基因检测案例12-青光眼
《2024年原发性开角型青光眼的遗传学研究》范文
《原发性开角型青光眼的遗传学研究》篇一一、引言原发性开角型青光眼（POAG）是一种常见的眼科疾病，其特征是眼内压升高并导致视神经损伤，具有明显的遗传倾向。
近年来，随着遗传学和分子生物学技术的快速发展，对于POAG的遗传学研究逐渐成为研究的热点。
本文将就原发性开角型青光眼的遗传学研究进行深入探讨，旨在为该疾病的预防、诊断和治疗提供理论依据。
二、POAG的遗传学基础POAG的遗传学研究主要涉及基因突变、染色体异常以及基因-环境相互作用等方面。
研究表明，POAG的发病与多个基因的异常有关，这些基因的变异可能导致眼内压调节失衡，进而引发青光眼。
目前已经发现一些与POAG发病相关的基因，如OPTN、MYOC、WDR36等。
然而，由于POAG的遗传异质性较强，其具体的遗传机制尚不完全清楚。
三、POAG的遗传学研究方法对于POAG的遗传学研究，主要采用的方法包括家族遗传学研究、基因组关联研究（GWAS）和全外显子组测序等。
家族遗传学研究通过分析家族史、系谱图等资料，探讨POAG的遗传模式和遗传风险。
GWAS则通过大规模基因组关联分析，寻找与POAG发病相关的基因变异。
全外显子组测序则可以对特定人群进行全外显子组测序，以发现新的与POAG发病相关的基因变异。
四、POAG的遗传学研究成果通过多年的研究，已经取得了一系列关于POAG的遗传学研究成果。
首先，已经发现了一些与POAG发病相关的基因变异，这些变异可能增加个体患POAG的风险。
其次，通过GWAS等研究方法，揭示了POAG的遗传异质性，为深入研究其发病机制提供了线索。
此外，全外显子组测序等技术的发展，为发现新的与POAG发病相关的基因变异提供了可能。
五、未来研究方向尽管已经取得了一定的研究成果，但POAG的遗传学研究仍面临诸多挑战。
首先，需要进一步深入研究POAG的遗传机制，以揭示其发病的深层原因。
其次，需要开展大规模的流行病学调查，以了解POAG的发病率、分布规律及其与其他疾病的关联。
一夜致盲原是急性青光眼惹的祸
一夜致盲原是急性青光眼惹的祸作者：殷鑫来源：《保健与生活》2019年第11期刘阿姨今年61岁，平时耳聪目明，最让刘阿姨骄傲的是自己1.0的视力。
但是一天晚上，刘阿姨突然感到眼痛、头痛，且眼前一黑就什么都看不见了。
刘阿姨的老伴赶紧带其前往医院。
经检查，刘阿姨患的是急性青光眼。
经过治疗，视力虽有所恢复，看东西却没有以前清楚了。
让刘阿姨感到很奇怪的是，自己的视力那么好，为什么会患青光眼呢？突然失明考虑急性青光眼青光眼分为很多类型，如先天性青光眼、外伤性青光眼等，老年人青光眼则多为原发性青光眼。
广州市红十字会医院眼科主任医师梁纳介绍，原发性青光眼可分为闭角型青光眼和开角型青光眼，其中闭角型青光眼又有急性与慢性之分。
案例中的刘阿姨在一夜之间突然看不见，是很典型的急性闭角型青光眼。
随着年龄的增长，老年人眼睛结构会发生改变，如晶状体逐渐膨胀、体积变大，將虹膜向前方推移，很容易造成前方房角狭窄或部分关闭，如老年人过度疲劳、用眼过多、受到精神刺激，或在暗处长时间用眼，如在灯光不好的环境下打麻将、织毛衣、看书等，则容易导致前房角闭合，诱发急性闭角型青光眼。
常被误以为感冒而耽误治疗急性闭角型青光眼发作时，患者首先感到眼睛胀痛，头痛发作，随后出现视力下降、角膜水肿等症状。
如眼压持续升高和眼内感染较为严重，则可能像刘阿姨一样突然失明。
除眼痛、头痛症状外，患者还可能出现恶心、呕吐、全身酸痛等类似感冒的症状，所以不少患者会误以为是感冒，自行服药，以致耽误了病情。
专家提醒，患者如出现上述症状，一定要自查是否有眼痛和上呼吸道感染症状。
如有眼痛，但无明显的上呼吸道感染症状，如鼻塞、流鼻涕、咳嗽等，则应尽快检查眼压，筛查青光眼。
眼痛通常是由眼压高引起的，而眼压高到一定程度会损害视神经细胞，致使视力损害不可逆转，所以患者一定要尽早就医。
每年三项检查，预防眼科疾病专家建议，50岁以上人群应该每年做眼部裂隙灯检查、眼压检查和视力检查，这样可基本筛查眼部的常见疾病，如青光眼、白内障等。
青光眼病例个案查房
术前护理措施
术前心理护理
术前准备 1.完善术前相关检查 2.对术眼点抗生素或其他眼药水预防感染。 3.监测眼压，观察眼压变化。 4.饮食指导 5.训练患者控制咳嗽。 6.做好全身清洁工作。
术前1日护理准备 1.术眼剪睫毛，冲洗泪道 2.遵嘱做抗生素皮试 3.失眠者予以镇静剂，但禁用安定。 术晨护理
病例介绍
体查：
T：36.5℃, P：70次/分, R：20次/分,BP： 110/70mmHg。
眼科检查:
VOD 0.04，VOS：0.5；测Goldmann眼压：od42mmHg os17mmHg。双眼睑无充血，右眼睫状充血（++）， 角膜雾状水肿（++），前房浅，虹膜面未见新生血 管，瞳孔呈竖椭圆形，4*5mm，对光反应消失。
用药护理
1.频繁应用缩瞳剂：有时会出现出汗、气喘、眩晕，此时应 采取保暖，及时擦汗，防止受凉，可饮适量热开水。 2. 1%匹罗卡品：5 min 1次，每次1滴，连续滴5次，滴药过 程中注意观察瞳孔变化，待瞳孔缩小后改为每1 h～2 h 1次， 或每日4次～6次，药液应靠近外眦部，注意每次滴药后用 棉球压迫泪囊部3 min～5 min，以防药物经鼻黏膜吸收而引 起中毒症状。 3. 乙酰唑胺：每次给药时间应间隔6—8小时以上，且在饭 后服用，同时给予同等剂量的碳酸氢钠以碱化尿液。嘱病 人少量多次饮水，每次不超过300ml，以免激发眼压增高。
该患者术前存在的护理问题？
术前护理问题
急性疼痛 与眼压升高有关。
感知改变 视力障碍 与眼压升高致视网膜及视神经损害有关
有受伤的危险 与视力下降、视野缺损有关 自理缺陷 与视力障碍有关 功能障碍性悲哀 与视力下降有关 睡眠型态紊乱 与眼部疼痛及环境生活改变有关 家庭应对无效 与家庭主要成员对该病缺乏防治知识有关 焦虑 对青光眼术后缺乏信心 知识缺乏 缺乏青光眼的防治知识及术后相关的护理知识
基因检测案例12-青光眼
基因检测案例12|青光眼疾病简介青光眼是一种具有遗传异质性的视神经退行性病变,表现为视网膜神经节细胞的丢失、典型性视野改变和视神经萎缩。
眼压升高是青光眼主要的危险因素。
原发性青光眼主要分为三种类型：原发性开角型青光眼、原发性闭角型青光眼和原发性先天性青光眼。
ASB10 、OPTN、WDR36和Myoc基因突变致常显遗传原发性开角型青光眼。
CYP1B1基因突变致常隐遗传原发性先天性青光眼；CYP1B1基因与Myoc双基因遗传致常隐遗传原发性先天性青光眼。
CYP1B1基因简介及遗传方式细胞色素P450家族CYP1B1亚家族中的成员CYP1B1基因位于染色体2p22-p21区域的 GLC1A 位点上，Vincent等研究发现其除了与PCG致病有关外，还与POAG的发病有关。
CYP1B1基因包括3个外显子和2个内含子，外显子长度分别为371、1044和 3707bp；内含子长度分别为390和3032bp，2个内含子都是以GT序列开始而以AT序列结束，内含子3’末端上游是富含嘧啶的区域，编码区起始于第2个外显子的5’末端而在第3个外显子内结束。
据推测，编码的开放阅读框是由长度为1629bp组成的总共编码543个氨基酸的 CYP1B1蛋白。
CYP1B基因突变使其底物褪黑素减少，引起代谢物堆积于前房，引起眼压升高，形成POAG。
CYP1B1基因变异类型HGMD数据库中收录的CYP1B1基因变异有261种，95％以上为点突变或小片段缺失/插入，4％为大片段插入缺失，CYP1B1基因以常染色体隐性的方式遗传，引起原发性开角型青光眼3型和先天性青光眼；同时也能与Myoc双基因遗传致先天性青光眼。
案例分享临床症状先证者，女，4岁，临床诊断为先天性青光眼，先证者亲属无相关症状，为散发病例。
检测项目眼科遗传病基因检测。
检测方法从受检者外周血中提取基因组DNA，构建基因组文库，通过探针杂交捕获相关的目的基因外显子及相邻部分内含子区域，进行富集。
案例分享基因检测辅助诊断眼科遗传病——视网膜母细胞瘤
案例分享基因检测辅助诊断眼科遗传病——视网膜母细胞瘤临床信息：男，7岁，1.视网膜母细胞瘤；2.六指。
无家族史。
检测项目：送检基源基因全外显子组测序检出1个匹配受检者临床表型的致病性的基因变异：RB1基因c.2256_2260del:p.I752fs杂合变异。
注：“.”：未提示；人群频率：gnomAD_exome_EAS1. RB1基因关联疾病表型简介RB1基因编码的蛋白质是细胞周期的负调节因子，也是第一个被发现的肿瘤抑制基因，该蛋白还与染色质结构的稳定性有关，蛋白质的活性磷酸化形式与转录因子E2F1结合。
该基因的缺陷与儿童期视网膜母细胞瘤（RB）、膀胱癌和成骨肉瘤相关。
匹配受检者临床表现，OMIM收录该基因变异关联疾病表型为：注：“AD”：常染色体显性遗传；“SMu”：体细胞突变；信息参见：/entry/1802002. 变异位点解析本样本中检出RB1基因c.2256_2260del:p.I752fs杂合变异，为移码突变，可能导致蛋白质长度发生变化，该变异在千人数据库、EXAC数据库、gnomAD数据库正常对照人群中未发现。
经一代测序验证（见附录），该变异在受检者父母样本中均未检出，提示为新发突变。
根据ACMG遗传变异分类标准与指南，上述变异注释为致病性的变异。
3. 遗传咨询建议① 受检者父母再生育，其下一胎发生该变异的可能性很小（考虑生殖嵌合）。
② 受检者将来婚育，其下一代有50%的概率遗传到该变异。
建议进行遗传咨询。
4. 附录受检者一代验证结果如下：结果显示该位点为杂合缺失变异（RB1:NM_000321:exon22:c.2256_2260del:p.I752fs）受检者父亲一代验证结果如下：结果显示该位点为野生型，无变异（RB1:NM_000321:exon22:c.2256_2260del:p.I752fs）受检者母亲一代验证结果如下：结果显示该位点为野生型，无变异（RB1:NM_000321:exon22:c.2256_2260del:p.I752fs）■■■■■■■视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma, RB）视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma, RB）是儿童常见的眼内恶行肿瘤，发生于视网膜光感受器前体细胞，通常发生于5岁之前，是第七种最常见的儿科癌症。
原发性开角型青光眼家系致病基因检测及其启动子区域甲基化的关系
•临床研究•原发性开角型青光眼家系致病基因检测及其启动子区域甲基化的关系李思媛郑娟翟玉喜顾明亮高建鲁【摘要】目的确定原发性开角型青光眼(POAG)—家系致病基因，并初步探讨该致病基因甲基化在POAG发病中的作用。
方法收集POAG—个家系，整理其病史和眼科相关检查资料，采集家系成员血样，应用基因芯片对该家系进行致病基因的染色体定位，通过甲基化测序检测致病基因启动子区域的甲基化程度。
结果该家系共五代81例，生存78例，患者10例。
患者均可见眼压升高、视神经损伤和典型青光眼视野缺损，在发病时间上具有迟发性。
我们发现在310911221的位置有一个与青光眼候选基因重叠的连锁峰，其LOD值为3.322,NPL值为16.67,在MYOC G1099A鉴定出致病突变(G367R),甲基化测序显示该致病基因启动子甲基化在疾病各亚组之间分布无明显差异。
结论MYOCG1099A为POAG家系的致病突变，其迟发性可能与致病基因启动子甲基化无关。
【关键词】原发性开角型青光眼;基因芯片；甲基化测序;迟发性[临床眼科杂志,2221,29:1] Pathogenic genes in families with primary open angle glaucoma and the effect of promoter region methylation Li Siyuan,Zheng Juan,Zhai Yuxi^,Gu MingHang2,2kto Jianlu.1Department qf Liaocheng People勺Hospital,Li-aocheng252000,Chino；Department op Beping Instituto pf GenePcs,Chinese AchOeo-y of Scietcos,Beping lOOH,Chino [Abstrrcti Objective To identify pathogenic yenes ic a pediyree with primary open angle glaucoma(POAG),andth prelimiearile explore the role of its m ethylation ic the pathogenesis of POAG.Methodt TOe meSicai history and op0-thalmic examination results, at weli at blood samples were collecten from a pedieree of POAG.The locanzation of pathooenic yenes wat performed by yene chips,and the methymtiop deeree of the promotee rexiop ic the pathogenic yenet wat detectedby methymtiop seecencine.Resultt There were81peoplo ic five yeneratiops of the family,with78alive and1POAG pa-tienta.Elevated intraochlao pressure,optic nerve injure and typical visual field defect can be seen in at POAG patients,who were at mte-opset POAG.We a linkaye peak at rsl091HH which overlaapee with ylaacoma candidate yenes,with an LOD valae of3.302i C a NPL valae of16.77.Pathogenio mutatiop(G337R)wat identifiee in MYOC G1099A.Methyle-seeaencina showed that the methymtiop deeree of the promoter in the pathogenic yene wat cot sicnificantly different among variop1suayropps of the disease.Conclusions MYOC G1099A is a pathogenic mutayop for this POAG peeiyree,2ndthe late ooset of disease map cot be relatee te methymtiop of the promoter in this pathogenic yene.【Key words t Primaro open angle yaacoma;Gene chip;Methymtiop seeaencing;Tardicess[J Ctn Ophthalmot,2021,29：1]青光眼是一种以视神经损伤和相应视功能损害为特征的视神经疾病，是仅次于白内障的致盲性疾病。
青光眼病例个案查房
术前病程介绍
入院第三天：OD20.1mmhg，OS13.7mmhg。左眼视野 ：可见鼻下周边视野部分缺损。双眼角膜地形图示双眼浅前房 。于表麻下行左眼YAG激光虹膜周切术。
入院第四天：OD 15mmhg，OS 11mmhg。继续予以抗炎 ，抗感染减轻角膜水肿，拟择期手术，完善术前准备，剪睫毛 ，双眼泪道冲洗通畅。
5. 噻吗洛尔眼液：心率减慢，哮喘 应注意观察心律变化、脉搏的变化，心率60次／分钟以下
停用，以防诱发心血管意外。
6.20%甘露醇：应在30分钟内快速滴完，但要注意观察病人的面 色、脉搏、呼吸、血压的变化，静脉穿刺一针见血，避免药液外 渗或外漏，防止药液外渗引起组织坏死。并告知病人输注甘露醇 后平卧休息1—2小时，不要立即下床活动，以防由于颅内压降 低，发生摔倒。
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术后病程介绍
术后第一天：Vod：0.02；右眼眼睑无充血水肿，结 膜反应性充血，上方滤过泡稍隆起，缝线在位，结膜囊内 未见分泌物，角膜轻度水肿，虹膜周切口通畅，瞳孔散大 ，直径约6mm，od 12mmHg,os15mmHg。继续抗炎，抗 感染等治疗。
术后第二天：Vod：0.06，OD 12mmHg, OS 14mmHg 。
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出院指导
3 .运动与休息 生活要有规律，劳逸结合，避免过度 疲劳，足够的睡眠，适当的体育锻炼。
已有视野缺损的患者在运动前要考虑自己的视力 情况，如在打球时，视野缺损的患者可能看不到正击 向自己的球。在骑自行车时，可能正一步步靠近危险
， 但由于视野缺损却察觉不到，所以视野缺损的人不宜 骑自行车和开车。
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慢性期
急性发作或反复小发作后，房角已广泛粘连，小梁网功能遭严重 损害出现视神经萎缩，视野缺损，最终进入绝对期。
中国科学家发现青光眼致病基因
中国科学家发现青光眼致病基因26日，记者从中国科学院四川转化医学讨论院沟通会上获悉，该院讨论人员首次确定了开角型青光眼致病风险基因，并首次鉴定伏格特小柳原田综合征的易感基因，此举将为上述两病的临床分子治疗和基因治疗供应关心。
中国科学院四川转化医学讨论医院由中国科学院与四川省人民政府合作共建，并挂牌于四川省人民医院。
该院讨论人员为查找中国汉族人群主要开角型青光眼致病基因，采纳全基因组关联分析的方法，发觉了7个与之发病相关的基因。
此外，讨论人员采纳相同方法，在中国汉族人群中系统搜寻了伏格特小柳原田综合征新易感位点，确定了3个致病基因。
“对于人们的意义就在于，通过基因检测能够发觉身体是否存在致病基因，实现早期发觉、早期干预的作用，并做风险评估”，四川省人类疾病基因讨论重点试验室讨论员朱献军说，美国影星安吉丽娜·朱莉的基因检测就是这样的例子，不过风险则要由自己担当。
目前，中国科学院四川转化医学讨论医院已建立了基于核酶的疾病体外诊断技术平台。
其中，首次建立了针对中国人老年性黄斑变性相关基因检测方法，并建立视网膜疾病早期基因检测技术方法。
中国科学院副院长张亚平在沟通会上表示，四川转化医学讨论医院是中科院合作共建的第三个转化医院讨论院，其在基因组学方面的讨论将推动“精准医疗”的进展。
目前，中国科学院四川转化医学讨论医院已申请创造专利12项，1个抗肿瘤药物和1个抗II型糖尿病药物已完成临床前讨论，4个先导药物正在开展动物试验讨论。
此外，从植物和微生物次生代谢产物中分别发觉了一系列新结构自然产物，针对肿瘤、糖尿病、细菌感染、炎症和病毒性疾病具有高活性的新化合物20余种，部分活性化合物已开展动物试验讨论。
“临床工作是产生重要科学问题的源泉，通过转化医学，又应用于临床”，中国科学院院士陈霖表示，中国讨论人员应当做国外没有做过的医学课题，并走自己的转化医学道路。
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基因检测案例12|青光眼
疾病简介
青光眼是一种具有遗传异质性的视神经退行性病变,表现为视网膜神经节细胞的丢失、典型性视野改变和视神经萎缩。
眼压升高是青光眼主要的危险因素。
原发性青光眼主要分为三种类型：原发性开角型青光眼、原发性闭角型青光眼和原发性先天性青光眼。
ASB10 、OPTN、WDR36和Myoc基因突变致常显遗传原发性开角型青光眼。
CYP1B1基因突变致常隐遗传原发性先天性青光眼；CYP1B1基因与Myoc双基因遗传致常隐遗传原发性先天性青光眼。
CYP1B1基因简介及遗传方式
细胞色素P450家族CYP1B1亚家族中的成员CYP1B1基因位于染色体2p22-p21区域的 GLC1A 位点上，Vincent等研究发现其除了与PCG致病有关外，还与POAG的发病有关。
CYP1B1基因包括3个外显子和2个内含子，外显子长度分别为371、1044和 3707bp；内含子长度分别为390和3032bp，2个内含子都是以GT序列开始而以AT序列结束，内含子3’末端上游是富含嘧啶的区域，编码区起始于第2个外显子的5’末端而在第3个外显子内结束。
据推
测，编码的开放阅读框是由长度为1629bp组成的总共编码543个氨基酸的 CYP1B1蛋白。
CYP1B基因突变使其底物褪黑素减少，引起代谢物堆积于前房，引起眼压升高，形成POAG。
CYP1B1基因变异类型
HGMD数据库中收录的CYP1B1基因变异有261种，95％以上为点突变或小片段缺失/插入，4％为大片段插入缺失，CYP1B1基因以常染色体隐性的方式遗传，引起原发性开角型青光眼3型和先天性青光眼；同时也能与Myoc双基因遗传致先天性青光眼。
案例分享
临床症状
先证者，女，4岁，临床诊断为先天性青光眼，先证者亲属无相关症状，为散发病例。
检测项目
眼科遗传病基因检测。
检测方法
从受检者外周血中提取基因组DNA，构建基因组文库，通过探针杂交捕获相关的目的基因外显子及相邻部分内含子区域，进行富集。
富集的目的基因片段通过高通量测序平台Nova 6000进行测序，对明确的致病性变异，采用Sanger测序进行验证。
检测结果
检出一个与受检者临床表型匹配的致病性基因变异。
备注：按照美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）制定的遗传变异分类标准，变异分为以下5种类型，Pathogenic表示致病的变异；Likely pathogenic 表示可能致病的变异；Benign 表示良性的变异；Likely benign 表示可能良性的变异；Uncertain significance 表示意义不明确的变异。
AD 表示常染色体显性遗传；AR 表示常染色体隐性遗传；X-linked 表示X连锁遗传。
遗传解析
1. CYP1B1 (OMIM 601771) 基因突变常引起原发性开角型青光眼3型和先天性青光眼，以常染色体隐性的方式遗传。
2.被检先证者携带以下杂合突变（1）CYP1B1 c.517G>A；p.Glu173Lys，杂合突变，此突变已被HGMD数据库收录，已有文献报道为致病突变【见参考文献1-2】。
（2）CYP1B1 c.266T>C；p.Leu89Pro，杂合突变，此突变已被HGMD数据库收录，已有文献报道为高度可疑致病突变【见参考文献3-5】。
3.受检者基因诊断与临床表型相符，为致病突变可能性大。
遗传咨询建议
(1)经验证受检者父母各携带一个突变位点，受检者父母将来再生育时，后代患病的概率为25%，且男女患病概率均等。
(2) 受检者与不携带CYP1B1基因变异的配偶生育时，后代均为不发病的携带者；具体建议进行遗传咨询。
金标准验证
参考文献
1.El-Ashry (2007) J Glaucoma 16, 104
2.Chen (2015) Int J Clin Exp Med 8: 14538 [Additional case report]
3.Qiao (2011) Invest Ophthalmol Vis Sci 52 A3300
4.López -Garrido (2013) Ophthalmology 120: 716 [Additional report]
5.Medina-Trillo (2016) Acta Ophthalmol 94: 555560 [Functional characterisation].。