(综述)浅谈慢性阻塞性肺疾病与肺癌的关系_杜敏

作者单位： 271000 山东 泰安，泰安市中心医院呼吸内科 通讯作者： 张伟，E-mail： zhangweidr@ 163． com
期才能出现，而肺癌的自然病程远远低于此。因此，由于肺 癌而继发肺癌患者肺功能明显降低的可能性较小。吸烟是影 响肺功能的重要因素，而韩勇等研究发现，控制吸烟因素以 后，肺功能的改变仍与肺癌的危险性相关。说明肺功能的影 响是游离于吸烟以外的独立危险因素，损伤肺功能的因素是 导致肺癌发生的重要因素，这与国外的报道一致。英国科学 家在一个 20 ～ 25a 的随访调查中发现，肺功能 FEV1 低的肺 癌患者生存率明显低于 FEV1 高的肺癌患者，证实在肺癌的 发展及转归中肺功能的损伤也起着十分重要的作用［4］。
切相关，在 COPD 向肺癌的转化过程中起了重要的作用。而 针对于此，在治疗实践上，应用 NF-κB 抑制剂和 IκB 蛋白酶 抑制剂可以抑制肺癌细胞的 TGF-β1 的诱导迁移［10］在一定程 度上达到了抑制免疫、炎症反应和提高抗肿瘤治疗效果的目 的。
五、遗传因素及其他因素 Schwart 等［11］报道，COPD 并发肺癌的家族中，有染色体 12，6q 的缺陷，这种缺陷与肺癌、肺功能、COPD 均有关，因此 同时有 COPD 及肺癌家族史的人群为高危人群。另外，还有 种族的因素，例如有报道白人妇女比非洲裔美国女人更容易 患 COPD 和肺癌。还有在药物如吸入性糖皮质激素的影响 下，COPD 患者会减少肺癌的罹患率［12］。 综上所述，COPD 和肺癌都是与吸烟相关的慢性疾病，且 以老年患者居多。已确诊为 COPD 的患者比一般人更容易患 肺癌，而肺癌患者中的肺功能下降，也提示 COPD 与肺癌之间 存在联系。目前被广泛认可的是，慢性炎症作用在这两种疾 病的发病机制中占据了中心地位，如免疫功能紊乱、异常的转 录因子（ 如 NF-κB） 被激活等，这可以帮助我们了解有 COPD 与肺癌之间的关系。对 COPD 与肺癌危险因素和基础的研究 对于两种疾病的发生发展具有重要的意义，为 COPD 和肺癌 的治疗提供新的途径。
参考文献
［1］ Purdue MP，Gold L，Jarvholm B，et al． Impaired lung function andlung cancer incidence in a cohort of swedish construction workers ［J］． Thorax，2007，62： 51 － 56．
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p50 组成的异源性二聚体，是其最常见的功能形式，几乎存在 于所有细胞中。NF-κB 的功能［5］包括： 1. 调节免疫应答和炎 症反应相关的基因转录； 2. 可以通过诱导干扰素表达而发挥 抗病毒的作用； 3. 可诱导某些存活基因的表达而抑制细胞凋 亡； 4. NF-κB 活化失调与各种癌症相关并参与肿瘤的浸润迁 移。
一、吸烟 COPD 患者巨噬细胞的活化和聚集，并且释放大量的弹 性蛋白酶，这是 COPD 炎症过程的一个重要环节。吸烟使巨 噬细胞在肺泡腔聚集活化，是产生中性粒细胞趋化因子的重 要源泉［2］。近年来研究还发现，多种基质细胞和肺巨噬细胞 产 生 和 释 放 基 质 金 属 蛋 白 酶 （ Matrix-metalloproteinases， MMP） ，降解肺泡壁的胶原纤维、弹性纤维、蛋白多糖、层粘连 蛋白（ LN） 、纤维粘连蛋白（ FN） 等几乎所有细胞外的基质成 分，参与肺气肿的发生和发展。Carty 等［3］也证实香烟中的尼 古丁及其代谢产物柯替丁可以刺激人血管平滑肌细胞分泌 MMP。以上提示，吸烟诱导的巨噬细胞等细胞释放的 MMP 对肺气肿的发生和发展起重要作用。此外，吸烟还可损害了 呼吸道纤毛粘液清除系统，致使纤毛摆动能力减弱，粘液分泌 增加，痰液积聚在呼吸道，使细菌易在口腔及呼吸道粘膜上皮 细胞定植，导致呼吸道感染及肺组织破坏。香烟烟雾的氧化 剂不仅损害肺组织的 DNA、脂类和蛋白，还可加速 COPD 的 发展过程。烟草中含有 3000 多种物质，其中包括 30 种致癌 物； 香烟烟雾中则含有 4000 余种物质，其中包括 50 种致癌 物。这些致癌物可分为三大类，多环芳香烃（ PAHs） 、烟草特 异性亚硝基胺 （ TSNAs） 和芳香胺。浓烟草中含有环芳烃等 40 余种致癌物质可直接导致支气管黏膜上皮癌变，长期反复 细菌或病毒感染可导致支气管黏膜上皮增殖转化，使局部支 气管上皮失去正常结构和功能而促发肺癌。已有研究表明， 吸烟是促使发生支气管鳞状细胞癌的重要危险因素。此外， COPD 形成纤维瘢痕、肺纤维化和上皮组织过度增生，使上皮 细胞对致癌原敏感而促成癌变。有研究表明，吸烟不论轻、中 度还是重度其吸烟量≥400 支 / 年的肺癌患病率均明显高于 吸烟量 ＜ 400 支 / 年的病人，说明吸烟是老年 COPD 患者并发 肺癌的独立危险因素。 二、肺功能 FEV1 / FVC 是轻度 COPD 的一项敏感指标。FEV1 占预 计值的百分比常作为 COPD 肺功能检测的基本内容。韩勇等 研究发现，肺癌患者的 FEV1 % 明显下降，同时，FEV1 ＜ 70% 的人群肺癌发病率明显高于 FEV1 ＞ 70% 的人群，随着肺功能 的改善，肺癌发生的危险性也逐渐降低。这提示肺功能与肺 癌的发生有明显的相关性。肺癌可以压迫阻塞支气管，导致 肺不张而引起阻塞性通气功能障碍。然而，除少量主支气管 阻塞，全肺不张外，明显的肺功能改变要经过近 10 年的潜伏
炎症反应过程能够激活 NF-κB，持续激活 NF-κB 能够刺 激抗凋亡基因的转录，使应该凋亡的细胞免于凋亡，持续激活 的 NF-κB 能够激活周期蛋白 D1 （ cyclinD1） 和其他周期蛋白 的转录，增强细胞的增殖能力； 持续激活的 NF-κB 能够使炎 症反应细胞产生活性氧，是周围上皮细胞的 DNA 受损，所以 持续炎症反应与癌症密切相关。已有研究［8］表明，在 NSCLC 中，通过 NF-κB 的激活来调节 VEGF 参与肿瘤血管的形成，从 而促进肿瘤细胞增殖和侵袭，参与 NSCLC 的浸润和转移。马 国栋 等［9］ 通 过 对 NSCIC 患 者 研 究，结 果 显 示，NF-κB 在 NSCLC 中表达明显高于癌旁肺组织，差异有显著性，说明 NFκB 过度活化在 NSCLC 发生、发展过程中是一个普遍现象吸 烟，现在已确定是 COPD 及肺癌的重要因素。香烟的烟雾中 含有多种致癌物质和辅助致癌物质，正常细胞内 NF-κB 活化 时间很短，Shishodia 等通过研究发现正常细胞在给予烟雾刺 激后，细胞内的 NF-κB 活化时间延长，可持续 24 h 以上，远远 超过正常细胞内 NF-κB 活化时间，且活化强度与烟雾的接触 剂量和时间明显相关。研究还发现，烟雾中含有某些金属尤 其是镉盐能活化细胞中的 NF-κB，而且还可以通过激活 NFκB 后进一步促进癌基因 c-myc 的表达导致肺癌发生． Zhang 等将肺癌 A549 细胞在尼古丁环境中培养后发现 A549 细胞 通过上调 NF-κB 来促进细胞增殖并阻止维生素 K3 导细胞凋 亡，基因敲除 NF-κB 后细胞凋亡明显增加。活化的 NF-κB 可 以促进肿瘤转移相关因子如基质金属蛋白酶 MMP 、纤溶酶 原激活物尿激酶（ urokinase p lasminogen activitor，u-PA） 等的 表达。NF-κB 作为 MMP 的转录调控因子，其在与 MMP 启动 子上-615、-600 位点的 κB 序列结合后使 MMP 的分泌明显上 调。多项实验表明，在肺癌组织中 NF-κB 的表达显著高于正 常肺组织。这些多表明，NF-κB 与肺癌的发生、发展及转移密
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浅谈慢性阻塞性肺疾病与肺癌的关系
杜敏 张伟
有研究表明在原有慢性阻塞性肺疾病基础上肺癌发病率 比一般人群高 3 倍以上［1］，它与慢性支气管炎和肺气肿密切 相关。肺 癌 是 起 源 于 支 气 管 肺 组 织 的 一 类 异 质 性 疾 病。 COPD 与肺癌的发病因素和基础包括以下几个方面。
NF-κB 通过诱导炎症、免疫细胞、肺气道上皮细胞中许多 重要的炎性介质如 IL-8、ICAM-1 基因的表达，参与 COPD 气 道炎症的 发 生 发 展 过 程［6］。发 生 COPD 时，肺 气 道 上 皮 的 NF-κB 可被细胞中炎性介质如 IL-8 等细胞因子、氧化剂、脂 多糖等多种刺激剂激活，从而使其活性增高，促使炎性细胞因 子的 mRNA 转录，从而合成炎性细胞因子如 IL-19、IL-8、TNFa 等，而这些炎症因子又可以反过来活化炎症细胞，促进炎症 细胞的合成及释放炎性介质。这就构成了炎症细胞和细胞因 子之间的逐步放大环，促使炎症慢性化，以上因素互相交织成 复杂的网络，NF-κB 则是这个网络的“焦点”。国内外多项研 究证明 NF-κB 与 COPD 炎症反应有关。杨国辉等［7］ 研究发 现 COPD 患者血浆中 NF-κB 的含量明显高于正常对照者。而 且杨丹蕾等研究表明，COPD 患者 NF-κB 的核表达与肺功能 存在明显的负相关。由此提示，NF-κB 与 COPD 发病有一定 的相关性，而且 NF-κB 的活性与 COPD 的炎症反应程度密切 有关。
三、α1 -抗胰蛋白酶（ α1 -AT） α1 -AT 是血液中最主要的抗胰蛋白酶，对弹性蛋白酶的 专一性强。α1 -AT 血管通透性较强，在肺组织中浓度高，其 主要功能是抑制肺脏弹性蛋白酶的活性，保护肺组织不受弹 性蛋白酶的酶解损伤。吸烟能引起肺组织 α1 -AT 活性下降， α1 -AT 活性下降与香烟烟雾中的氧化剂有关，当 α1 -AT 受到 氧化剂的作用后，其活性中心的蛋氨酸残基被氧化成硫氧蛋 氨酸残基，活性中心的空间结构受到影响，氧化后 α1 -AT 不能 和靶酶形成共价键相连的复合物，从而失去蛋白酶抑制剂的 作用。肺气肿直接起因为 α1 -AT 严重缺陷，致使血浆 α1 -AT 水平低下，从而导致肺部蛋白酶-抗蛋白酶平衡失衡。Sun 等 在美国的研究发现，具有 COPD 的个体发生肺癌的危险要高 4 倍，提示 COPD 和肺癌易感性之间可能有着共同的基因因 素和 / 或病理学机制，进而推测 α1 -AT 缺陷导致弹性蛋白酶 / 抗弹性蛋白酶平衡失衡产生的肺组织损伤可能是肺癌产生的 前期病变和重要基础。PingYang 等最近的研究中进一步证实 α1 -AT / NE 系统可作为筛选肺癌高危人群的有用的分子遗传 标记物。另外，众多研究发现 α1 -AT 与肺癌的发生、发展密切 相关，α1 -AT 可能为 COPD 与肺癌的共同致病因素。α1 -AT 缺 乏者肺癌的发病率明显高 于 正 常 人 群。黄 立 军 等 对 72 例 NSCLC 组 织 中 α1 -AT 定 量 检 测 结 果 发 现，α1 -AT 可 能 与 NSCLC 分化程度呈正相关，与肿瘤大小及临床分期呈负相 关，即恶性度越高，分期越差，α1 -AT 表达水平越低． 由上可 见，α1 -AT 在 COPD 与肺癌的发展过程中起着重要的作用。 四、慢性炎症和 NF-κB 人们很早就已经注意到炎症反应与癌症有着密切联系。 持久的炎症反应发展为癌组织的可能性极大，而联系炎症反 应与癌的重要中介分子就 NF-κB。近年来研究发现 NF-κB 参 与 COPD 的炎症反应过程，参与肿瘤血管的生成，促进肿瘤细 胞增殖和侵袭，参与 NSCLC 的浸润和转移，在 COPD 向肺癌 发展和转归中起了重要的作用。核因子-κB （ nuclear factorkappa-binding，NF-κB） 是由 Sen 和 Baltimore 在 1986 年首次 从成熟的 B 淋巴细胞中提取出来，因其能与 κ 轻链基因增强 子的 κB 序列（ 5-GGGACTTTCC-3） 结合并促进 κ-轻链基因蛋 白的表达，故称之为核因子-κB。典型的 NF-κB 是由 p65 和