无创肝纤维化生物学指标的回顾与展望

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肝纤维化无创诊断的研究现状

肝纤维化无创诊断的研究现状作者：田华捷冯琴胡义扬来源：《上海医药》2016年第13期摘要肝纤维化的无创诊断对慢性肝病的进展、预后和治疗疗效的评估具有重要意义。

本文系统回顾和分析总结近20年来肝纤维化无创诊断的研究进展，包括血清学检测及其数学模型、影像学检查、血清分子生物学新检测技术等诊断方法在肝纤维化无创诊断中的临床应用价值和局限性，并提出基于系统生物学的生物标志物的筛选和超声波肝脏弹性检测方法的优化可能是今后的重要研究方向。

关键词肝纤维化无创诊断影像学血清学标志物基因组学中图分类号：R575.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）13-0024-05Research status of non-invasive diagnosis of liver fibrosis*TIAN Huajie1**， FENG Qin1， HU Yiyang1，2***（1. Shuguang Hospital & Institute of Hepatology， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China；2. Key Laboratory of Liver and Kidney Diseases， Ministry of Education， Shanghai 201203，China）ABSTRACT Non-invasive diagnosis of liver fibrosis plays an important role in the progression， prognosis and curative effect evaluation of chronic liver disease. In this paper， the research progress of liver fibrosis non-invasive diagnosis in recent 20 years was systematically reviewed and summarized， including clinical application value and limitations of serum marker，serologic diagnostic models， serum molecular biology technology and imaging examination. It was suggested that the screening of biomarkers based on systems biology and the optimization of ultrasonic liver elasticity imaging detection would be an important research direction in the future.KEY WORDS liver fibrosis； non-invasive diagnosis； imaging； serum biomarkers；genomics肝纤维化是病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病和胆汁淤积性肝病等各种慢性肝病共有的病理过程[1]，主要特征在于肝窦内的肝星状细胞活化及细胞外基质的过度沉积[2]。

肝纤维化生物标志物的进展概况

病（肝豆状核变性）。等肝纤维化的特征是细胞外基质（ｃ的过度沉积，ＥＭ）包括不同类型胶原、蛋白多糖、结构性糖蛋白和透明质酸在分子和组织学水平上的重新排列。这是肝纤维化的标志，同时也是导致慢性肝病不良结局的重要原因。肝窦状隙（ｉｅＤｓ间隙）周围ＥＭ的沉积，ｓＣ内皮下基底膜的生成（或不完全生成），肝细胞周围基质的压迫，不但影响了肝脏的血流，还影响了肝细胞的生物合成功能及清除凝血因子、胞浆中转运蛋白、激素及血氨的能力。因此，肝纤维化即病变肝脏中新生结缔组织形成的诊断、随访及治疗的监测具有重要的临床意义。现在和以往大多研究是通过有创性的针吸活检和基于多个不同数字评分系统（ｋｏｅ、如ｎｄｌｌ
肝纤维化形成的驱动力是伴随有连续性炎性反应的肝细胞损伤（坏死或凋亡），激活了一
种存在于邻近肝细胞内皮下间隙的特殊类型的非间质细胞。这些细胞，被称为肝星状细胞（Ｓ）ｔ细胞或维生素Ａ贮存细胞，它们仅占肝脏总重量的１％，大约每１０ＨＣ、Ｉ０．４０个肝细胞中存在４６个这样的细胞。在正常肝脏中，它们参与超过８％－０视黄醛衍生物的存储。但是在疾病状态下，它们被激活分化为成肌纤维细胞，可以表达和分泌纤维化肝脏的基质中几乎所有结缔组织成分。因此，ＨＣ是最重要的纤维化前驱细胞类型，因为它可以形成可收缩的成Ｓ
纤维细胞，从而失去了贮存维生素Ａ的能力。除了ＨＣＳ，骨髓来源进入肝炎性组织的纤维细胞以及门脉的成纤维细胞和胆道上皮细胞的基质形成都是瘢痕组织的一部分。重要的是，成肌纤维细胞不但产生大量的ＥＭ，还产生成纤维细胞因子和各种酶。它们能调节胶原和其它Ｃ

肝纤维化无创性诊断的挑战——Fibroscan技术新进展

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无创肝纤维化诊断研究现状与前景

无创肝纤维化诊断研究现状与前景郑少秋，王启之（蚌埠医学院第一附属医院消化科，安徽蚌埠２３３０００）摘要：肝纤维化是许多慢性肝病进展为肝硬化、肝癌的共同病理过程，肝穿刺活组织检查作为准确度最高的确诊手段因各种弊端而不能成为常规检查方法。

介绍了临床上较为实用的血清学与影像学方法，并分析了其各自的优缺点及研究现状。

认为经过专家学者们的不断探索，无创诊断方法的地位日益凸显，在不久的将来有望取代肝活组织检查，成为确诊肝纤维化的有效手段。

关键词：肝硬化；诊断；综述中图分类号：Ｒ５７５．２文献标志码：Ａ文章编号：１００１－５２５６（２０１９）０１－０１９７－０４ＣｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓａｎｄｐｒｏｓｐｅｃｔｓｏｆｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓＺＨＥＮＧＳｈａｏｑｉｕ，ＷＡＮＧＱｉｚｈｉ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＢｅｎｇｂｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｎｇｂｕ，Ａｎｈｕｉ２３３０００，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｉｓａｃｏｍｍｏｎｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｉｎｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｖａｒｉｏｕｓｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓｔｏｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓａｎｄｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ，ａｎｄｌｉｖｅｒｂｉｏｐｓｙｗｉｔｈｔｈｅｈｉｇｈｅｓｔａｃｃｕｒａｃｙｉｎｄｉａｇｎｏｓｉｓｃａｎｎｏｔｂｅｕｓｅｄａｓａｒｏｕｔｉｎｅｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｄｕｅｔｏｓｅｖｅｒａｌｄｒａｗｂａｃｋｓ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓｓｅｖｅｒａｌｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｉｍａｇｉｎｇｍｅｔｈｏｄｓｕｓｅｄｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅａｎｄａｎａｌｙｚｅｓｔｈｅｉｒａｄｖａｎｔａｇｅｓ／ｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓａｎｄｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｉｔｉｓｂｅｌｉｅｖｅｄｔｈａｔｔｈａｎｋｓｔｏｔｈｅｅｆｆｏｒｔｓｏｆｅｘｐｅｒｔｓａｎｄｓｃｈｏｌａｒｓ，ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｍｅｔｈｏｄｓｈａｖｅｂｅｃｏｍｅｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｉｍｐｏｒｔａｎｔａｎｄｍａｙｒｅｐｌａｃｅｌｉｖｅｒｂｉｏｐｓｙａｎｄｂｅｃｏｍｅａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｍｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｔｈｅｎｅａｒｆｕｔｕｒｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓ；ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；ｒｅｖｉｅｗｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０１９．０１．０４３收稿日期：２０１８－０７－２７；修回日期：２０１８－０８－２０。

肝纤维化的分级与评估方法

评估方法
采用瞬时弹性成像技术（TE）、血清学标志物（如透明质酸、层粘连蛋白等）以及肝活检等方法进行评估。其中，TE技术具有无创、便捷、可重复性好等优点，在慢性乙型肝炎患者的肝纤维化评估中得到广泛应用。

酒精性肝病患者的肝纤维化分级与评估
肝纤维化分期
酒精性肝病患者的肝纤维化分期与慢性乙型肝炎相似，也采用METAVIR评分系统进行分级。
评估指标
综合考虑肝组织病理学改变、纤维间隔宽度、假小叶形成等多个因素。
优点
对轻度肝纤维化的评估较为敏感，能够更准确地反映病情。
缺点
分级相对复杂，需要一定的专业经验。
Laennec评分系统
肝纤维化程度分级
F0-F4，与Metavir评分系统相似。
评估指标
主要依据超声弹性成像技术，通过测量肝脏硬度来评估纤维化程度。
影像学评估适用于肝纤维化的初步诊断和分期，但对于早期肝纤维化的诊断价值有限。
组织学评估适用于肝纤维化的确诊和分期，是诊断肝纤维化的金标准，但属于有创检查，存在一定的并发症风险。
04
肝纤维化分级与评估的临床应用
慢性乙型肝炎患者的肝纤维化分级与评估
肝纤维化分期
根据METAVIR评分系统，将慢性乙型肝炎患者的肝纤维化分为F0-F4五个等级，其中F0表示无纤维化，F4表示肝硬化。
03
多模态评估方法的融合
结合不同的评估方法，如影像学、生物标志物和临床信息等，可以形成多模态的肝纤维化评估方法，提高评估的全面性和准确性。
提高肝纤维化分级与评估准确性和可靠性的建议
制定统一标准
建立国际认可的肝纤维化分级和评估标准，以减少不同评估方法之间的差异。
加强多学科合作

肝纤维化血清学检测指标的研究进展

［Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｌｉｖｅｒｉｆｂｒｏｓｉｓｉｓｔｈｅｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｏｆａｂｎｏｒｍａｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｉｆｂｒｏｕｓｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒｗｈｅｎ
ｔｈｅｌｉｖｅｒｃｅｌｌｓｕｎｄｅｒｇｏｎｅｃｒｏｓｉｓａｎｄｉｎｌｆａｍｍａｔｏｒｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．ＩｔｉＳａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｌｉｎｋｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｔｐｒｅｓｅｎｔ，ｔｈｅｇｏｌｄｓｔａｎｄａｒｄｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｌｉｖｅｒｉｆｂｒｏｓｉｓｉｓｓｔｉｌｌｔｈｅｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｂｉｏｐｓｙ，ｂｕｔｉｔｈａｓｍａｎｙｓｈｏｔｃｒｏｍｉｎｇｓａｎｄ
传染病信息
２０１６年１Ｏ月３０日第２９卷
第５期
ＩｎｆｅｃｔＤｉｓＩｎｆｏ，Ｖｏ１．２９，Ｎｏ．５，Ｏｃｔｏｂｅｒ３０，２０１６

影像学无创评估肝纤维化研究进展

[基金项目]2019S K Y 影像科研基金(Z -2014-07-1912-17)㊁云南省万人计划名医人才专项(Y NWR -MY -2019-011)㊂[第一作者]刘兴利(1988 ),女,四川泸州人,在读博士,医师㊂研究方向:肝纤维化的影像学诊断㊂E -m a i l :l i u x i n g l i 524@163.c o m [通信作者]吕梁,云南省第一人民医院放射科,650032;昆明理工大学附属医院放射科,650032㊂E -m a i l :l y u l i a n g0720@h o t m a i l .c o m [收稿日期]2021-10-29 [修回日期]2021-12-02㊃综述㊃A d v a n c e m e n t s o f i m a g i n g no n i n v a s i v e e v a l u a t i o no n l i v e r f i b r o s i sL I UX i n g l i 1,2,R U IM a o p i n g 3,Z H O US h a n g b i a o 4,L Y UL i a n g1,2*(1.D e p a r t m e n t o f R a d i o l o g y ,3.D e p a r t m e n t o f M a g n e t i cR e s o n a n c e ,t h e F i r s tP e o pl e 's H o s p i t a l o f Y u n n a nP r o v i n c e ,K u n m i n g 650032,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o f R a d i o l o g y ,t h eA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f K u n m i n g U n i v e r s i t y o f S c i e n c e a n dT e c h n o l o g y ,K u n m i n g 650032,C h i n a ;4.D e p a r t m e n t o f R a d i o l o g y ,t h e F i r s t P e o p l e 'sH o s p i t a l o f Yu n n a nP r o v i n c e ,N e wK u n h u a H o s p i t a l ,A n n i n g 650301,C h i n a )[A b s t r a c t ] L i v e r f i b r o s i s i s t h e p a t h o l o g i c a l c h a n g e i n p r o g r e s s i o no f c h r o n i c l i v e rd i s e a s e ,w h i c h i sa n i m po r t a n t l i n k i n t h e d e v e l o p m e n t o f l i v e r c i r r h o s i s a n dh e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a (H C C ).E a r l y d i a g n o s i s a n d s t a g i n g o f l i v e r f i b r o s i s a r eo f g r e a t s i g n i f i c a n c e .L i v e r b i o p s y i s t h e g o l d e n s t a n d a r d f o r c l i n i c a l d i a g n o s i so f l i v e r f i b r o s i s ,b u t b e i n gp o o r l y a c c e p t e db y p a t i e n t sa n dc a n n o tb eu s e dt oe v a l u a t et h e w h o l el i v e r .R e c e n t y e a r s ,i m a g i n g t e c h n o l o g i e s ,i n c l u d i n g ul t r a s o u n d e l a s t o g r a p h y ,M R I ,C Ta n dP E T /C T ,a s w e l la sa r t i f i c i a l i n t e l l i g e n c e (A I )h a d g r a d u a l l y be e nu s e dt oe v a l u a t el i v e rf i b r o s i s .T h e a d v a n c e m e n t s o f i m ag i n g n o n i n v a s i v e e v a l u a t i o no n l i v e r f i b r o s i sw e r e r e v i e w e d i n thi s a r t i c l e .[K e yw o r d s ] l i v e r ;f i b r o s i s ;d i a g n o s t i c i m a g i n g D O I :10.13929/j.i s s n .1672-8475.2022.05.012影像学无创评估肝纤维化研究进展刘兴利1,2,芮茂萍3,周尚彪4,吕梁1,2*(1.云南省第一人民医院放射科,3.磁共振科,云南昆明 650032;2.昆明理工大学附属医院放射科,云南昆明 650032;4.云南省第一人民医院新昆华医院放射科,云南安宁 650301)[摘要] 肝纤维化是慢性肝病进展后病理改变,为肝硬化及肝细胞癌发展的重要环节㊂早期诊断肝纤维化和准确分期对尽早干预意义重大㊂肝穿刺活检是临床诊断肝纤维化的金标准,但患者接受度差,且无法评估肝脏整体㊂近年来,影像学技术如超声弹性成像㊁M R I ㊁C T ㊁P E T /C T 及人工智能逐渐用于评估肝纤维化㊂本文就影像学无创评估肝纤维化研究进展进行综述㊂[关键词] 肝;纤维化;诊断显像[中图分类号] R 575.2;R 445 [文献标识码] A [文章编号] 1672-8475(2022)05-0310-04肝纤维化是慢性肝病进展后出现的病理改变,为肝硬化向肝细胞癌(h e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a ,H C C )发展的重要环节,早期干预可减缓甚至逆转肝纤维化发展㊂根据国际肝炎临床管理指南,一经确诊肝纤维化,应立即加以治疗[1]㊂目前肝穿刺活检是诊断肝纤维化的金标准,常用评估系统主要有I s h a k 及M e t a v i r㊃013㊃中国介入影像与治疗学2022年第19卷第5期 C h i n J I n t e r v I m a g i n g Th e r ,2022,V o l 19,N o 5Copyright ©博看网. All Rights Reserved.评分系统㊂I s h a k评分系统:S0,无纤维;S1,部分汇管区纤维化,有或无短纤维隔膜;S2,多数汇管区见纤维增生,有或无短纤维隔膜;S3,多数汇管区纤维化扩大,偶见汇管区-汇管区桥接纤维化;S4,汇管区纤维化扩大,伴明显纤维桥连(汇管区-汇管区,汇管区-中心静脉);S5,显著纤维桥连(汇管区-汇管区,汇管区-中心静脉),偶见再生结节(不完全肝硬化);S6,可能或明确的肝硬化㊂M E T A V I R评分系统:F0,无纤维化; F1,无纤维间隔形成;F2,少量纤维间隔;F3,较多纤维间隔形成;F4,肝硬化;F1为轻度纤维化,F2㊁F3中度纤维化,F4重度纤维化㊂但肝穿刺活检为有创性检查,患者接受度差,且无法用于评估肝脏整体㊂本文对影像学无创评估肝纤维化分期进展进行综述㊂1超声弹性成像超声弹性成像主要包括瞬时弹性成像(t r a n s i e n te l a s t o g r a p h y,T E)㊁声辐射力脉冲(a c o u s t i c r a d i a t i o nf o r c e i m p u l s e,A R F I)成像㊁剪切波弹性成像(s h e a r w a v e e l a s t og r a ph y,S W E)及实时弹性成像(r e a l-ti m e e l a s t o g r a p h y,R T E),通过测量肝脏硬度而评估肝纤维化程度,操作相对简单,易于推广,目前临床普及度较高㊂T E被认为是测量肝脏硬度的首选无创方法,其诊断病毒性肝炎肝纤维化的准确性较高[2]㊂1.1 T E㊁A R F I及S W E此三种方法均通过测量剪切波在肝脏中的传播速度而评估肝脏硬度㊂T E为一维成像技术,A R F I㊁S W E为二维技术,三者诊断中㊁重度肝纤维化(F2~4)的效能均较高,其受试者工作特征(r e c e i v e ro p e r a t i n g c h a r a c t e r i s t i c,R O C)曲线下面积(a r e a u n d e r t h e c u r v e,A U C)为0.85~0.96[3-4],但对早期肝纤维化(F1)不敏感[5-6],可能与该期肝内胶原沉积较少㊁肝小叶结构相对完整㊁剪切波速度偏低有关,而腹腔积液㊁脂肪组织及炎症等因素均可降低其准确性和可重复性[7]㊂1.2 R T E在二维超声基础上,R T E通过测量肝脏在外压作用下的形变位移来计算肝脏硬度㊂目前常用定量评估肝脏硬度指标包括肝脏纤维化指数(l i v e r f i b r o s i s i n d e x,L F I)㊁弹性指数(e l a s t i c i t y i n d e x,E I)及肝内小血管与肝实质的位移比㊂一项纳入13项研究的M e t a分析[8]结果显示,肝内小血管与肝实质的位移比评估中㊁重度肝纤维化(F2~4)的效能与T E相近,而L F I与E I诊断肝纤维化的效能仍待观察㊂2M R I目前常用于评估肝纤维化的M R I技术包括M R 弹性成像(M Re l a s t o g r a p h y,M R E)㊁弥散加权成像(d i f f u s i o nw e i g h t e d i m a g i n g,DW I)及M R I-细胞外容积(e x t r a c e l l u l a r v o l u m e,E C V)分数㊂2.1 M R E M R E首先在肝脏内产生机械剪切波,以具有运动编码梯度的特殊序列进行剪切波成像,再以反演算法处理图像中的信息,生成机械特性定量图㊂炎症反应㊁脂肪变性㊁胆汁淤积等影响超声弹性成像的因素同样可影响M R E的检测准确性㊂部分研究[9-10]结果显示M R E评估肝纤维化较超声弹性成像更为可靠,但‘2015年欧洲肝病学会和拉丁美洲肝病学会临床实践指南:无创性检查对肝脏疾病严重程度与预后的评估“认为对于M R E与T E评估肝纤维化孰为优劣尚待验证[2]㊂Y I N等[11-12]报道,M R E诊断重度肥胖F2~4期肝纤维化的A U C为0.93,且观察者间一致性高于肝脏活检㊂2019年我国‘肝硬化诊治指南“提出M R E检查成本较高,其诊断早期肝硬化及肝纤维化分期的价值仍待观察,目前尚不适合作为我国检查慢性肝病㊁肝纤维化的常规手段[13]㊂2.2 DW I肝纤维化使肝组织体素内水分子布朗运动受限,故DW I可用于评估肝纤维化㊂一项纳入10项研究的M e t a分析[14]结果显示,DW I表观弥散系数(a p p a r e n t d i s p e r s i o nc o e f f i c i e n t,A D C)值是诊断肝纤维化的敏感指标,其评估F1~3期肝纤维化的A U C 分别为0.86㊁0.83㊁0.86㊂DW I诊断肝纤维化的准确性虽不及M R E,且心脏运动可能影响其对肝左叶的测量结果,但DW I无需额外硬件设备,实用性强[15]㊂近年研究[16]分析M RDW I虚拟弹性成像技术对于肝纤维化的应用价值,初步结果显示该技术评估肝纤维化分期与M R E具有高度一致性,且无需设置机械振动㊂2.3 M R I-E C V分数肝纤维化时,细胞外基质过度沉积,导致细胞外容积增加,使得M R I-E C V分数可用于评估肝纤维化㊂该参数为直观生理学指标,不受M R场强影响,适用于对不同研究所获结果进行比较㊂可通过测量增强前㊁后肝脏和血池(主动脉或心脏)的T1值计算M R I-E C V分数㊂已有研究[17-18]发现M R I-E C V分数与肝纤维化病理分期显著相关(r>0.8,P<0.05),其诊断肝纤维化的效能优于2D-S W E,且无需额外硬件设备㊂未来M R I-E C V分数测量有望成为无创评估肝纤维化的主导技术,但目前尚未用于临床㊂3C T目前常用于评估肝纤维化的C T技术包括多层螺旋C T(m u l t i s l i c es p i r a lC T,M S C T)灌注成像及测量C T-细胞外容积(C T-e x t r a c e l l u l a rv o l u m e,C T-E C V)分数㊂㊃113㊃中国介入影像与治疗学2022年第19卷第5期 C h i n J I n t e r v I m a g i n g T h e r,2022,V o l19,N o5Copyright©博看网. All Rights Reserved.3.1 M S C T灌注成像M S C T灌注成像是评估中㊁重度肝纤维化的敏感方法,但所致辐射是不容忽视的问题㊂R O N O T等[19]和战跃福等[20]分别对照分析52例㊁39例肝纤维化患者的M S C T灌注参数及病理分期,均认为对比剂平均通过时间(m e a nt r a n s i t t i m e, MT T)和峰值时间(t i m e t o p i c k,T T P)是诊断轻㊁中度肝纤维化的敏感指标:以13.4s作为MT T的阈值时,其诊断轻㊁中度肝纤维化的敏感度和特异度分别为71.0%和65.0%;以41.7s作为T T P的阈值时,其诊断轻㊁中度肝纤维化的敏感度和特异度分别为72.7%和75.0%㊂由于存在个体差异,临床很难设定M S C T 灌注参数的绝对阈值用于肝纤维化分期,故该技术尚未在临床推广应用㊂3.2测量C T-E C V分数根据增强C T平衡期肝实质和主动脉绝对增强强度,可计算得出C T-E C V分数㊂测量C T-E C V分数无需额外设备配件,可覆盖肝脏整体,包括M R I评估较为受限的肝左叶,检查时间短,且辐射剂量在可接受范围,近年来备受关注;但C T-E C V 分数在轻度与中度肝纤维化患者之间的差异并不明显[21-22],且其与肝纤维化病理分期的相关性不高(r<0.5,P<0.001),导致其诊断肝纤维化的效能不及M R I-E C V分数和弹性成像㊂进一步优化后处理软件等将有利于提高C T-E C V分数诊断肝纤维化的准确性㊂4P E T/C T近年出现的新型P E T示踪剂及分子探针为P E T/ C T无创诊断肝纤维化提供了可能,但目前多处于动物实验阶段[23-24]㊂H A N等[23]发现N-N H3㊃H2O P E T/ C T联合乙酰唑胺(a c e t a z o l a m i d e,A C Z)可鉴别小鼠早期纤维化(S1)与进展期纤维化(S2~4)㊂C H E N等[24]以P E T/C T结合自主合成的11C标记的氨基甘油探针实现了针对35只小鼠肝纤维化模型的分期诊断早期肝纤维化(S0v s.S1)及进展期肝纤维化(S0v s.S2~3),鉴别S2~3与S0的敏感度达100%㊂随着特异性示踪剂的发展,P E T/C T将有望于分子影像水平无创诊断肝纤维化㊂5人工智能基于M R I㊁超声及C T的人工智能技术均可用于评估肝纤维化,以前者最为常见㊂Y A S A K A等[25]以深度学习(d e e p l e a r n i n g,D L)和深度卷积神经网络(d e e p c o n v o l u t i o nn e u r a l n e t w o r k,D C N N)方法分析534例患者肝脏G d-E O B-D T P A增强M R I,其针对测试集100例诊断F2㊁F3㊁F4期肝纤维化的准确率分别为0.85㊁0.84及0.84㊂S C H AWK A T等[26]分析62例患者,发现基于T1W I纹理分析结合传统学习算法支持向量机鉴别F0~2与F3~4的效能(A U C= 0.82)与M R E相近;李硕等[27]在兔肝纤维化模型中也获得了相似结果㊂基于超声弹性成像的人工智能肝纤维化自动分类模型也具有良好的诊断效能[28-29],可实现更细化肝纤维化分期,其二分类诊断肝纤维化的准确率>89%,三分类诊断准确率>75%[28]㊂目前这一领域中的C T人工智能相关研究较少㊂Y A S A K A 等[30]基于286例患者的动态增强C T构建了D C N N 分期诊断肝纤维化智能模型,其诊断早期肝纤维化㊁进展期肝纤维化及肝硬化的A U C依次为0.74㊁0.76及0.73㊂尽管人工智能发展历史尚短,但已表现出巨大潜力,目前其主要问题在于对独立分期(如F1v s.F2, F2v s.F3等)的鉴别能力有限,而如何将人工智能整合到现有影像学诊断系统中亦是值得思考的问题㊂综上所述,影像学无创评估肝纤维化效果较好,可有效避免不必要的穿刺活检所带来的并发症及取样误差,有望突破早期肝纤维化诊断困难的瓶颈,为早期干预肝纤维化奠定基础㊂目前T E技术被认为是测量肝脏硬度的首选方法,并已获得临床普遍应用;M R I和人工智能可能是主要研究方向,其诊断效能和临床适用性有待进一步提高㊂[参考文献]1S A R I NSK K UMA R M L A U GK e t a l A s i a n-P a c i f i c c l i n i c a l p r a c t i c e g u i d e l i n e so nt h e m a n a g e m e n to fh e p a t i t i s B A2015 u p d a t e J H e p a t o l I n t20161011-982 E u r o p e a n A s s o c i a t i o n f o r S t u d y o f L i v e r A s o c i a c i o nL a t i n o a m e r i c a n a p a r a e l E s t u d i o d e l H i g a d o E A S L-A L E HC l i n i c a l P r a c t i c eG u i d e l i n e s N o n-i n v a s i v et e s t s f o re v a l u a t i o no fl i v e r d i s e a s e s e v e r i t y a n d p r o g n o s i s J JH e p a t o l2015631237-2643 D A RW E E S HSK OMA R H M E D HA T E e t a l T h ec l i n i c a lu s e f u l n e s s o f e l a s t o g r a p h y i nt h ee v a l u a t i o no fn o n a l c o h o l i c f a t t y l i v e rd i s e a s e p a t i e n t s A b i o p s y-c o n t r o l l e d s t u d y J E u r JG a s t r o e n t e r o lH e p a t o l20193181010-10164 L I N Y L I H J I N C e ta l T h ed i a g n o s t i ca c c u r a c y o f l i v e rf i b r o s i s i nn o n-v i r a l l i v e rd i s e a s e su s i ng a c o u s t i cr a d i a t i o nf o r c ei m p u l s e e l a s t o g r a p h y As y s t e m a t i c r e v i e wa n dm e t a-a n a l y s i s JP L o SO n e2020151e02273585肝脏硬度评估小组瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见J中华肝脏病杂志2013216420-4246叶桂林黄河凌文武等实时二维剪切波弹性成像诊断自身免疫性肝病患者肝纤维化程度J中国医学影像技术2021373401-405㊃213㊃中国介入影像与治疗学2022年第19卷第5期 C h i n J I n t e r v I m a g i n g T h e r,2022,V o l19,N o5Copyright©博看网. All Rights Reserved.7王红卫肝脏剪切波弹性成像影响因素的研究进展J中国医学影像技术20163291452-14568 H O N G H L I J J I NY e t a l P e r f o r m a n c e o f r e a l-t i m e e l a s t o g r a p h yf o r t h e s t ag i n g o fh e p a ti c f i b r o s i s A m e t a-a n a l y s i s J P L o SO n e 2014912e1157029 Y O O N J H L E E J M J O O H I e t a l H e p a t i cf i b r o s i s P r o s p e c t i v e c o m p a r i s o no f M Re l a s t o g r a p h y a n d U Ss h e a rw a v e e l a s t o g r a p h y f o r e v a l u a t i o n J R a d i o l o g y 20142733 772-78210 L E F E B V R E T WA R T E L L E-B L A D O U C WO N G P e ta lP r o s p e c t i v ec o m p a r i s o n o ft r a n s i e n t p o i n ts h e a r w a v e a n d m a g n e t i cr e s o n a n c ee l a s t o g r a p h y f o rs t a g i n g l i v e rf i b r o s i s JE u rR a d i o l201929126477-648811 Y I N M G L A S E RKJ T A L WA L K A RJA e t a l H e p a t i cM Re l a s t o g r a p h y C l i n i c a l p e rf o r m a n c e i n a s e r i e s o f1377c o n s e c u t i v e e x a m i n a t i o n s J R ad i o l o g y20162781114-12412 C H E N J Y I N M T A L WA L K A R J A e ta l D i a g n o s t i cp e r f o r m a n c e o f M R e l a s t o g r a p h y a n d v i b r a t i o n-c o n t r o l l e d t r a n s i e n te l a s t o g r a p h y i n t h e d e t e c t i o n o f h e p a t i cf i b r o s i si n p a t i e n t sw i t h s e v e r e t om o r b i d o b e s i t y J R a d i o l o g y20172832418-42813中华医学会肝病学分会肝硬化诊治指南J实用肝脏病杂志2019226770-78614 WA N G Q B Z HU H L I U H L e t a l P e r f o r m a n c e o fm a g n e t i c r e s o n a n c e e l a s t o g r a p h y a n dd i f f u s i o n-w e i g h t e d i m a g i n gf o r t h e s t ag i n g o fh e p a ti c f i b r o s i s A m e t a-a n a l y s i s JH e p a t o l o g y2012562239-24715J A N G W J O S S O N G JS e ta l C o m p a r i s o no fd i f f u s i o n-w e i g h t e d i m a g i n g a n d M Re l a s t o g r a p h y i n s t a g i n g l i v e r f i b r o s i sA m e t a-a n a l y s i s J A b d o m R a d i o l N Y 20214683889-390716 K R OM R E Y M L L E B I H A N D I C H I K AWA S e t a lD i f f u s i o n-w e i g h t e d M R I-b a s e d v i r t u a l e l a s t o g r a p h y f o r t h ea s s e s s m e n to fl i v e rf ib r o s i s J R a d i o l o g y 20202951127-13517 L Y U L L I U X L R U IM P e t a l L i v e re x t r a c e l l u l a rv o l u m ef r a c t i o nv a l u e so b t a i n e d w i t h m ag n e t i cr e s o n a n c ei m a g i n g c a nq u a n t i t a t i v e l y s t a g e l i v e r f i b r o s i s Av a l i d a t i o n s t u d y i nm o n k e y s w i t hn o n a l c o h o l i c s t e a t o h e p a t i t i s J E u rR a d i o l202030105748-575718J I N K WA N G H Z E N G M e t a l Ac o m p a r a t i v e s t u d y o fM Re x t r a c e l l u l a r v o l u m ef r a c t i o n m e a s u r e m e n ta n dt w o-d i m e n s i o n a ls h e a r-w a v ee l a s t o g r a p h y i n a s s e s s m e n t o fl i v e rf i b r o s i s w i t hc h r o n i c h e p a t i t i sB J A bd o m i n a lr a d i o l o g y N 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肝纤维化无创评估指标的预测价值及模型的建立

·220·· 论著 ·肝纤维化无创评估指标的预测价值及模型的建立郑朋超，王学梅，许东阳，桑亮（中国医科大学附属第一医院超声科，沈阳 110001）摘要目的探讨在肝纤维化诊断中的无创评估指标，建立预测肝纤维化程度的无创模型。

方法筛选2015年1月至2019年7月于我院行肝脏组织穿刺活检且具备完整临床检查和实验室检查指标的患者113例。

根据肝脏组织穿刺活检病理结果将肝纤维化程度分为S0~S4期，比较各分期间无创评估指标的差异，通过logistic回归分析，筛选出能预测肝纤维化的相关指标，并建立预测肝纤维化程度的模型。

结果单因素分析结果显示，随着肝纤维化分期的增加，血红蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、γ-谷氨酰转移酶（γ-GGT）、实时剪切波弹性成像杨氏模量呈上升趋势，而血小板（PLT）值呈下降趋势；有序多因素方差分析结果显示，PLT、γ-GGT、杨氏模量在预测肝纤维化程度中有统计学意义（P < 0.05），建立的回归模型为Logit P = 2.329-0.012×PLT+0.018×γ-GGT+0.128×杨氏模量。

结论血清学指标和SWE杨氏模量在评估肝纤维化程度中具有重要临床意义，应用杨氏模量、PLT、γ-GGT构建的模型可预测肝纤维化程度。

关键词肝纤维化；无创；预测；模型中图分类号 R445.1 文献标志码 B 文章编号 0258-4646 （2021） 03-0220-04网络出版地址 https:///kcms/detail/21.1227.R.20210317.1350.010.htmlDOI：10.12007/j.issn.0258‐4646.2021.03.006Establishment of non-invasive evaluation indices of hepatic fibrosis through a predictive modelZHENG Pengchao，WANG Xuemei，XU Dongyang，SANG Liang （Department of Ultrasound，The First Hospital of China Medical University，Shenyang 110001，China） Abstract Objective To investigate non-invasive indices in evaluating hepatic fibrosis and to establish a non-invasive model for predicting the degree of hepatic fibrosis. Methods A total of 113 patients，who underwent hepatic biopsy in our hospital and had complete clinical examinations between January 2015 and July 2019，were screened and divided into S0-S4 stages according to the degree of hepatic fibrosis. The relevant non-invasive indices were screened to establish a predictive model of hepatic fibrosis after comparing the differences of the non-invasive indices in each stage through logistic regression analysis. Results Univariate analysis showed an upward trend of serum hemoglobin，alanine aminotransferase，aspartate aminotransferase，and γ-glutamyltransferase （γ-GGT） levels，increased Young’s modulus obtained from shear wave elastography，and a downward trend of platelet （PLT） levels with the aggravation of hepatic fibrosis. Logistic regression analysis revealed significant differences in serum PLT，γ-GGT，and Young’s modulus in judging the severity of hepatic fibrosis （P < 0.05） . The regression model was established as Logit P = 2.329-0.012×PLT+0.018×γ-GGT + 0.128×Young’s modulus. Conclusion Serological indices and Young’s modulus may have important significance for the diagnosis of hepatic fibrosis. The severity of hepatic fibrosis can be predicted by using the model consisting of the Young’s modulus，PLT，and γ-GGT levels. Keywords hepatic fibrosis； non-invasive； prediction； model肝纤维化是各种发病因素导致肝损害后的一种组织修复反应，在修复过程中细胞外基质异常增多或过多沉积的过程［1］，同时也是发展为肝硬化和肝癌的病理过程。

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无创肝纤维化生物学指标的回顾与展望无创性肝纤维化诊断进展王贵强北京大学第一医院感染疾病科暨肝病中心（100034）肝纤维化是肝脏疾病进展过程中的重要阶段，多种因素参与肝纤维化的进展，包括肝脏形态学、肝脏功能、血液动力学以及肝细胞再生等。

肝纤维化和肝病预后密切相关，同时也是治疗决策的重要参考。

Yano等人在慢性丙型肝炎的研究中发现（1），基线时肝纤维化的严重程度可影响10年后肝硬化的发生率。

Neal 等人（2）在一项大规模前瞻性慢性丙肝队列研究中，发现肝纤维化可作为临床结局的独立预测因子。

同样，在酒精性肝病研究中，显著肝纤维化是重要的预后决定因素（3，4）。

肝活检是检测肝纤维化的“金标准”，但由于其有创性，标本误差以及判读的误差，更重要的是，肝活检无法用于动态肝纤维化的观察，因此，研究生化学，影像学等无创性肝纤维化诊断技术是临床亟需。

生化指标用于判断肝纤维化程度近年来有了诸多进展，包括常用生化指标获得的评价模型如APRI，Fibrotest和Fibrometer等，影像学方法包括超声弹性成像系统，核磁共振弹性成像技术（MRI），电子计算机断层扫描（CT），以及新近开发的瞬时弹性成像系统（Fibroscan）等，大大丰富了肝纤维化诊断的方法，但上述方法均存在一定不足，联合应用将大大提高对肝纤维化的诊断准确率。

FibroTest是目前研究最多的评价肝纤维化的模型，全球数千例丙型肝炎研究结果显示（5），对慢性丙型肝炎患者显著纤维化有较高的诊断价值（0.73~0.87）。

Myers等（6）研究发现，对慢性乙型肝炎肝硬化患者FT能准确地预测显著纤维化（AUC，0.78±0.04），可以使46％的患者避免进行肝活检，并能保证92％的诊断准确率，且诊断准确率不受种族、HBV DNA载量和是否合并丁型肝炎病毒感染影响。

我国学者分别应用FibroTest模型，评价其对慢性乙型肝炎患者肝纤维化的诊断价值，FibroTest可使45.5％-68%的患者避免肝脏活检，并保证87%-87.5％的诊断准确率（7，8）。

肝脏瞬时弹性成像系统（Fibroscan）是新近开发的用于肝纤维化诊断的方法，其机制是检测肝脏组织的弹性，其弹性值越高则肝纤维化越明显，这种测定不受操作者影响,可重复性好,被认为是一种无创、无痛苦、快速、客观定量检测肝纤维化的方法Castera 等（9）应用Fibroscan对183例慢性丙型肝炎患者进行了前瞻性研究,同时与FibroT est 和APRI进行比较,验证了该定量测定有良好的诊断价值,同时发现Fibroscan和FibroTest联合应用诊断效率最高,可使84%~95%的慢性肝炎患者避免肝穿。

但这种方法也有其局限性，对介于S2和S3之间的纤维化难以有效判定，同时对有脂肪变性或有腹水的患者判断受影响，对ALT明显升高者也有误差。

我国已经引进该设备，并初步在慢性乙型肝炎和肝硬化患者验证，获得较好的诊断率。

此外，磁共振(MR)弹性成像和螺旋CT等无创性检查评价肝纤维化也有较好的符合率，但价格昂贵。

比利时Huwart等学者的研究显示（10）,MR弹性成像可对肝纤维化进行准确分级,优于天冬氨酸氨基转移酶-血小板比值指数(APRI)检查。

螺旋CT可诊断肝纤维化分期及分布，西班牙学者Romero-Gómez等的研究发现（11），螺旋CT可用于评价慢性丙型肝炎患者的肝纤维化程度，不仅可以确定肝纤维化分期，还可以显示纤维化的分布。

近年来，有人用肝静脉压力梯度（HVPG）作为新的评估指标，发现HVPG 可以预测临床结局。

在肝移植和慢丙肝的人群中，大于6mmHg的HVPG比肝活检能更有效的预测临床结局（9）。

大量研究应用HVPG评估瞬间弹性成像技术（12）的可靠性，显示HVPG评估无创性生物学指标具有良好前景，同时也要注意到，肝内血液动力学的变化、坏死炎症反应和脂肪变均可影响HVPG的检测（13，14）。

肝纤维化是一个动态过程，定期规律地评价肝纤维化程度可以帮助调整肝病的治疗策略，因此，无创性肝纤维化诊断技术的研究开发具有重要的临床意义，值得系统深入研究。

参考文献1. Yano M, Kumada H, Kage M, Ikeda K, Shimamatsu K, Inoue O, et al. Thelong-term pathological evolution of chronic hepatitis C. HEPATOLOGY1996;23:1334-1340.2. Neal K, Irving WL. Excess mortality rates in a cohort of patients infectedwith the hepatitis C virus: a prospective study. Gut 2007;56:1098-1104.3. Chedid A, Mendenhall CL, Gartside P, French SW, Chen T, Rabin L.Prognostic factors in alcoholic liver disease. VA Cooperative Study Group.Am J Gastroenterol 1991;86:210-216.4. Marbet UA, Bianchi L, Meury U, Stalder GA. Long-term histologicalevaluation of the natural history and prognostic factors of alcoholic liverdisease. J Hepatol 1987;4:364-372.5. Ngo Y, Munteanu M, Messous D, Charlotte F, Imbert-Bismut F, Thabut D,et al.Aprospective analysis of the prognostic value of biomarkers (FibroT est) in patients with chronic hepatitis C. Clin Chem 2006;52:1887-1896.6. Myers RP, Tainturier MH, Ratziu V, et al. Prediction of liver histological lesions with biochemical markers in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2003; 39: 222-230.7. 赵连荣，许德军，陆忠华，赵鸿，窦晓光，郎振为，王贵强*。

综合预测模型FibroTest对慢性乙型肝炎肝纤维化的诊断价值。

中国实用内科杂志；2007；27(16)：1274-12778. 桂红莲谢青王晖周惠娟蔡伟安宝燕姜山许蓓林之莓徐玉敏。

FibroTest-ActiT est对慢性乙型肝炎肝纤维化和炎症的诊断价值。

中华肝脏病杂志9. Factors of accuracy of transient elastography (fibroscan) for the diagnosis of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Lucidarme D, Foucher J, Le Bail B, Vergniol J, Castera L, Duburque C, Forzy G, Filoche B, Couzigou P, de Lédinghen V. Hepatology. 2009 Apr;49(4):1083-9.10. Liver fibrosis: noninvasive assessment with MR elastography versus aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index. Huwart L, Sempoux C, Salameh N, Jamart J, Annet L, Sinkus R, Peeters F, ter Beek LC, Horsmans Y, Van Beers BE. Radiology. 2007 Nov;245(2):458-66.11. Romero-Gómez M, Gómez-González E, Madrazo A, Vera-Valencia M, Rodrigo L, Pérez-Alvarez R, Pérez-López R, Castellano-Megias VM, Nevado-Santos M, Alcón JC, Solá R, Pérez-Moreno JM, Navarro JM, Andrade RJ, Salmerón J, Fernández-López M, Aznar R, Diago M.Optical analysis of computed tomography images of the liver predicts fibrosis stage and distribution in chronic hepatitis C. Hepatology. 2008 Mar;47(3):810-6.12. Blasco A, Forns X, Carrion JA, Garcia-Pagan JC, Gilabert R, Rimola A, etal. Hepatic venous pressure gradient identifies patients at risk of severehepatitis C recurrence after liver transplantation. HEPATOLOGY 2006;43:492-499.13. Carrion JA, Navasa M, Bosch J, Bruguera M, Gilabert R,Forns X. Transient elastography for diagnosis of advanced fibrosis and portal hypertensionin patients with hepatitisCrecurrence after liver transplantation. LiverTranspl 2006;12:1791-1798.14. Vizzutti F, Arena U, Romanelli RG, Rega L, Foschi M, Colagrande S,et al. Liver stiffness measurement predicts severe portal hypertension inpatients with HCV-related cirrhosis. HEPATOLOGY 2007;45:1290-1297.。