乳腺癌雌激素受体基因的突变与变异
乳腺癌基因变异研究进展
乳腺癌基因变异研究进展【摘要】为了解乳腺癌产生的分子过程和分子传导途径，以及产生过程中的主导因素，目前人们正在研究各个发展阶段癌细胞的基因表达情况。
从分子病理角度分析一些主要相关基因如：ERBB2、ER、BRCA1等在乳腺癌的表达，这有助于彻底的了解乳腺癌产生过程并对诊断、预后、最终发现治疗乳腺癌的新方法有着重要价值。
【关键词】乳腺肿瘤；基因；ERBB2【中图分类号】R737.9【文献标识码】A【文章编号】1673-7555［2007］03-0115-03乳腺癌多样的、且截然不同的分子表达决定其复杂多样的组织学表现、病理分级和临床表现［1-3］。
了解乳腺癌发生、发展的分子病理机制对乳腺癌的诊断、预后评价都很有价值，最终有助于治疗。
基于先进的分子生物学技术的发展，有研究者对染色体基因进行广泛筛查，发现许多基因变异表达与乳腺癌有关。
1主要相关基因的变异1.1雌激素受体基因临床医生依靠两个重要的生长因子受体的表达对乳腺癌患者进行分类治疗和预后评估,一个是雌激素受体，另一个是表皮生长因子受体-2［4］。
有着相同诊断与临床症状的乳腺癌而临床转归却截截然不同，这种不同可能归因于乳腺癌分类学的有限性，现在的分类学仅仅基于形态学将分子表现不同的疾病进行分类。
芯片技术能够同时检测10000-40000基因，使得研究者对癌症分类的方法有了改变［5］。
临床指针如：ER基因表达状态、淋巴结转移状态、肿瘤大小、肿瘤分化级别、病人绝经期的状态等都影响乳腺癌的表现，是否这些临床病理特征与不同的基因的表达有关？有研究者对ER基因及ER相关基因LIV-1、TFF3、GATA3、c-myb和BTG2［6］。
以及细胞周期相关基因MCM2、BUB1和细胞增生基因等［7-8］进行研究，发现ER的表达与上述相关基因的表达密切相关，与肿瘤分级中度相关。
研究结果［9］表明肿瘤标本可以用免疫组化法根据ER的表达状态分成两大主群：ER阴性组和ER阳性组，ER-组获得高分化肿瘤的百分比ER+组更高。
雌激素受体对乳腺癌细胞耐药及增殖凋亡作用的研究
雌激素受体对乳腺癌细胞耐药及增殖凋亡作用的研究一、本文概述乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗策略一直受到广泛的关注和研究。
在乳腺癌的治疗过程中，化疗药物的应用对于控制病情、提高患者生存率具有重要意义。
然而，乳腺癌细胞对化疗药物的耐药性问题一直是困扰临床治疗的难题。
近年来，随着分子生物学的深入发展，越来越多的研究表明，雌激素受体（ER）与乳腺癌细胞耐药及增殖凋亡过程之间存在密切关联。
因此，本文旨在深入探讨雌激素受体对乳腺癌细胞耐药及增殖凋亡作用的影响机制，以期为乳腺癌的精准治疗提供新的思路和方法。
本文首先将对雌激素受体在乳腺癌细胞中的表达及其调控机制进行阐述，明确雌激素受体与乳腺癌细胞耐药性的关系。
接着，通过综述相关文献和实验数据，分析雌激素受体对乳腺癌细胞增殖和凋亡过程的影响，探讨其可能的作用机制。
结合当前乳腺癌治疗的临床实践，对雌激素受体在乳腺癌治疗中的应用前景进行展望，以期为乳腺癌的个体化治疗提供新的理论依据和实践指导。
二、雌激素受体与乳腺癌细胞耐药性的关系乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发生、发展与雌激素的作用密切相关。
雌激素通过与乳腺癌细胞上的雌激素受体（ER）结合，调控细胞的生长、分化和凋亡。
因此，ER在乳腺癌的发生、发展中起着至关重要的作用。
近年来，随着乳腺癌治疗的不断进步，乳腺癌细胞的耐药性逐渐成为临床治疗的难题。
研究表明，ER与乳腺癌细胞的耐药性之间存在密切的关系。
ER阳性的乳腺癌细胞通常对内分泌治疗敏感，如抗雌激素药物他莫昔芬（Tamoxifen）和芳香化酶抑制剂等。
然而，部分ER阳性乳腺癌细胞在治疗过程中会出现耐药性，导致治疗效果不佳。
这种耐药性的产生可能与ER的表达水平、ER的变异、ER信号通路的改变等多种因素有关。
ER的表达水平可能影响乳腺癌细胞的耐药性。
高表达的ER通常意味着乳腺癌细胞对内分泌治疗的敏感性更高。
然而，随着ER表达的增加，乳腺癌细胞也可能通过上调其他生长因子受体的表达，如胰岛素样生长因子受体（IGF-1R）和表皮生长因子受体（EGFR），从而绕过ER信号通路，产生耐药性。
乳腺癌中雌激素受体表达的研究进展
乳腺癌中雌激素受体表达的研究进展目前，乳腺癌已成为女性最常见的恶性肿瘤之一。
其中，雌激素受体（ER）在乳腺癌发生中起着至关重要的作用。
ER是一种核内激素受体，激活后可促进癌细胞的增殖和繁殖，从而刺激乳腺癌的发生和发展。
本文将介绍有关乳腺癌中ER表达的最新研究进展。
ER阳性乳腺癌的治疗ER阳性乳腺癌占所有乳腺癌的60-70％，这意味着肿瘤细胞对雌激素的依赖性很高。
因此，ER阳性乳腺癌的治疗通常伴随着雌激素阻断剂的使用。
常见的雌激素阻滞剂包括类似黄体酮的药物和选择性雌激素受体调节剂。
最近的研究表明，长期使用类黄酮类化合物（如灵芝提取物、图腾芸香提取物等）可有效减轻雌激素阻滞剂的副作用。
ER阴性乳腺癌的治疗ER阴性乳腺癌失去了对雌激素的依赖性，因此目前还没有专门的针对ER阴性乳腺癌的靶向治疗。
然而近年来，许多研究一致表明，该病种的预后不佳可能与其微环境有关。
因此，改善肿瘤的微环境可能是未来治疗该疾病的一个方向。
ER表达的预测意义ER的表达是否存在、水平及其阳性率是临床治疗和预后判断中常用的指标。
表达高低水平和阳性率是指在一定范围内的表达水平，这门课题带给专业人士的挑战就是需要一个清晰的定义和准确的测量方法。
学者们目前正在努力制定统一的标准和测量方法，以便更准确地确定 ER 表达的预测意义并提高诊断的准确性。
ER的意义和注重ER阳性癌细胞的出现极易让医生们忽视其它治疗重点并忽视ER阳性乳腺癌对激素的依赖性。
此外，有时为了获得更好的结果，“更多”的化疗可能成为主要治疗手段。
然而，增加化疗的剂量可能导致更严重的副作用和死亡风险。
因为 ER 表达的清单存在一些动态变化，并且可能会被化疗和其他治疗影响，所以，准确检测ER 可以防止出现过多的诊断附加值。
ER的测量目前，ER水平的测量主要使用免疫组化或原位杂交技术。
免疫组化是检测肿瘤细胞中激素受体的一种可靠方法，其测试结果通常被用来决定病例是否需要进行乳腺切除手术。
人类雌激素受体基因多态性与乳腺癌的相关性研究
人类雌激素受体基因多态性与乳腺癌的相关性研究乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。
根据统计数据，女性得乳腺癌的风险约为男性的100倍。
乳腺癌的发病原因至今仍然不得而知，但基因的作用在其中扮演着重要角色。
雌激素是导致乳腺癌发生的一个重要因素。
因此近年来越来越多的研究关注于雌激素受体基因多态性与乳腺癌的相关性。
雌激素受体基因（ESR1）是指人体的一种基因，主要在乳腺和生殖器官等组织中表达，可以被雌激素结合并发挥作用。
ESR1的多态性指的是该基因在人群中存在着不同的变异形式。
这些变异形式可以导致基因表达量的变化，影响雌激素对受体的结合力，并在一定程度上与乳腺癌的风险相关。
已有多项研究发现，ESR1的多态性与乳腺癌风险有关。
其中最受关注的是ESR1基因的PvuII和XbaI多态性。
研究发现，ESR1PvuII多态性中，PP基因型、Pp杂合型以及pp基因型，其乳腺癌相关风险分别为1.00、1.19、1.65。
同时，ESR1XbaI多态性中，XX基因型、Xx杂合型以及xx基因型，其乳腺癌相关风险分别为1.00、1.17、1.64。
可见，PP基因型、XX基因型对于乳腺癌的风险较低，而pp基因型、xx基因型对于乳腺癌的风险较高。
除了ESR1的PvuII和XbaI多态性外，还有其他ESR1基因多态性与乳腺癌风险相关。
如rs2234693多态性、rs9340799多态性、rs9397435多态性等。
研究发现，这些ESR1基因多态性与乳腺癌的发病风险也存在相关性，但影响大小和具体机制仍需进一步研究。
除ESR1基因的多态性外，还有一些其他基因也与乳腺癌的发病风险有关。
如雌激素合成相关基因（CYP19A1）和雌激素代谢相关基因（COMT）等。
研究表明，这些基因的多态性也会对雌激素水平和代谢产物的水平产生影响，从而影响乳腺癌的发病风险。
需要指出的是，一个基因的多态性可能与其他基因的多态性相互作用。
因此，单个基因的多态性对于乳腺癌发生风险的影响很难准确预测。
乳腺癌的细胞生物学与分子机制
乳腺癌的细胞生物学与分子机制乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也可以发生在男性身上。
它的发病率一直呈上升趋势，给人们的健康带来了严重的威胁。
乳腺癌是一种复杂的疾病，其发展过程涉及到多种细胞生物学和分子机制的调控。
一、乳腺癌的细胞生物学机制乳腺癌来源于乳腺上皮细胞的恶性转化。
在乳腺组织中，乳腺上皮细胞起着重要的生理功能。
但当这些细胞发生遗传或环境等因素的突变时，它们可能会开始异常增殖和分化，并逐渐形成肿瘤。
乳腺癌的细胞增殖能力是其恶性特征之一。
正常情况下，细胞会受到多种因素的调控，包括生长因子和抑癌基因等。
然而，在乳腺癌中，这些调控机制失去了平衡，导致了细胞无限增殖的能力。
同时，乳腺癌细胞还具有癌细胞特有的侵袭性和转移能力，这使得病情更加复杂和危险。
乳腺癌的细胞分化也是其研究的重点之一。
乳腺上皮细胞正常情况下会经历不同程度的分化，分化程度越高，细胞的功能越成熟。
然而，在乳腺癌中，这种分化过程受到了干扰，细胞的分化程度降低，表现为细胞形态的混乱和功能的失调。
二、乳腺癌的分子机制乳腺癌的发生发展涉及多种分子机制的改变。
研究人员发现，乳腺癌的发生与多个基因的突变密切相关。
其中，BRCA1、BRCA2是最为典型的乳腺癌易感基因。
BRCA1和BRCA2基因的突变会导致DNA修复能力降低，增加细胞遭受损害的风险，从而增加乳腺癌的患病率。
此外，乳腺癌细胞中还存在许多其他基因的异常表达，例如HER2基因的扩增，以及雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）的异常表达。
乳腺癌的发生还涉及到一系列信号通路的改变。
例如，PI3K/AKT 信号通路在乳腺癌发生发展中起到了重要的作用。
该信号通路的激活可以促进细胞增殖和生存，并抑制细胞凋亡。
其异常激活与乳腺癌的发生和耐药性有着密切的关系。
此外，乳腺癌的肿瘤微环境也对其分子机制有重要影响。
肿瘤微环境包括间质细胞、免疫细胞和血管等。
这些细胞可以分泌多种生长因子、细胞因子和组织因子，直接或间接地参与乳腺癌的发展过程，并影响乳腺癌细胞的增殖、侵袭和转移。
雌激素受体与乳腺癌的关系
ＥＲ是核受体（ＮＲ）蛋白超家族中的重要成员，属于配体 激活的转录因子，包括ａ、Ｂ两种亚型。ＥＲａ定位于６号染 色体长臂，编码的蛋白由５９５个氨基酸组成；ＥＲＢ定位于１４ 号染色体ｑ２２－２４，编码的蛋自由５３０个氨基酸组成。二者的 序列有很高的同源性，都包含６个功能区。在无配体存在 时，ＥＲ与热休克蛋白结合，处于非激活状态。一旦配体或其 拮抗剂与ＥＲ结合，引起热休克蛋白解离、ＥＲ变构，配体一 受体复合体与靶基因调节区ＤＮＡ序列结合，激活或抑制靶 基因的转录…。研究发现，ＥＲａ、ＥＲ都存在多种异构体。这 些异构体在配体结合区发生变异，导致配体结合能力减弱或 消失，转录激活作用下降或丧失，甚至抑制雌激素介导的转 录激活口Ｊ。
［５】Ｆｕｑｕａ ＳＡ，Ｓｅｈｉｆｆ １１，Ｐａｒｒａ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｗｉｌｄ·ｔｙｐｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｅｔａ ａｎｄ ｖａｒｉａｎｔ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ＣｌｌｌｔｌＣｅ＇ｌ＂［Ｊ］．
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，１９９９，５９（２１）：５４２５－５４２８． ［６］Ｇｉａｅｉｎｔｉ Ｌ．Ｃｌ，．ｕｄｉｏ ＰＰ，Ｌｏｐａｚ Ｍ，ｅｔ ａｉ．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｅ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ
乳腺癌内分泌治疗的疗效在Ｅｌｌ阳性的绝经后妇女与 化疗相当，而不良反应较轻、较少，便于长期治疗，患者生活 质量也较高。所以无论早期乳腺癌术后预防复发转移，还是 晚期患者的解救治疗，内分泌治疗均十分重要。乳腺癌内分 泌治疗药物按其作用机制可分为以下四类：①抗雌激素类药 物：以三苯氧胺为代表，可用于复发转移性乳腺癌的解救治 疗、术后预防复发转移的辅助治疗，以及处于高危状态的健 康女性预防乳腺癌。是目前最常用的治疗乳腺癌的内分泌 药物。②芳香化酶抑制剂：如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦 等。③促性腺激素释放激素类似物：如戈舍瑞林。④孕酮类 药物：如甲孕酮、甲地孕酮。
乳腺癌的激素治疗与雌激素受体
乳腺癌的激素治疗与雌激素受体乳腺癌是一种常见的女性恶性肿瘤，对于乳腺癌的治疗，激素治疗是一个重要的方面。
激素治疗以抑制乳腺癌细胞的生长和增殖为目标，其中，与乳腺癌患者的雌激素受体(ER)状态密切相关。
本文将重点探讨乳腺癌激素治疗与雌激素受体之间的关系及其临床应用。
一、雌激素受体(ER)与乳腺癌乳腺癌细胞的表面存在着雌激素受体（Estrogen Receptor，ER），这种受体对乳腺癌的治疗有着重要意义。
ER分为雌激素受体α（ER-alpha）和雌激素受体β（ER-beta），它们分别由ESR1和ESR2基因编码。
ER与雌激素结合后，可以促进乳腺癌细胞的增殖，因此ER阳性的乳腺癌通常对雌激素敏感。
二、乳腺癌的激素治疗1. 高级别激素治疗乳腺癌的激素治疗主要包括选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和芳香化酶抑制剂（AI）。
SERMs是通过干扰雌激素与受体结合来达到治疗效果的药物。
而AI则是通过抑制芳香化酶，降低体内雌激素水平，达到抑制乳腺癌细胞生长的目的。
2. 低级别激素治疗另一种激素治疗的方式是使用雌激素拮抗剂，这种药物能够抑制ER的活性，降低乳腺癌细胞对雌激素的敏感性。
由于乳腺癌细胞已经大量依赖于雌激素的生长，所以这种治疗方法可以有效地控制乳腺癌的发展。
三、雌激素受体在乳腺癌激素治疗中的应用根据患者的雌激素受体状态，医生可以根据乳腺癌的特点制定个体化的激素治疗方案。
对于ER阳性的患者，SERMs是首选的治疗药物。
例如，地诺孕酮（Tamoxifen）是最为常用的SERMs之一，通过干扰雌激素与ER的结合，阻止雌激素的刺激。
此外，芳香化酶抑制剂也可以用于ER阳性患者，可以通过降低体内雌激素水平来达到抑制乳腺癌细胞生长的目的。
对于ER阴性的乳腺癌患者，SERMs和芳香化酶抑制剂已经失去了治疗效果，此时需要使用低级别的激素治疗。
例如，雌激素拮抗剂如劳拉色素（Fulvestrant）可以用于抑制ER的活性，在乳腺癌细胞中诱导ER的降解。
乳腺癌易感基因突变女性治疗后结局
乳腺癌易感基因突变女性治疗后结局乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2是重要的抑癌基因，如果发生致病突变，容易发生乳腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤。
不过，对于BRCA2突变乳腺癌患者，各种治疗方法对生存结局的影响尚不明确。
2021年2月18日，英国癌症研究基金会《英国癌症杂志》在线发表英国、澳大利亚、意大利、波兰、加拿大、美国、挪威、奥地利的研究报告，探讨了双侧卵巢切除术和其他治疗方法对种系BRCA2突变患者乳腺癌相关生存结局的影响。
该研究对5个地区（北美、波兰、澳大利亚、英国、意大利）前瞻或回顾研究数据进行分析，确定664例早期乳腺癌种系BRCA2突变女性。
从诊断乳腺癌到乳腺癌所致死亡，对这些女性进行中位7.2年随访。
根据患者报告和医疗记录，获得肿瘤特征和癌症治疗方法。
通过多因素比例风险回归模型对其他治疗方法和预后特征进行校正后，确定生存结局预测因素。
结果，10年乳腺癌相关生存比例：•雌激素受体阳性与阴性相比：78.9%比82.3%（校正后风险比：1.23，95%置信区间：0.62～2.45，P=0.55）•双侧卵巢切除与未切除相比：89.1%比59.0%（校正后风险比：0.45，95%置信区间：0.28～0.72，P=0.001）•化疗与未化疗相比：12.9%比11.5%（校正后风险比：0.83，95%置信区间：0.65～1.53，P=0.56）因此，该多中心大样本回顾研究结果表明，对于种系BRCA2突变的乳腺癌女性，雌激素受体阳性与阴性相比、化疗与未化疗相比，生存结局相似。
双侧卵巢切除与未切除相比，乳腺癌所致死亡风险显著较低，制定治疗计划时应予考虑，故有必要进一步开展多中心大样本前瞻研究进行验证。
Br J Cancer. 2021 Feb 18. Online ahead of print.Survival from breast cancer in women with a BRCA2 mutation by treatment.D. Gareth Evans, Kelly-Anne Phillips, Roger L. Milne, Robert Fruscio, Cezary Cybulski, Jacek Gronwald, Jan Lubinski, Tomasz Huzarski, Zerin Hyder, Claire Forde, Kelly Metcalfe, Leigha Senter, Jeffrey Weitzel, Nadine Tung, Dana Zakalik, Maria Ekholm, Ping Sun, Steven A. Narod, Maria Blasińska-Morawiec, Maria Chosia, Kazimierz Drosik, Sylwia Gozdecka-Grodecka, Stanislaw Gozdz, Ewa Grzybowska, Arkadiusz Jeziorski, Aldona Karczewska, Radzislaw Kordek, Agnieszka Synowiec, Beata Kozak-Klonowska, Katarzyna Lamperska, Dariusz Lange, Andrzej Mackiewicz, Jerzy Wladyslaw Mitus, Stanislas Niepsuj, Oleg Oszurek, Karol Gugala, Zbigniew Morawiec, Tomasz Mierzwa, Michal Posmyk, Janusz Rys, Cezary Szczylik, Michal Uciński, Krzysztof Urbański, Bernard Wasko, Piotr Wandzel, Michael Friedlander, Sue Anne McLachlan, Stephanie Nesci, Sandra Picken, Sarah O'Connor, Lucy Stanhope, Andrea Eisen, Kevin Sweet, Raymond Kim, William Foulkes, Pal Moller, Susan Neuhausen, Carey Cullinane, Charis Eng, Peter Ainsworth, Fergus Couch, Christian Singer, Beth Karlan, Wendy McKinnon, Marie Wood; kConFab Investigators, Polish Hereditary Breast Cancer Consortium, Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group.The University of Manchester, Manchester, UK; Manchester Academic Health Science Centre, The Christie, Manchester, UK; University of Melbourne, Melbourne, Australia; Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia; Monash University, Clayton, Australia; Cancer Council Victoria, Melbourne, Australia; Prince of Wales Hospital, Randwick, Australia; St Vincent's Hospital, Fitzroy, Australia; University of Milan-Bicocca, Milan, Italy; Pomeranian Medical University, Szczecin, Poland; Copernicus Memorial Hospital, Lodz, Poland; Regional Cancer Center, Opole, Poland; Poznan University of Medical Sciences, Poznań, Poland; HolycrossCancer Centre, Kielce, Poland; Maria Sklodowska-Curie Institute, Gliwice, Poland; Medical University of Lodz, Lodz, Poland; University School of Medical Sciences at Great Poland Cancer Center, Poznań, Poland; Military Institute of Medicine, Warsaw, Poland; Greater Poland Cancer Centre, Poznan, Poland; Maria Sklodowska-Curie Institute-Oncology Center, Gliwice, Poland; Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer Centre and Institute of Oncology, Krakow, Poland; Maria Sklodowska-Curie Memorial Institute of Oncology, Krakow, Poland; Regional Oncology Hospital, Olsztyn, Poland; Regional Oncology Hospital, Bydgoszcz, Poland; Regional Oncology Center, Bialystok, Poland; Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer Center and Institute of Oncology, Krakow, Poland; Military Hospital, Warsaw, Poland; Institute of Oncology, Krakow, Poland; Regional Hospital, Rzeszów, Poland; Regional Hospital Bielsko-Biala, Bielsko-Biala, Poland; Women's College Hospital, Toronto, ON, Canada; Sunnybrook Health Sciences Centre, Toronto, Canada; University Health Network, Toronto, Canada; McGill University, Montreal, Canada; London Health Sciences Centre, London, Canada; Ohio State University, Columbus, Ohio, USA; Ohio State University, Columbus, OH, USA; City of Hope, Duarte, CA, USA; Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, USA; Beaumont Health, Royal Oak, MI, USA; Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, USA; Mayo Clinic, Rochester, MN, USA; University of California, Los Angeles, CA, USA; University of Vermont, Burlington, VT, USA; Norwegian Radium Hospital, Oslo, Norway; Medical University of Vienna, Vienna, Austria.BACKGROUND: The impact of various breast-cancer treatments on patients with a BRCA2 mutation has not been studied. We sought to estimate the impact of bilateraloophorectomy and other treatments on breast cancer-specific survival among patients with a germline BRCA2 mutation.METHODS: We identified 664 women with stage I-III breast cancer and a BRCA2 mutation by combining five different datasets (retrospective and prospective). Subjects were followed for 7.2 years from diagnosis to death from breast cancer. Tumour characteristics and cancer treatments were patient-reported and derived from medical records. Predictors of survival were determined using Cox proportional hazard models, adjusted for other treatments and for prognostic features.RESULTS: The 10-year breast-cancer survival for ER-positive patients was 78.9% and for ER-negative patients was 82.3% (adjusted HR=1.23 (95% CI, 0.62-2.45, p=0.55)). The 10-year breast-cancer survival for women who had a bilateral oophorectomy was 89.1% and for women who did not have an oophorectomy was 59.0% (adjusted HR=0.45; 95% CI, 0.28-0.72, p=0.001). The adjusted hazard ratio for chemotherapy was 0.83 (95% CI, 0.65-1.53: p=0.56).CONCLUSIONS: For women with breast cancer and a germline BRCA2 mutation, positive ER status does not predict superior survival. Oophorectomy is associated with a reduced risk of death from breast cancer and should be considered in the treatment plan.DOI: 10.1038/s41416-020-01164-1。
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乳腺癌雌激素受体基因的突变与变异多年来，雌激素受体（ER）被作为乳腺癌内分泌治疗和预后评估的一个重要指征。
然而，异常的ER结构可能对于正确地评估ER 状况显得尤为重要。
因为虽然可以检测出异常结构ER的存在，但实际上它缺乏其功能，从而导致假阳性结果。
同样，一些不能通过生化及免疫组化检测出来而实际上具有生物学活性的ER的存在也会导致假阴性结果。
因此，探讨ER的突变和变异状况具有重要意义。
例如，不需要配体就能传送雌激素信号的受体蛋白存在可能就会导致对内分泌治疗的抵抗；此外，功能不良的ER的突变也可能导致乳腺癌的预后不良。
一、野生型雌激素受体结构和功能ER基因定位于q24和q27之间的第6对染色体的短臂上，由8个外显子组成。
野生型ER蛋白的相对分子质量大约为 65 000，与雌二醇具有很高的亲和性［1］。
ER属于配体激活的核转录因子的大家族，后者包括其他的类固醇激素受体、甲状腺激素受体、视黄酸受体、维生素D受体和大量尚未明确配体的所谓“孤立受体”。
用A～F 6个字母分别代表这些受体序列排列中的6个区域。
E 区主要组成了配体结合区，该区包括外显子4到8和装配配体结合的一个疏水区。
DNA 结合区包括二个锌指结构，使其能够与上游雌激素依赖基因启动区的特异性雌激素反应元件或单元（HRE）相协调［2，3］，外显子2和3编码该区域，具有激活功能的为AF1和AF2两个转录区。
AF1包括A、B区的大部分，核受体含有两个转录激活功能（AF）区，分布位于受体C端的激素结合区（AF2）和N端区（AF1），AF2为激素依赖性，而AF1是激素非依赖的。
AF2还是核受体与其他转录介导因子（共激活因子或共抑制因子等）相互作用的部位。
甾体激素受体的每个AF均具有明显的细胞特异性特点，即使对于某一特定的靶基因而言，靶基因启动子的组成特性也能影响AF（特别是AF2）的转录活性。
D区包括核的定位信号，即所谓的“桥接区”，它并不依赖于配体结合。
当激素进入细胞后，与受体结合为复合物。
激素-受体复合物活化需要一定的温度，至于激素与受体的结合在胞质还是在核内尚有争论。
活化的复合物与DNA结合，这种结合具有选择性，与DNA顺序有关。
这一结合部分称为HRE.HRE可能由不连续的若干单元组成，其位置不论是在所调节基因转录起始单元的3＇-末端还是5＇-末端方向都有作用。
根据这些表现，可以认为HRE属于调节基因中的增强子。
激素特异性在于细胞内的特异受体。
由于激素－受体复合物与HRE结合，引起DNA构象改变，活化了附近的启动子，从而促使转录。
当受体活性化或转化后，其产物作用于染色质的特殊部位，并通过各种酶和激活的RNA聚合酶的活性促进核酸的迅速复制，转录特殊基因信息而合成特殊蛋白质。
减弱染色体DNA－组蛋白的结合，激活基因而增强其模板活性，进而促进RNA转录和蛋白质的合成。
ER与它的同源配体（主要为雌二醇）结合后引起一系列的受体激活步骤：包括受体与热休克结合蛋白的脱离，大量丝氨酸和酪氨酸残基以及二聚体的磷酸化。
激活的受体复合物与HRE序列的回文结构相结合，随后通过ER的AF1和AF2区与其他的转录成分的蛋白－蛋白结构形成激活转录过程。
缺乏配体结合区的重组缺失突变能够与HRE 相结合而激活其转录，这表明了AF1的基本活性，不过此活性水平比激活的野生型受体要低得多。
相比较而言，AF2需要配体的存在来获得转录活性，但其活性程度取决于结合配体的性质［4-6］。
由于DNA－AF1结合引起兴奋作用，而三苯氧胺能拮抗雌激素对AF2的作用，三苯氧胺和类似化合物的混合兴奋活性可能部分是由于导致了ER的二聚化作用［7］。
有证据表明，不同的激活剂和辅阻遏剂可明显地影响诸如三苯氧胺的混合兴奋剂的反应水平［8，9］。
这种复杂的雌激素信号分子途径表明ER的突变和变异在不同组织之间有很大不同，也较难预言。
二、雌激素受体基因的突变这里的突变概念是指ER基因的DNA序列发生了变化，而变异是指在mRNA或蛋白水平上发生的异常改变，并不涉及DNA的编码异常。
这样的受体除本身功能降低或丧失外，还有可能与正常受体竞争配体、DNA上的结合部位及转录因子等，从而使细胞对相应激素不产生反应。
此外，由于三苯氧胺是借助于与雌激素竞争结合受体发挥作用，所以，也就导致这样的乳腺癌对三苯氧胺的治疗不敏感。
实验发现完全性的功能性ER基因丢失会导致雌性鼠的乳头导管发育不全［10］。
Mahfoudi等［11］发现在鼠的ER基因538和552位点之间发生的点突变能降低其雌激素依赖性转录活性，但并不明显影响激素或DNA的结合。
然而，这些突变却能戏剧性地改变雌激素拮抗剂的药物学效应；在表达这些突变的Hela细胞中，三苯氧胺和纯类固醇性抗雌激素ICI164384都变成了强烈的兴奋剂。
也有人在Leu540Gln突变中发现了类似的现象。
由于这样突变的受体一方面丧失了对其配体的正常生理性结合，另一方面，通过受体非配体依赖性激活的方式，可能就起到了类似促细胞分裂增殖的病理生物学效应，因此这样所谓的“阳性”ER实际上缺乏了它原有的生物学作用，从而降低或丧失了对激素即雌激素的反应性。
但除了显示对抗雌激素药物的兴奋反应外，这种突变也同时显示对雌二醇的拮抗作用。
这种AF2突变现象在理论上可以解释某些乳腺癌对三苯氧胺治疗不敏感的原因［12］。
Wolf和Jordan ［13］报道了一个MCF－7人乳腺癌的异种移植体，这是对三苯氧胺已经获得了抵抗、却能在三苯氧胺的刺激下进行生长。
结果发现它含有在ER配体结合区域的突变，是由于基因351位点上的天门冬氨酸被酪氨酸所替代。
进一步研究发现，用突变的ER 转染的MDA－MB－231细胞对三苯氧胺的反应与对雌激素的反应相似。
因此，自发性的或实验性的ER突变均表明这些畸变会影响乳腺癌对内分泌治疗的敏感程度。
Karnik等［14］研究了143 例家族性乳腺癌或卵巢癌病人的ER突变情况，利用SSCP－PCR等方法发现其中3例有在AF1的Gly160Cys 干系替换。
这种现象也发生在对照组白细胞DNA中，表明这可能反映了它的多态性，只有5个在外显子 1、3～5和8的第三对碱基的替换发生，但也被认为是多态性缘故，因为这种情况与肿瘤的激素受体或与三苯氧胺的抵抗状况无关，也未伴随有保守的体细胞系突变。
Roodi等［15］调查了118例ER阳性和70例ER阴性癌中的ER突变情况，发现了2例错义突变，5例多态性被检测出，但没有1例与临床病理学特征有关。
总之，以上这些研究所发现的突变仅占极少部分。
与这些结果不同的是，在 30％以上的乳腺增生过长和其相应的正常组织中检测到有 ER突变，但在未发生病变的正常乳腺组织中未发现有突变。
位于外显子4上的赖氨酸替换成精氨酸的突变会引起MCF－7细胞对雌二醇的增殖反应性增加200倍以上，但这种现象是发生在乳腺良性增生性疾病中，至于在乳腺癌中的类似突变尚未见报道。
因此，这样低的ER突变频率是难以解释乳腺癌对激素抵抗的现象，至少也不可能对常规的临床检测病例中作出能足以说明问题的解释。
三、雌激素受体基因的的变异有大量的乳腺癌ERmRNA变异型报道，在正常乳腺组织和其他器官中也有发现。
较多的主要是桥接变异，发生ERmRNA 的1个或几个外显子缺失，其他的有隐蔽的桥接变异，发生了新的架接连接，以及外显子的复制，或转录中有非ER性的序列产生。
这些结果主要导致转录信息的丢失，翻译紊乱，或者引起转录蛋白结构的不完整，原因是非ER序列中出现的终止转录编码。
目前研究较多的是外显子5的变异情况。
用它的变异现象来解释ER-/孕激素（PR）+乳腺癌的存在，因为PR的表达是高度依赖于雌激素源性的信号。
Fuqua等［16］发现4例 ER-/PR+乳腺癌中有3例的外显子5mRNA水平比野生型ERmRNA要高得多。
相对而言，在5例ER/PR均阳性的肿瘤中，其结果却相反。
尽管这种是外显子5 缺乏的变异，但这足以引起翻译后蛋白序列结构的改变，引起蛋白长度被截短，相对分子质量也只有40 000，缺乏配体结合区域。
当这种变异转染到MDA－MB－231乳腺癌细胞后，它能激活 HRE 接近60％野生型受体的效率，它并不依赖于雌激素配体，也不受雌激素拮抗剂的影响。
重要的是，从ER阴性，PR弱阳性的BT20乳腺癌细胞中已抽提出了外显子5蛋白，这是在非转染细胞的蛋白水平上缺失变异的唯一证据。
另一个实验是用外显子5变异转染的MCF－7细胞，其生长速度比用质粒转染的对照组要快得多，而且PR 水平也高于野生型的细胞［17］，而且它可抵抗4－羟基三苯氧胺的处理，其原因可能是这种变异能够与野生型受体形成二聚体从而不受三苯氧胺的调节作用。
临床的资料也进一步佐证，在 ER－/PR+ 或 ER －及其他的雌激素依赖蛋白（如pS2）的肿瘤中，发现有较高频率的变异情况，因而认为这种变异对PR和pS2表达有活性作用。
也有报道外显子的丢失会引起受体功能丧失。
Dotzlaw 等［18］发现了外显子2或3截短的变异，当将其共同转染到COS－1细胞后，未见有转录发生，所以即使DNA结合区域完好，但当有ER基因的截短变异发生时，将导致无功能性受体的产生。
有人在子宫绒毛膜上皮癌和胚胎癌中也发现了类似情况，外显子7的丢失变异也可使转录过程丢失，当在酵母表达载体系统中表达时可抑制其野生型ER的转录活性［19］。
由于在几乎一半的ER+/PR－的肿瘤中发现这种现象，说明这种变异可能主要出现在ER功能阴性的肿瘤中，导致所谓ER+的肿瘤对雌激素的反应性降低。
由此可见，通过肿瘤的ER变异情况可联系其预后状况，不过这需要丰富的临床资料来证实。
由于所发现的ER变异均是在mRNA水平上，缺乏相应蛋白水平上的证据，有人怀疑这与是否用极其敏感的RT－PCR导致的实验假象有关，认为这是ER基因转录中的正常过程。
但事实上，目前所发现的这些变异是具有组织特异性的，而且其受体超家族的其余成员没发生变异。
总之，对于实验中发现的ER点突变可能对其蛋白功能有明显的影响，但就联系临床上乳腺癌的发展和其表现型来看，至少目前的证据还很难证实。
而ER的变异主要是在mRNA水平上，鉴于缺乏相应蛋白水平的依据，对于这种变异的临床意义还值得进一步探讨。
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