤的恶性程度更高。

另一项研究发现，乳腺癌细胞中miR-135a 表达减少会介导ERRα表达增加，从而提高肿瘤的侵袭性[18]。

肿瘤组织快速增殖的特性导致其对葡萄糖的摄取和代谢速率很高，肿瘤细胞中的葡萄糖水平较低（肿瘤细胞代谢重编程在肿瘤细胞能量供给方面起着重要作用。

腺苷酸激活的蛋白激酶（adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase， AMPK）和PGC-1α/ERRα是已知的乳腺癌细胞代谢重编程的重要调节因子[21]。

Audet-Walsh等[22]的研究发现，在乳腺癌细胞中，AMPK的激活会上调ERRα和PGC-1α的表达，并促进ERRα与靶基因应答元件的结合。

此外，PGC-1α/ERRα介导的细胞能量代谢下调会导致乳腺癌细胞对甲氨蝶呤的敏感性增加，表明PGC-1α/ERRα是叶酸代谢的关键调节因子。

该研究结果提示，由于具有调节代谢的作用，AMPK激动剂具有用于乳腺癌等肿瘤治疗的潜力。

3 ERRs与前列腺癌前列腺癌多发于老年男性人群，通常进展缓慢。

尽管已知雄激素与前列腺癌的发生发展密切相关[23]，但雄激素对前列腺癌细胞代谢率的影响还不清楚。

近期一项研究发现，ERRγ参与了前列腺癌细胞线粒体功能的负向调节[24]。

长期抗雄激素治疗可导致前列腺癌细胞线粒体代谢功能增强，Warburg效应发生率提高，最终导致前列腺癌细胞增殖，而此结果与长期抗雄激素治疗抑制了ERRγ的表达密切相关[24]。

该研究还发现，前列腺癌的恶性程度与ERRγ的表达水平呈负相关性，ERRγ高表达的前列腺癌患者的预后相对较好。

HIFs是细胞代谢相关基因表达的主要调节因子。

在肿瘤细胞中，HIFs会通过增强细胞代谢活动并促进血管形成来保证肿瘤细胞的能量供给[25-26]。

Zou等[27]的研究发现，ERRα是前列腺癌细胞在缺氧条件下生长的关键调节因子，ERRα高表达的前列腺癌细胞的抗缺氧能力更强。

该研究通过荧光共振能量转移和免疫共沉淀实验证实，ERRα能通过其激活功能-2结构域与HIF-1α发生相互作用，由此抑制HIF-1α的泛素化，抑制HIF-1α的降解。